ttt palliatif du chc
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journées de DES Besançon mars 2013TRANSCRIPT
Traitement palliatif des Carcinomes Hépatocellulaires
(CHC)
BONNIVARD SophieInterne Reims
Plan 1.Introduction
2.Traitement loco régional
Chimioembolisation Intra artérielle : CEIA
3. Perspectives
4. Traitement systémique
Sorafénib
5. Perspectives
6. Conclusion
IntroductionChoix traitement CHC Fonction de différents facteurs
1. Caractéristiques tumoralesNombre, taille, invasion vasculaire, métastases extra hépatiques
2. Fonction hépatique sous jacenteChild Pugh, HTP, hépatopathie sous jacente
3. Etat généralOMS
Introduction• Combinaison de ces différents facteurs
Classification BCLCRecommandée par les sociétés savantes internationales EASL AASLD
Regroupe CHC en 3 grandes catégories- Stade PRECOCE- Stades INTERMEDIAIRE et AVANCE- Stade TERMINAL
TRAITEMENT PALLIATIF
Introduction
Dilou et al, gastroenterol Clin Biol, 2004
Classification BCLC
Après discussion RCP
Introduction
Stade intermédiaire
Traitement loco régional
CEIA
Stade avancé
Biothérapie ciblée
Sorafénib
Plan 1.Introduction
2.Traitement loco régional
Chimioembolisation Intra artérielle : CEIA
3. Perspectives
4. Traitement systémique
Sorafénib
5. Perspectives
6. Conclusion
Vascularisation du foie sain
Vascularisation CHC
5% Système porte
95% Artère hépatique
25% Artère hépatique
75% Système porte
CEIA
CEIATechnique de radiologie interventionnelle locorégionaleInjection par voie artérielle +/- sélective :
Doxorubicine / cisplatine
CEIA
CEIA
CEIA
CEIA
Efficacité de la CEIA
- Llovet JM et al, 2002Etude EuropéenneMajorité de cirrhose virale CCEL : Adriamycine / lipiodol
Critères inclusion : CHC non accessibles à un ttt curatifChild A ou BOkuda I ou II
2 essais de phase III
Intérêt CEIA vs TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE
- Lo CM et al, 2002Etude asiatiqueMajorité de cirrhose virale BCEL : Cisplatine / lipiodol
Lo CM and al. Hepatology 2002Llovet JM and al. Lancet 2002
Efficacité de la CEIA
CEIA CONTROL
N 40 35
1 an 82% 63%
2 ans 63% 27%
Essai Européen : Llovet
Efficacité de la CEIAEssai Asiatique : Lo
CEIA CONTROL
n 40 39
1 an 57% 32%
2 ans 31% 11%
CEIA dans CHC sur cirrhose OH
Prospectif de 1995 à 2002, randomisé, multicentrique de phase III
123 patients CHC évolué sur cirrhose dont 76% cirrhose OH
Pas de bénéfice sur la survie ou la qualité de vie
Efficacité discutée en cas de CHC sur cirrhose OH
Essai FFCD 9402
Doffoel and al, Eur J Cancer. 2008
Camma and al : 5 essais contrôlés randomisés / 480 patients
Llovet and al : 6 essais contrôlés randomisés / 503 patients
Amélioration significative de la survie à 2 ans chez les patients traités par CEIACamma : OR : 0,54 ; IC 95 % : 0,33-0,89 ; p = 0,015Llovet : OR : 0,53 ; IC 95 % : 0,32-0,89 ; p = 0,017
Efficacité de la CEIA
2 Méta analyses
Camma C and al. Radiology 2002Llovet JM and al Hepatology 2003
Efficacité de la CEIA
Llovet JM and al Hepatology 2003
Indications CEIA
Traitement palliatif de première ligne des CHC
- Multinodulaire (> 3 nodules) ou nodule > 5 cm- Absence de métastase extra hépatique- Sans anomalie significative du flux portal
- Child-Pugh A +/- B7
- OMS 0
Contre indications CEIA
- I. Cardiaque sévère (FEVG < 35%)- I. Rénale- IHC sévère- Thrombose porte tronculaire- Inversion flux portal
Intérêt CEL hyper selective- Thrombose porte segmentaire
Syndrome post chimioembolisation-Hyperthermie-Douleur hypochondre droit-Nausées vomissements-Iléus
Régresse en 48 h à 72h
Effets secondaires CEIA
Altération de la fonction hépatique-Cytolyse (> 1 000 UI)-Ictère-AsciteLiée à ischémie hépatique
Régresse en 2 à 3 semaines
Abcès hépatiqueCholécystite
Effets secondaires CEIA
Bonne fonction hé patique
Plan 1.Introduction
2.Traitement loco régional
Chimioembolisation Intra artérielle : CEIA
3. Perspectives
4. Traitement systémique
Sorafénib
5. Perspectives
6. Conclusion
CEIA aux billes chargées
Drug-eluting beads (DEBs TACE)
Injection hyper sélective de microparticules sphériques remplies d’une drogue cytotoxique
Intérêt serait : - Augmenter l’efficacité anti tumorale- Diminuer relargage systémique de la chimiothérapie
CEIA aux billes chargées
Hong et al, clinic Cancer Res, 2006
CEIA aux billes chargéesEtude PRECISION V
Phase IIMulticentrique : 19 centres européensRandomisée, n= 212Simple aveugle
Comparaison CEIA Billes chargées vs CEIAc
Lammer J and al. PRECISION V, Cardiovasc Intervent Radiol 2010
CEIA aux billes chargéesEtude PRECISION V
Lammer J, PRECISION V, 2010
Réponse tumorale à 6 mois : Pas de différence significative entre CEIA aux billes chargées vs CEIAcp = 0.11
Toxicité :
• Effets indésirables liés à la chimiothérapie :alopécie, stomatite, toxicité hématologiqueDC-Bead < cTACE (p=0,0001)
• Toxicité hépatique : DC-Bead < cTACE (p<0,001)
• Syndrome post-CE :DC-Bead = cTACE
CEIA aux billes chargées
Lammer J, PRECISION V, 2010
Etude PRECISION V
Prodige 16 - SATURNE
Essai randomisé Double aveuglePhase II/III
Evalue CEIA micro billes combinée au sunitinib ou à un placebo
RANDO
BRAS EXPERIMENTALCEIA micro billes (1 à 3 séances) + Sunitinib 37,5mg/j PO
4 semaines sur 6 pendant 1 an
BRAS CONTRÔLECEIA micro billes (1 à 3 séances) + Placebo
4 semaines sur 6 pendant 1 an
Critères inclusion : Child Pugh AAbsence de thrombose porteOMS 0 - 2
Radioembolisation
• Injection intra artérielle microsphères chargées d’yttrium-90
Plusieurs études non randomisées: CEIA vs Radioembolisation
• Radioembolisation semble équivalente à CEIA en termes de taux de réponse et de survie globale • Toxicité paraît plus faible
Salem R and al. Gastroenterology 2011Carr Bl and al. Cancer 2010Dubreuil and al. Lettre du cancerologue, 2011
Radiothérapie « interne » + une embolisation
Intérêts en cas: -Absence de réponse à CEIA-CI à CEIA
Peut être utilisée en cas de thrombose porte
Essai en cours phase III multicentrique: SARAH compare efficacité de radioembolisation vs sorafénib
Radioembolisation
Kulik Lm and al. Hepatology 2008
Plan 1.Introduction
2.Traitement loco régional
Chimioembolisation Intra artérielle : CEIA
3. Perspectives
4. Traitement systémique
Sorafénib
5. Perspectives
6. Conclusion
Traitements médicamenteux• Nombreux traitements testés ces dernières années
- Chimiothérapie conventionnelle (gemox)- Octréotide- Hormonothérapie (anti androgènes, tamoxifene)- Immunothérapie (INF alpha)
Pas de bénéfice par rapport soins de support
2007 Ere des biothérapies… Sorafénib
Sorafénib
Propriété anti proliférative / Propriété anti angiogénique
Double mode d’action
Sorafénib
Randomisationn = 602
Sorafenib n = 299400 mg x2 PO
Placebo n = 303
Llovet and al. N Engl J Med 2008Cheng Al and al. Lancet Oncol 2009
Essai SHARP
International, multicentrique, double aveugle
Critères InclusionAucun autre traitement possibleSurvie estimée > ou = 12 semaines
Confirmé par étude de phase IIIEssai ASIE PACIFIC
Sorafénib
Llovet et al., N Engl J Med 2008
Sorafénib
Llovet et al., N Engl J Med 2008
Sorafénib
Llovet et al., N Engl J Med 2008
Indications Sorafénib
- CHC stade palliatif ne relevant pas d’une CEIA (thrombose porte, métastase ganglionnaire ou viscérale)Ou - En récidive après traitement spécifique (TH, résection chirurgicale, destruction percutanée, CEIA)
- Child-Pugh A
- OMS 0 à 2
-Accident ischémique de < 6 mois-Accident hémorragique de moins de 30 jours Traitement préventif si VO grade 2 -HTA non contrôlée
Contre indications Sorafénib
Sorafénib
Effets secondaires Sorafenib Grade 3/4 Placebo
diarrhée 39% 8% 11%
Syndrome main pied 21% 8% 3%
Anorexie 14% 3%
HTA 5% 2%
Hémorragie 7% 4%
Llovet et al. N Engl J Med 2008
Sorafénib
• TTT préventif +++
- Émollients
- Détersion des zones d’hyperkératose
- Éviter traumatismes : Chaussures amples, ouvertes sans talon, chaussettes coton, semelles absorbantes (gel ou mousse) répartissant le poids du corps
- Éviter les bains chauds
Sorafénib
• Kératolytiques urée ou acide salicylique En occlusif Tegaderm®
- Non remboursée Eucerin® - Préparation magistrale remboursée
.Vaseline salicylée à 20% ou 30%
.Urée 40g, eau purifiée 40g, excipial lipocreme 20g
• +/- Dermocorticoide classe III-IV 10-15 j si inflammatoire
Plan 1.Introduction
2.Traitement loco régional
Chimioembolisation Intra artérielle : CEIA
3. Perspectives
4. Traitement systémique
Sorafénib
5. Perspectives
6. Conclusion
PRODIGE 11
Essai randomiséPhase IIIControlé ouvertMulticentrique
RANDO
Sorafénib + Pravastatine
Sorafénib seul
Traitement de 2nd Ligne ?
c-MET (HGF R : Hepatocyte Growth Factor)
TIVANTINIB
Essais phase IIAucune molécule n’a AMM
EverolimusRamucirumabTivantinib…
Nombreuses molécules en cours d’évaluation
Critères inclusion :-CHC Avancé-Child Pugh A-Echec ou intolérance ttt systémique > 3 semaines
Analyse en fonction du niveau d’expression de c-MET en IHC
Santoro et al, Lancet Oncol 2013
Traitement de 2nd Ligne ?
Niveau d’expression de c-MET facteur pronostique et prédictif de réponse
Santoro et al, Lancet Oncol 2013
Traitement de 2nd Ligne ?
Plan 1.Introduction
2.Traitement loco régional
Chimioembolisation Intra artérielle : CEIA
3. Perspectives
4. Traitement systémique
Sorafénib
5. Perspectives
6. Conclusion
ConclusionTraitement palliatif CHC
•Concerne 60% des patients
•Concertation spécialisée RCP
•Évaluation-De la tumeur-De la fonction hépatique-De l’état général du patient
Classification BCLCTraitement palliatif
Stade avancéInvasion porteMétastase extra hépatiqueOMS 1 - 2
SorafénibChimioembolisation
OMS 0
Nombreuses études en cours…
Nouvelles perspectives
Attente études phase III
Orientation vers des ttt « à la carte »