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TSSI – Allergie et Hypersensibilité de type I

13/11/2014GUIRAUD Zoé L2Relectrice : Borg ManonTSSIPr J. VITTE14 pages

Allergie et Hypersensibilité de type I

Bibliographie conseillée : Livre L2 -L3 « Immunologie fondamentale et immunopathologie ».

A. L'hypersensibilité

I. L’hypersensibilité en immunologie

Selon la classification clinique de Gell & Coombs, l'hypersensibilité correspond à une réponse immune.

4 Grands mécanismes : 4 types d'hypersensibilité:

– Type I : à IgE, les effets sont immédiats

– Type II : à IgG ou IgM.

– Type III : à complexes immuns (complexes Ag-Ac).

→ Type II et III ont des effets semi-retardés (4 à 8h).

– Type IV : à lymphocytes T, effets retardés (1-3 jours).

Il existe un type V, rajouté plus tard à la classification, qui concerne les interactions entre récepteurs et anti-récepteurs.

L'Hypersensibilité de type I dont les mécanismes sont liés aux IgE, a des effets immédiats. Mais il y a eu une sensibilisation, c'est à dire une production d'IgE lors d'un premier contact qui parfois passe inaperçu. On a donc

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Plan :

A. HypersensibilitéI. Hypersensibilité en immunologieII. Hypersensibilité en cliniqueIII. Tryptase humaine, généralités

B. L'AllergieI. Physiopathologie de l'allergieII. Les allergènesIII. Epidémiologie des maladies allergiquesIV. Tableau cliniqueV. Exploration, diagnostic et suivi


pas de réaction allergique immédiate lors qu'on rencontre pour la première fois un produit.

II. L'hypersensibilité en clinique

On parle d'hypersensibilité lors d'une réponse immune qualitativement et quantitativement anormale.

La classification clinique actuelle se divise en :

• Hypersensibilité allergique : initiée par un mécanisme immunologique défini ou fortement suspecté.

◦ Dépendante des IgE : cadre le plus classique, le plus important, le plus facile à diagnostiquer.◦ Non dépendante des IgE (type II, III, IV) Ig G, complexes immuns médiés pas les cellules ...

• Hypersensibilité non allergique : mécanisme immunologique non prouvé ou dont on sait avec certitude qu'il n'est pas immunologique.

CR : Remarque → hypersensibilité vu par les cliniciens = patient qui réagit mal à ce qu'on lui administre alors que l'hypersensibilité vu par les immunologistes = celle vue par Gell et Coombs.

III. Tryptases humaines , généralités

Commentaire de la prof : S'il y a une chose à retenir de ce cours, c'est tout ce qui concerne la tryptase. Elle fera des QCM dessus. En général on ne meurt pas d'allergie, sauf dans le cas ou l'on fait une anaphylaxie,et le seul moyen d'en faire le diagnostic est de savoir manier la tryptase qui ne se prélève pas n'importe comment ni à n'importe quel moment.

Le mastocyte contient des granules qui, lorsqu'ils sont matures contiennent les médiateurs de la phase immédiate de l'allergie.

Les tryptases sont présentes sous forme de tétramères ou de monomères, ce sont des enzymes qui sont produites dans le RE. Il y a 3 isoformes : alpha, bêta, gamma.

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Les protryptases produites par le RE sont envoyées :

– soit dans les granules sécrétoires ou elles sont stockées sous forme de tétramères grâce à des héparines, des glycosaminoglycannes qui les stabilisent. La tryptase gamma reste monomérique et est attachée par un domaine transmembranaire à la membrane des granules sécrétoires.

– Soit dans des granules constitutifs contenant des protryptases alpha qui restent monomériques et certaines protryptases bêta qui peuvent rester monomériques. Ces granules sont exocytés de manière permanente par le mastocyte, cela constitue le niveau basal de tryptase dans le sang.

En cas d'anaphylaxie, ce sont les granules sécrétoires qui exocytent massivement leur contenu (histamine, sérotonine, autres enzymes et tryptases tétramériques actives).

Dans le sang de toute personne il y a en permanence de la tryptase monomérique, à un niveau très stable. Lors d'une dégranulation, la tryptase tétramérique arrive dans le sang et en fonction du nombre de granules sécrétoires et des mastocytes, le taux sanguin de tryptase va augmenter, il est donc important de savoir le mesurer.

– A l'état basal : libération continue et faible de zymogène (protyptases alpha ou bêta).– Dégranulation mastocytaire : libération de tryptase active.

a. Physiologie des tryptases :

En pratique, les tryptases sont spécifiques aux mastocytes avec une abondance cellulaire importante : 10 à 35 pg/cellule (100 x moins dans les basophiles)

Leur sécrétion est continue ou brutale : elle renseigne sur la richesse en mastocytes (mast cell burden) de l'individu et sur leur degré d'activité (mast cell susceptibility to activation). CR : dans le cas de mastocytose (nombre anormal de mastocyte) il y a une tryptase élevée tout le temps !

Fonctions : proinflammatoire, rôle chimiotactique (attraction des neutrophiles et des éosinophiles), activatrice des monocytes et des macrophages, stimule la prolifération des fibroblastes dans les tissus lésés...

b. Tryptase en pratique courante

Actuellement, il n'existe qu'une seule méthode commerciale pour doser la tryptase sérique ou plasmatique (immunoCAP typtase, Thermo Fisher Phadia) (méthode utilisée à l’internationale, donc comparable)

L'inconvénient de cette méthode est qu'elle ne distingue pas les tryptases alpha et bêta, matures et immatures, les monomères et les tétramères.

On ne peut donc pas faire la différence entre la tryptase basale et anaphylaxique (excédentaire). C'est une mesure de la « tryptase sérique totale ».

Quand on dose la tryptase de cette façon, on évalue en même temps le nombre de mastocytes et leur état d'activation. (Et on peut faire le prélèvement sur n'importe quel tube).

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1. Valeurs normales (connaître l'évolution des valeurs avec l'âge)

Valeur médiane chez l'adulte : 3,8 μg / L 95 % de la population < 11,4 ug/L (une tryptase à 10 ou 11 est anormale en règle générale)

Enfant 6 mois – 18 ans : 3,5 μg / LLes valeurs chez l'enfant ont été publiées en 2009, ce qui prouve que l'étude de la tryptase est nouvelle. A partir de 6 mois, cette valeur est stable et quasiment identique à celle de l'adulte.

Enfant 0 – 3 mois : 6,1 μg / LDans les 3 premiers mois de la vie, la tryptase est légèrement plus élevée, probablement le reflet de la mise en place de l'immunité innée et la colonisation par les bactéries commensales du nouveau né.

Après 50 ans : augmentation légère mais significative avec l'âge

Il est important de savoir ce qu'est l'anaphylaxie pour pouvoir en faire un diagnostic étiologique. (pourquoi, connaître la cause et savoir comment l'éviter).

La tryptase basale, en dehors des cas de mastocytose, a-t-elle un autre intérêt, et est-il important de paniquer pour une tryptase inférieure à 11 ?

– Oui, car ici, à 5,5 μg / L de tryptase basale, on associe risque de valeur 1 de déclencher une réaction immuine sévère comme après une piqûre de guêpe ou abeille.

– Avec une tryptase à 12 (à la limite supérieure des valeurs normales) on augmente le risque de réaction sévère par 2.

– Et à 20, on a un risque de valeur 3.

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– Par contre, si on est en dessous de 5,5, le risque est diminué.

Le risque de réaction prédit par la tryptase basale est une valeur continue. Il ne suffit pas de dire que la tryptase est normale pour dire que le patient va bien. CR : Il faut penser à demander la tryptase basale car elle renseigne sur le risque de réaction immune sévère.

• La demi-vie de la tryptase sérique est d'environ 2h dans le sang après une dégranulation.

• Stabilité dans le prélèvement sanguin excellente, à + 4°C et à température ambiante. Il existe un risque d'artefact non systématique, lié aux facteurs rhumatoïdes qui rendraient la tryptase faussement élevée.

• Il existe une bonne corrélation entre la libération d'histamine et la tryptase lors de l'anaphylaxie, l'histamine étant le médiateur qui donne les symptômes physiologiques de l'anaphylaxie (bronchospasme, chute de la tension...).

Le problème de l'histamine est qu'elle s'élève très vite après les symptômes et diminue très vite dans la circulation. Un prélèvement trop tardif sera un faux négatif.

La mesure de la tryptase en première intention est donc indispensable devant une suspicion d'anaphylaxie.

c. Bilan de diagnostic d'une anaphylaxie peranesthésique

– On doit prélever la tryptase entre 30 min et 2h après l'accident anaphylaxique. (prélèvement précoce)

– Entre 24 et 72h, on mesure la tryptase basale (prélèvement tardif). On aura ainsi la confirmation de l'anaphylaxie du patient.

– On doit toujours faire un bilan retardé, de 4 à 6 semaines qui permettra de faire un diagnostic étiologique.

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d. Conclusion :

La tryptase sérique (ou plasmatique) est le seul marqueur mastocytaire actuellement disponible chez l'homme.

Il n'existe qu'une seule méthode commerciale, qui mesure indifféremment les isoformes alpha et bêta et l'état de maturation : elle renseigne en vrac sur le nombre, l'activité basale et la dégranulation des mastocytes.

C'est un facteur prédictif de réactions sévères aux venins (mais pas seulement), et à l'ITS (guêpes) chez l'adulte et chez l'enfant. Le risque augmente à partir de valeurs normales, aux alentours de 5,5 μg / L.

C'est un marqueur incontournable pour les anaphylaxies qui ont commencé il y a moins de 2h , mais la sensibilité n'est pas infaillible : (nécessité d'un bilan étiologique).Il faut absolument faire un bilan cinétique de la tryptasémie sur au moins 2 points.

L'enquête allergologique est à faire, quel que soit le résultat du bilan biologique.

C'est un marqueur qui est très stable dans les prélèvements, et même post mortem (valeur médico-légale).

B. L'Allergie

I. Physiopathologie de l'allergie

a. Les Lymphocytes T-Helpers

Schéma de la manière dont les Lymphocytes T auxiliaires répondent :

Il y a les Th 1, Th 2, Th reg, Th 17 qui produisent des cytokines différentes, et sont impliqués dans des réactions effectives différentes.

En allergologie, on s'intéresse aux Th 2 avec production d' Interleukine 4, IL 5 et IL 13.

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b. Pourquoi des symptômes immédiats ?

Ce sont les mastocytes qui réagissent. Les mastocytes portent les récepteurs pour les IgE, avec les IgE qui se fixent (les basophiles portent également des IgE à leur surface). Quand l'allergène correspondant à ses IgE arrive, il est reconnu et il y a un pontage, et une activation du mastocyte, exocytose des substances contenues dans les granules (amines vasoactives et autres substances libérées).

→ Cela induit des symptômes locaux le plus souvent ou systémiques : rougeur, prurit, œdème, éternuements, bronchospasmes ...

c. Les IgE

Les IgE sont présentes en quantité infime par rapport aux autres classes d'Ig.

• Dosage pondéral des Ig sériques pour un adulte normal (la prof ne l'a pas dit)IgG : 7-15 g/LIgA : 1-4 g/LIgM : 0,5-3 g/L

• La demi-vie sérique des IgE est de 2,5 jours contre 21 jours pour les IgG

• IgE : < 0,25 x 10-3 g/L → dosage ≠ DPIG banal

• Augmentation pathologique: x 1 000, voire plus

Les IgE dans les tissus, surtout quand elles sont fixées aux récepteurs des mastocytes, restent pendant très longtemps. On peut donc refaire une réaction allergique des dizaines d'années après la première.

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1. Structure des IgE

• IgE sous forme soluble sIgE (celles dont on parle le plus souvent et qui se fixent aux mastocytes) (la prof n'a pas parlé des 4 tirets suivants)

- Chaîne lourde (H): 4 domaines Ce, 1 domaine variable VH; 14q32- Chaîne légère: 1 domaine constant CL, un domaine variable VL, chaîne k 2p11 ou chaîne l 22q11- 2 sites de reconnaissance Ag identiques- Association par pont disulfure + interaction non covalente

• IgE membranaire mIgE (présente uniquement sur les lymphocytes B)

- Elle a la même structure que la sIgE, avec en plus une partie transmembranaire et 2 molécules Ig alpha et Ig bêta qui lui permettent de communiquer avec l'intérieur de la cellule.

mIgE + CD79a (Ig a) + CD79b (Ig b) = BCR

Ne pas confondre : 2 types d'Ige portés par la membrane plasmique !

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2. Récepteurs des IgE

Il existe 2 catégories :

• Forte affinité = Recepteurs de type I : ils lient des IgE libres.• Faible affinité = Recepteurs II ou Rfc III : ils ne lient que les complexes IgE-allergènes

RFc de forte affinité :

- distribution cellulaire plus restreinte- fixent les Ig seules : formation du complexe Ag-Ac directement à la surface de la cellule à activer- effet puissant = activation immédiate : ex: dégranulation des mastocytes

RFc de faible affinité:

- plus de promiscuité dans la distribution cellulaire- ne fixent les Ig que lorsqu'elles sont déjà liées à un Ag- effets régulateurs: ex: induction de la transcription de certains gènes

l'Iceberg correspond aux IgE.

– L'état normal, c'est de ne pas avoir d'IgE vis à vis d'un allergène. (pas d'iceberg)

– Un cas moins fréquent, appelé la sensibilisation biologique, c'est quand l'organisme a produit des IgE mais le patient n'a pas de symptômes. (test cutané positif mais sans symptômes) (iceberg immergé)

– L'allergie est le cas dans lequel les IgE et les symptômes sont présents. (iceberg émergé)

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Phase immédiate et phase retardée de la maladie allergique

On parle d'hypersensibilité immédiate, mais elle a une phase retardée qui correspond à la synthèse de cytokines et chémokines avec le remodelage tissulaire. Il ne faut pas la confondre avec l'hypersensibilité retardée !!

II. Les allergènes

Un allergène est un antigène induisant une réponse IgE. C'est le résultat d'un déterminisme à la fois génétique et environnemental.

On utilise certaines notions :

• Source allergénique : pollen, fruit, venin.

• Extrait allergénique : c'est une fraction (variable et non exhaustive) utilisée pour les tests cutanés, le dosage des IgE, la désensibilisation (immmunothérapie spécifique).

• Allergène : C'est une protéine purifiée ou recombinante utilisés pour le dosage des IgE, et parfois pour les traitements mais pas pour les test cutanés.

Ex : La source allergénique est le chat, l'extrait allergénique est le poil de chat, et l'allergène est la protéine précise qui dans le poil ou la salive du chat induit la réponse IgE.

Important :

D'une espèce à l'autre, on a pas d'allergies vis à vis des protéines pour lesquelles on a des homologues : Une protéine donnée ne sera pas allergénique pour l’homme si celui-ci en possède une homologue à 70% ou plus

Même si on dit que n'importe quelle protéine pourrait être allergénique, en réalité, les allergènes sont surtout présent dans 2% des séquences protéiques, et 5% des familles structurales protéiques.

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Il a une vraie parenté de séquence et de structure entre les allergènes.(Hydrolases, métalloprotéines, transport des lipides, stockage intracellulaire, cytosquelette)

a. Allergènes aéroportés saisonniers

Les pollens (pas de question sur le calendrier)– Pollens anémophiles : transportés par le vent– Spécificités régionales pour les herbes et herbacées– Trois grandes saisons polliniques :

Le temps sec et venté favorise la dissémination des pollens : accentuation des symptômes, tandis que la pluie les diminue.Mais une tempête peut faire gonfler et éclater les particules de pollen, qui vont alors libérer des particules de plus petite taille, permettant une pénétration plus profonde dans les voies aériennes : aggravation des symptômes.

b. Allergènes aéroportés peranuels

Acariens de la poussière de maison : se nourrissent de squames humaines, aiment la chaleur et l'humidité (literie) ; Ex : Dermatophagoïde Pteronyssinus.

Animaux domestiques : Les allergènes sont contenus dans la squame, les poils, la salive, le sérum. L'allergie aux plumes est plus rare. Ex : Chat.

Moisissures : Les allergènes sont les spores. Ils sont présents toute l'année avec des pics en été. Ex : Alternaria.

Blattes : en milieu urbain principalement, prévalence en augmentation.

Allergènes professionnels : ex : Latex.

c. Les trophallergènes : allergènes ingérés

Différents d'un pays à l'autre en fonction des habitudes alimentaires. (Nid d'hirondelle en Asie, moutarde en France, arachide dans les pays anglo-sanxons et chez les enfants d'Afrique.)

Suivent l'évolution du mode de vie : allergie au sésame et fast food, cosmétiques bio et allergies alimentaires, allergie au lupin et rentabilité des boulangeries.

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Dépendent de l'âge :– Aliments d'origine animale plus souvent en cause chez l'enfant.– Aliments d'origine végétale plus souvent en cause chez l'adulte, avec des pollinoses associées.

La prof n'a cité que les 3 premiers aliments de chaque liste.

III. Épidémiologie des maladies allergiques

Prévalence en forte augmentation depuis environ 40 ans dans les pays industrialisés (qui s'occidentalisent).Ex : - Asthme x2

- Rhinite allergique: 3% en 1964, 12% en 1989, 25% en 2005

- Allergies alimentaires:Enfant : 8.5% des enfants < 7 ansAdultes français: 2- 3%

(Ne pas retenir les chiffres, juste comprendre qu'il y a une augmentation en général, chez l'enfant comme chez l'adulte).

Cause de cette augmentation : mode de vie occidental.

C'est l'hypothèse hygiéniste : Le fait d'être trop propres (hygiènes, vaccinations, antibiothérapies) empêche l'organisme de créer une réponse Th1 protectrice, et entraîne la persistance de Th2 pro-allergies, (tels qu'on est à la naissance) et absence de la mise en place de la réponse Treg. On est alors plus facilement sujets à des pathologies auto-immunes ou allergiques.

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La prof n'a pas parlé de cette partie de la diapo :

[ Arguments:- communautés refusant les vaccinations et certains médicaments- effet de la vie à la ferme (au contact des déjections animales, du foin etc)- comparaison Allemagne Est/Ouest au moment de la réunification

Régime alimentaire: - grande variété de produits consommés- graisses plus riches en acides gras de type omega6 et moins riches en omega3 - moins d'antioxydants- additifs

Pollution atmosphérique : aggravation ET initiation des maladies allergiques- gaz et particules de combustion des moteurs, - tabac- substances volatileRemarque: confusion sur le caractère ± polluant des moteurs Diesel

Modification de la pollinisation sous l’effet des changement climatiques et de la pollution ]

IV. Tableau clinique

Selon la voie de pénétration de l'allergène et la localisation des symptômes :

Symptômes sytémiques = anaphylaxie : via toutes les voies d’introduction– anesthésie peropératoire, fruits à coque, produits laitiers, latex, venins d’hyménoptères…

Allergies respiratoires, ORL, oculaires : via les allergènes aéroportés– pollens, microorganismes, animaux domestiques…

Allergies digestives : via les allergènes alimentaires– aliments de consommation courante +++

Allergies cutanées: via les allergènes environnementaux, alimentaires, iatrogènes– lait et eczéma atopique, antibiotiques et urticaire, cosmétiques…

Allergies croisées : identité / parenté antigénique– Introduction du même allergène par des voies différentes : alimentaire / transcutané : amande, sésame…

Les allergènes sont entièrement ou partiellement homologues et cela va induire une reconnaisance biologique des IgE homologues. (certains allergènes ont des homologies structurales, comme l'arachide et le soja)

– inhalé/ingéré: acariens– fruits à coque, acariens – escargots, latex – banane – fruits exotiques…

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La marche atopique : Pour un enfant atopique, les premières manifestations allergiques se déclenchent au niveau alimentaire (souvent à cause du lait). Très rapidement, il aura des symptômes d'eczéma qui s'atténueront vers 2-3 ans. Certains pourront développer un asthme, et une rhinite à l'adolescence. CR : les premiers symptômes digestifs et cutanés apparaissent très précocement.

V. Exploration, diagnostic, suivi

On n'utilise pas tous les tests chez tous les patients. On utilise d'abord le test cutané, puis biologique et enfin le test de provocation

• Tests cutanés :

On applique ou injecte l'allergène. Le test est positif s'il y a une papule urticarienne + érythème + prurit (triade de Lewis)

– Lecture immédiate (15 - 20 min) : décèle les mastocytes cutanés portant des IgE (urticaire).Utilisé pour les allergies respiratoires, ORL, digestives.

– Lecture retardée (48-72 h) : pour les mécanismes de type lymphocytes T mémoireUtilisé pour les allergies cutanées.

• Tests biologiques :

On quantifie la réponse IgE et des IgG (4) spécifique de l'antigène incriminé (ce qui n'est pas réalisé avec le test cutané). CR : réalisés en laboratoire, de préférence après les tests cutanés.

On teste l'activation ex vivo des basophiles par l’antigène incriminé.Ces tests permettent le diagnostic différentiel des allergies croisées.CR : on a des techniques comme l'activation des basophiles par l'Ag. Ces tests sont quasi des tests de provocation mais réalises in vitro.

• Tests de provocation : On reproduit les événements rapportés par le patient. On lui fait avaler, inhaler, ou on lui injecte l'allergène suspecté. Il existe un risque clinique important ce qui explique qu'on le réalise toujours en hôpital, avec une réanimation à proximité.

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