LABORATORIUM FARMAKOLOGI & TOKSIKOLOGIFAKULTAS FARMASIUNIVERSITAS MUSLIM INDONESIA

MAIZUN RAHMATULLAH

150 209 055

TUGAS FARTOK 2

TUGAS FARTOK 2

(Osteoatrithis, Hal: 1526-1528)

Pengobatan OA sering dalam jangka panjang. Dengan demikian,

pendekatan konservatif untuk terapi obat, berfokus pada kebutuhan setiap

pasien, dijamin (lihat Gambar. 95-5). Untuk sakit ringan atau sedang,

analgesik topikal atau asetaminofen dapat digunakan. Jika tindakan ini

gagal, atau jika ada peradangan, NSAID mungkin berguna. Bahkan ketika

terapi obat dimulai, terapi nondrug sesuai harus dilanjutkan dan diperkuat.

Modalitas nondrug adalah landasan manajemen OA dan dapat

memberikan sebagai bantuan sebanyak terapi obat.

Acetaminophen

Tempat di Terapi The American College of Rheumatology

merekomendasikan acetaminophen sebagai terapi lini pertama obat untuk

manajemen nyeri pada OA karena relatif aman, efikasi, dan biaya yang

lebih rendah dibandingkan dengan NSAIDs.2, 34,43 Nyeri dengan

acetaminophen telah dilaporkan memiliki kemiripan dengan yang

diperoleh dengan aspirin, naproxen, ibuprofen, dan NSAID lainnya,

meskipun banyak pasien merespon lebih baik untuk NSAIDs. Selain

pedoman dari American College of Rheumatology, rekomendasi untuk

manajemen OA telah diterbitkan oleh The Liga Eropa Melawan rematik,

dan peninjauan kembali dari bukti dan saran untuk manajemen OA telah

dirumuskan oleh Pra fakultas di Medical Research Council (Inggris)

Lingkungan Unit Epidemiologi. Pedoman menekankan pentingnya

acetaminophen sebagai terapi lini pertama obat untuk OA.

Farmakologi dan Mekanisme Aksi

Acetaminophen Telah dipahami bertindak dalam sistem saraf pusat

dengan menghambat sintesis prostaglandin, agen yang meningkatkan

sensasi rasa sakit. Acetaminophen mencegah sintesis prostaglandin

dengan menghalangi aksi siklooksigenase pusat. Acetaminophen diserap

dengan baik setelah pemberian oral, dengan bioavailabilitas 60% sampai

98%. Ini mencapai konsentrasi puncak dalam 1 sampai 2 jam, tidak aktif

dalam hati melalui konjugasi dengan sulfat atau glukuronat, dan

metabolitnya renally diekskresikan.

Khasiat

kelegaan dapat dibandingkan dari nyeri ringan sampai sedang OA

telah ditunjukkan untuk acetaminophen pada 2,6-4 g / hari, aspirin 650 mg

empat kali sehari, dan OAINS, termasuk ibuprofen pada 1.200 atau 2.400

mg sehari, dan naproxen 750 mg sehari. Meskipun penelitian telah

menunjukkan efikasi yang sebanding untuk asetaminofen dan NSAID,

beberapa orang lain telah melaporkan bahwa pasien mengalami kontrol

nyeri yang lebih baik dengan NSAID dibandingkan dengan

acetaminophen. Pasien dengan OA telah terbukti lebih memilih NSAID

dibandingkan dengan asetaminofen dalam uji klinis, tapi ketika

dipertanyakan menggunakan kuesioner yang mencakup pertimbangan

efek samping, NSAID kurang disukai oleh pasien.

Efek Samping

Meskipun acetaminophen merupakan salah satu analgesik paling

aman, penggunaannya membawa beberapa risiko, terutama

hepatotoksisitas, dan toksisitas ginjal mungkin dengan pemakaian jangka

panjang. Pada overdosis acetaminophen, hepatotoksisitas yang serius,

termasuk kematian, telah didokumentasikan dengan baik. (Lihat Bab 10

untuk pengobatan acetaminophen overdosis) Dalam sebuah studi normal,

sukarelawan sehat diberikan acetaminophen 4 g / hari (1 g setiap 6 jam),

sendiri atau dengan terapi opioid bersamaan, selama 14 hari, ketinggian

SGPT pada tingkat di atas tiga kali. batas atas yang normal ditemukan

pada 31% sampai 44% dari pasien, tergantung pada perawatan group.50

Tak satu pun dari peserta memiliki gejala klinis penyakit hati akut.

Meskipun hasil penelitian ini tidak cukup kuat untuk mengubah

rekomendasi dosis standar saat ini, ia berfungsi sebagai pengingat

penting bahwa dosis maksimum acetaminophen harus tidak dilampaui

dalam populasi pasien, dan bahwa penggunaan kronis bahkan g

maksimal 4 / hari dapat mempengaruhi hati. Acetaminophen harus

digunakan hati-hati pada pasien dengan penyakit hati atau pada orang

yang menyalahgunakan alkohol. Gagal hati akut telah dilaporkan pada

pasien yang memakai kurang dari 4 g/hari. Faktor risiko yang paling

umum untuk gagal hati pada pasien ini adalah asupan alkohol kronis. FDA

telah merekomendasikan bahwa pengguna alkohol kronis (tiga atau lebih

minuman sehari) harus memperingatkan tentang peningkatan risiko

kerusakan hati atau perdarahan GI dengan asetaminofen. Orang lain tidak

tampak pada peningkatan risiko perdarahan GI.

National Kidney Foundation sangat enggan menggunakan produk

analgesik nonprescription kombinasi (misalnya, asetaminofen dan NSAID)

karena ini terkait dengan peningkatan prevalensi gagal ginjal. Akhirnya,

pasien harus diperingatkan tentang potensi toksisitas jika mereka tidak

sengaja menelan lebih dari dosis yang dianjurkan ketika menggunakan

kedua tanpa resep dokter yang diresepkan dan produk yang mengandung

acetaminophen.

Kelompok studi prospektif Terbaru pada wanita dan pada pria telah

menyarankan bahwa secara teratur dalam jangka panjang penggunaan

acetaminophen dikaitkan dengan pengembangan hipertensi, meskipun

risikonya muncul kurang untuk laki-laki. Namun, penelitian ini tidak

dirancang untuk mengevaluasi efek analgesik terhadap risiko

mengembangkan hipertensi, tetapi merupakan bagian dari 'Health Study

dan Dokter' Nurses Health Study. Selain itu, pasien yang memakai

analgesik untuk nyeri OA atau mungkin memiliki faktor risiko lain untuk

pengembangan hipertensi, termasuk usia lanjut, nyeri yang tidak

terkontrol, penggunaan obat-obatan lainnya, obesitas, dan penyakit medis

penyerta. Percobaan prospektif dirancang diperlukan untuk menentukan

apakah risiko mengembangkan hipertensi definitif terkait dengan

penggunaan analgesik, termasuk acetaminophen.

Interaksi Obat dan Interaksi Makanan

Interaksi obat dengan acetaminophen dapat terjadi, misalnya,

isoniazid dapat meningkatkan risiko hepatotoksisitas. Menelan kronis

dosis maksimal asetaminofen dapat mengintensifkan efek antikoagulan

pada pasien yang memakai warfarin, orang tersebut mungkin perlu

pemantauan lebih dekat. Meskipun makanan menurunkan konsentrasi

serum maksimum acetaminophen oleh sekitar setengah, keberhasilan

keseluruhan tidak berubah.

Dosis dan Administrasi

Ketika digunakan untuk OA kronis, acetaminophen harus diberikan

dengan cara yang dijadwalkan. Ini dapat diambil dengan atau tanpa

makanan. Acetaminophen dapat diambil di 325-650 mg setiap 4 sampai 6

jam, tetapi dosis total tidak boleh melebihi 4 gram sehari (lihat Efek

samping di atas). Jika acetaminophen digunakan dalam pengaturan

asupan alkohol kronis atau pada pasien dengan penyakit yang mendasari,

durasi harus dibatasi dan dosis tidak boleh melebihi 2 gram sehari.

Obat Nonsteroid anti-inflamasi

Tempat Terapi

The American College of Rheumatology merekomendasikan

pertimbangan NSAID untuk pasien OA di antaranya acetaminophen tidak

efektif. NSAID memiliki sifat analgesik pada dosis yang lebih rendah dan

efek antiinflamasi pada dosis yang lebih tinggi. NSAID semua

menampilkan efikasi analgesik dan antiinflamasi sebanding dan sama-

sama bermanfaat dalam OA (Tabel 95-2).

Farmakologi dan Mekanisme Aksi

Blokade sintesis prostaglandin oleh enzim siklooksigenase

menghambat (COX-1 dan COX-2) diperkirakan untuk memperhitungkan

kemampuan NSAID untuk menghilangkan rasa sakit dan peradangan

(Gbr. 95-6). Karena NSAID nonspesifik dan COX-2 inhibitor selektif

memiliki khasiat yang sama, pemilihan obat sering tergantung pada

toksisitas dan biaya. Meningkatnya kekhawatiran mengenai keselamatan

semua NSAID, dan khususnya COX-2 inhibitor selektif, telah membuat

penting keselamatan pasien dalam pemilihan obat. Bagian selanjutnya

akan meninjau perbedaan antara NSAID nonspesifik dan COX-2 inhibitor

selektif.

NSAID non spesifik dan COX-2 Inhibitor Selektif

COX-1 enzim berpartisipasi dalam "perlindungan" atau fungsi

fisiologis rutin seperti generasi prostaglandin gastroprotektif untuk

meningkatkan aliran darah lambung dan generasi bikarbonat (lihat

Gambar. 95-6). COX-1 diekspresikan secara konstitutif tidak hanya di

mukosa lambung, tetapi juga di sel endotel vaskular, trombosit, dan

tubulus pengumpul ginjal, sehingga COX-1 yang dihasilkan prostaglandin

dan tromboksan juga berpartisipasi dalam hemostasis dan aliran darah

ginjal. Sebaliknya, COX-2 enzim tidak banyak disajikan dalam jaringan

tubuh, tetapi dengan cepat disebabkan oleh mediator inflamasi, cedera

lokal, dan sitokin, termasuk interleukin, interferon, dan tumor necrosis

factor (lihat Gambar. 95-6). Prostaglandin dibuat oleh COX-2 berkontribusi

terhadap sensasi nyeri dalam kondisi OA dan lainnya. Prostaglandin

dibuat oleh enzim COX-2, termasuk prostasiklin (prostaglandin I2) juga

terlibat dalam beberapa proses fisiologis, termasuk fungsi ginjal,

perbaikan jaringan, reproduksi, dan perkembangan.

NSAID spesifik memblokir baik COX-1 dan COX-2 enzim. Dalam

pandangan peran di atas dari enzim COX, COX-1 blokade yang terjadi

dengan NSAID nonspesifik berpotensi tidak diinginkan dan dapat

menyebabkan borok GI dan peningkatan risiko perdarahan oleh agregasi

platelet. Blokade spesifik COX-2 aktivitas sehingga dapat mengurangi

prostaglandin, peradangan, dan nyeri, tanpa menghalangi efek COX-1. Ini

kualitas yang diinginkan menyebabkan perkembangan yang spesifik COX-

2 agen selektif ("coxib"). Agen-agen yang berkhasiat dalam mengurangi

nyeri OA dan lainnya dan beberapa telah meningkatkan keamanan GI.

NSAID spesifik memblokir baik COX-1 dan COX-2 enzim. Dalam

pandangan peran di atas dari enzim COX, COX-1 blokade yang terjadi

dengan NSAID nonspesifik berpotensi tidak diinginkan dan dapat

menyebabkan ulkus GI dan peningkatan risiko perdarahan oleh agregasi

platelet. Blokade spesifik COX-2 aktivitas sehingga dapat mengurangi

prostaglandin, peradangan, dan nyeri, tanpa menghalangi efek COX-1. Ini

kualitas yang diinginkan menyebabkan perkembangan yang spesifik COX-

2 agen selektif ("coxib"). Agen-agen yang berkhasiat dalam mengurangi

nyeri OA dan lainnya dan beberapa telah meningkatkan keamanan GI.

Celecoxib dan rofecoxib merupakan dua lebih dulu COX-2 agen selektif

dipasarkan dan telah banyak digunakan untuk menghilangkan rasa sakit

di OA dan kondisi lainnya.

Sekarang diapresiasi bahwa COX-2 enzim mungkin memainkan

peran fisiologis penting dalam hemostasis normal. enzim COX-2 Tersebut,

yang ditemukan dalam sel-sel endotel pembuluh darah, menyebabkan

produksi prostaglandin I2 (prostasiklin), yang memiliki efek antitrombotik.

COX-1 ditemukan dalam trombosit membentuk tromboksan A2 molekul

protrombotik. Sejauh kembali sebagai 1999, dan berlanjut sampai hari ini,

beberapa peneliti mendalilkan bahwa memblokir COX-2 saja bisa

mengganggu keseimbangan hemostatik, mendukung A2 tromboksan,

dengan peristiwa protrombotik mungkin. Walaupun penjelasan ini masuk

akal dan menarik dalam kesederhanaan, belum terbukti. Jadi, apakah

"protrombotik ketidakseimbangan" rekening penjelasan untuk peningkatan

risiko kardiovaskular terlihat dengan COX-2 inhibitor selektif tidak

diketahui.

Rofecoxib ditarik dari pasar pada tahun 2004 karena kejadian

kardiovaskular meningkat, dan celecoxib ini kurang sering digunakan

sekarang dan membawa peringatan kotak hitam untuk risiko

kardiovaskular dan GI, seperti halnya NSAID lain pada saat ini. Meskipun

coxib baru dalam pengembangan dan beberapa sedang digunakan di

Kanada dan Eropa, celecoxib adalah coxib-satunya yang tersisa yang

tersedia di Amerika Serikat.

Farmakokinetik

NSAID Ini beberapa menunjukkan kesamaan farmakokinetik,

termasuk ketersediaan oral tinggi, mengikat protein tinggi, dan

penyerapan sebagai obat aktif (kecuali untuk sulindac dan nabumetone,

yang memerlukan konversi hati untuk aktivitas). Perbedaan yang paling

penting dalam NSAID adalah paruh serum mulai dari 1 jam untuk tolmetin

sampai 50 jam untuk piroksikam, mempengaruhi frekuensi dosis dan,

berpotensi, kepatuhan dengan terapi. Penghapusan NSAID sangat

bergantung pada inaktivasi hati, dengan sebagian kecil dari obat aktif

yang renally diekskresikan. NSAID menembus cairan sendi, mencapai

sekitar 60% dari tingkat darah.

Khasiat

Resep - kekuatan NSAID sering diresepkan untuk pasien OA

setelah pengobatan dengan acetaminophen terbukti tidak efektif atau

untuk pasien dengan OA inflamasi. Semua NSAID dan aspirin memiliki

efek analgesik dan antiinflamasi yang sama, tetapi agen hanya sedikit

lebih efektif daripada asetaminofen. Dalam mengevaluasi keberhasilan

dalam penelitian OA, titik akhir yang umum digunakan termasuk rasa sakit

pada skala analog visual (0 sampai 100), dan penilaian global pasien

aktivitas penyakit dan status fungsional, dinilai menggunakan Ontario

Barat dan Universitas McMaster Osteoarthritis Index kuesioner. Karena

perbedaan antara desain studi dan populasi pasien, perbandingan antara

khasiat perawatan yang terbaik dilakukan dalam studi yang sama.

Sebuah tinjauan sistematis studi NSAID untuk OA tidak

menemukan bukti untuk mendukung peringkat definitif efikasi NSAID.

Namun, respon individu pasien tidak berbeda antara NSAID. Resep sering

bergantung pada pengalaman pribadi dalam memilih suatu NSAID. Untuk

menilai keberhasilan dalam setiap pasien, percobaan yang memadai

dalam waktu (2 sampai 3 minggu) dan dosis yang dibutuhkan. Jika

percobaan pertama gagal, yang lain NSAID yang sama atau kelas lain

kimia dapat dicoba sampai agen yang efektif ditemukan (lihat Tabel 95-2).

Pasien harus memahami pendekatan ini, menghargai perlunya kepatuhan

terhadap terapi obat selama masa percobaan, dan secara aktif

berpartisipasi dalam penilaian khasiat obat. Menggabungkan dua NSAID

meningkatkan efek samping tanpa memberikan manfaat tambahan.

COX-2 inhibitor selektif menunjukkan manfaat analgesik mirip

dengan NSAID tradisional dan untuk setiap other.64 Baru COX-2 inhibitor

selektif dalam pembangunan juga telah menunjukkan efikasi yang mirip

dengan NSAID tradisional. Lumiracoxib 100 sampai 400 mg / hari 65-67

dan etoricoxib 30 sampai 90 mg/day68-70 memberikan bantuan yang

signifikan dalam OA dibandingkan dengan plasebo dan menunjukkan

efikasi yang mirip dengan NSAID pembanding lain (ibuprofen 2.400 mg /

hari, naproxen 1.000 mg / hari, atau diklofenak 150 mg / hari). COX-2

inhibitor selektif baru juga telah dibandingkan dengan tua-2 inhibitor COX

selektif: etoricoxib 30 mg / hari dan celecoxib 200 mg / hari yang sama

manjur dalam OA dan unggul placebo.71 Lumiracoxib 100 sampai 200 mg

/ hari adalah sama berkhasiat sebagai celecoxib 200 mg / hari dalam

mengobati OA.

Mengingat bahwa tidak ada perbedaan kemanjuran yang telah

terbukti ada di antara semua tradisional dan COX-2 NSAID selektif dalam

OA, sangatlah penting bahwa toksisitas potensial dari agen secara ketat

diperiksa. Isu-isu keselamatan Ulasan berikut.

Efek samping

Gastrointestinal Efek NSAID nonselektif

Efek samping yang paling umum dari NSAID melibatkan saluran

pencernaan, berkontribusi terhadap pengobatan yang failures.55 Kecil

keluhan-mual, dispepsia, anoreksia, sakit perut, perut kembung, dan

diare-mempengaruhi 10% sampai 60% dari pasien. Untuk meminimalkan

gejala, NSAID harus diambil dengan makanan atau susu, kecuali untuk

produk salut enterik, yang tidak boleh diambil dengan susu atau antasida.

Semua NSAID memiliki potensi untuk menyebabkan perdarahan GI. Un-

terionisasi NSAID memasuki sel mukosa lambung, rilis ion hidrogen, dan

terkonsentrasi ("ion terperangkap") dalam sel, dengan kematian sel atau

kerusakan. Cedera mukosa lambung juga bisa terjadi akibat

penghambatan prostaglandin gastroprotektif NSAID.

Tempat yang paling umum dari cedera GI adalah mukosa lambung

dan duodenum. Insiden ulkus lambung dengan penggunaan NSAID

adalah sekitar 11% sampai 13%, dan untuk ulkus duodenum adalah 7%

sampai 10%. Yang serius GI komplikasi yang berhubungan dengan

NSAID, termasuk perforasi, obstruksi lambung, dan perdarahan. Ini

penting GI komplikasi terjadi pada 1,5% sampai 4% dari pasien per tahun.

NSAID begitu banyak digunakan bahwa persentase kecil diterjemahkan

ke dalam kesakitan dan mortality.2, 55 Selain itu, risiko meningkat menjadi

9% per tahun untuk pasien dengan faktor risiko usia lanjut, riwayat ulkus

peptikum atau perdarahan GI, atau penyakit kardiovaskular . Akibatnya,

sekitar 16.500 kematian setiap tahunnya berkaitan dengan penggunaan

NSAID dalam rheumatoid arthritis atau pasien OA. Sebuah tinjauan baru-

baru ini yang mencakup total dari 1,3 juta pasien yang memakai OAINS

tradisional untuk setidaknya 2 bulan menunjukkan bahwa 1 dari 5

mengembangkan ulkus endoskopi jelas, 1 di 70 memiliki gejala maag, 1 di

150 mengembangkan perforasi saluran pencernaan, dan 1 di 1.200

meninggal .

Bagian penting dari keputusan dokter mengenai memulai terapi

NSAID untuk pasien OA adalah risiko pasien untuk toksisitas GI. Risiko GI

Peningkatan terlihat bagi mereka dengan riwayat ulkus rumit (risiko relatif

[RR] 13,5), penggunaan NSAID beberapa, termasuk aspirin (RR = 9),

penggunaan dosis tinggi NSAID (RR = 7), penggunaan antikoagulan (RR

= 6,4), usia lebih tua dari 70 tahun (RR = 5,6), dan seiring penggunaan

kortikosteroid (RR = 2,2).

Untuk pasien yang memakai NSAID, ada korelasi miskin antara ulserasi

GI dan gejala GI. American College of Rheumatology merekomendasikan

pemeriksaan darah lengkap tahunan untuk mendeteksi ulkus pendarahan

yang diam ditandai dengan penurunan asimtomatik di hematokrit. Darah

tinja okultisme adalah prediktor tidak dapat diandalkan komplikasi

Obat yang tersedia untuk pengobatan atau pencegahan ulkus

berisiko tinggi patients.2, 74 Misoprostol melindungi terhadap kedua

lambung dan duodenum NSAID - diinduksi ulkus, dan yang lebih penting,

komplikasi yang terkait GI yang serius (perforasi, obstruksi lambung, dan

pendarahan) . Sayangnya, misoprostol sering menyebabkan kram diare

dan perut. Karena sifat abortifacient nya, misoprostol dikontraindikasikan

pada kehamilan dan pada wanita usia subur yang tidak mempertahankan

kontrasepsi yang memadai. Ini harus dibagikan dalam wadah aslinya,

yang membawa peringatan bagi orang-orang. Misoprostol juga tersedia

dalam kombinasi dengan produk diklofenak, yang dikenakan pembatasan

yang sama seperti misoprostol saja.

Agen lainnya telah dievaluasi dalam upaya untuk mencegah

gastropati akibat NSAID. Inhibitor pompa proton (PPI) tampaknya efektif,

meskipun tidak sucralfate atau antagonis H2 telah terbukti menjadi

pelindung. Dalam meta-analisis yang mencakup penelitian, misoprostol,

COX-2 selektif NSAID, dan mungkin PPI, yang dinilai secara signifikan

mengurangi risiko ulkus gejala. Pekerjaan lebih lanjut diperlukan untuk

memperkuat kasus untuk kemampuan PPI untuk mengurangi risiko serius

akibat OAINS komplikasi GI. Sebuah baru acak, percobaan terkontrol

telah dipinjamkan berat untuk ide ini dengan menunjukkan bahwa untuk

orang-orang yang telah mengalami perdarahan GI sebelumnya, kombinasi

PPI dengan celecoxib secara substansial menurunkan risiko ulkus

pendarahan masa depan dibandingkan dengan celecoxib saja.

Saat ini, penggunaan baik inhibitor COX-2 selektif, atau NSAID

dalam kombinasi dengan baik inhibitor pompa proton atau misoprostol

dianjurkan untuk perawatan pasien OA yang beresiko tinggi untuk

komplikasi GI oleh otoritas OA di Amerika Serikat, Kanada , dan Eropa.