RESEPTOR INSULIN

Dosen Mata Kuliah :

Dra. Lusia Hayati, MSc

Oleh:

WULAN OKTAVIANI NIM 04122511051

RAHIMA NIM 04122511018

YUDIANSYAH NIM 04122511014

BKU FISIOLOGI KEDOKTERAN

PROGRAM PASCA SARJANA ILMU BIOMEDIK

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS SRIWIJAYA

2012

I. PENDAHULUAN

Tranduksi sinyal

Transduksi sinyal adalah proses perubahan bentuk sinyal yang berurutan, dari sinyal

ekstraseluler sampai respon dalam komunikasi antar sel. Tujuannya untuk berlangsungnya

komunikasi antar sel, yaitu:

bagaimana sel memahami keadaan sekitar

bagaimana sel bereaksi terhadap keadaan sekitar

Untuk dapat menimbulkan respon, molekul sinyal ekstraseluler mengikat reseptor yang spesifik pada sel

Ada 2 jenis reseptor

1. Reseptor permukaan sel

- tersisip dalam membran plasma

- untuk molekul sinyal hidrofilik, yang besar

2. Reseptor intraseluler

- terdapat di dalam sel

- untuk molekul signal hidrofobik, yang kecil

- merupakan protein regulator yang mengaktifkan gen

- Contoh molekul sinyal: hormon steroid, hormon tiroid,

retinoids, vitamnin D, dll

Transduksi sinyal pada tingkat sel melalui:

1. Reseptor permukaan sel:

* Ion channel-linked receptor

* G protein-linked receptor

* Enzyme-linked receptor

2. Reseptor intraseluler

Reseptor tirosin kinase

Kinase ini terdiri atas reseptor transmembran dengan domain tirosin kinase berada di

sitoplasma. Domain ekstraseluler merupakan bagian yang berikatan dengan molekul

ligand. Elemen transmembran berbentuk α helix. Domain intraseluler atau domain

sitoplasma bertanggung jawab pada aktivitas kinase untuk beberapa fungsi regulasi.

Ikatan suatu ligand pada domain ekstraseluler menyebabkan perubahan struktural pada

reseptor kinase yang akan memulai aktivasi enzim yang ada di domain intraseluler.

Contoh reseptor tirosin kinase adalah :

a) EGFR (epithelial growth factor receptor)

b) VEGFR (vaskular endothelial growth factor receptor)

c) Reseptor sitokin, dan

d) Reseptor insulin

II. RESEPTOR INSULIN DAN TRANSDUKSI SINYAL

Reseptor Insulin

Hubungan antara insulin, reseptor insulin dan alat pengangkut glukosaatau Glucose Transporter- 4 (GLUT 4)

Insulin merupakan hormon yang terdiri dari rangkaian asam amino, dihasilkan sel beta

kelenjar pankreas. Dalam keadaan normal, bila ada rangsangan pada sel beta,insulin

disintesis kemudian disekresikan ke dalam darah sesuai kebutuhan tubuh untuk keperluan

regulasi glukosa darah Insulin reseptor merupakan reseptor transmembran yang diaktifasi

oleh insulin. Struktur reseptor insulin terdiri atas 2 subunit α dan 2 subunit β. Subunit β

melewati membran sel dan diikat oleh ikatan disulfida. Berikut adalah gambaran struktur

molekul reseptor insulin :

Transduksi Sinyal oleh Insulin

Ikatan ligan insulin dan reseptor insulin menyebabkan autofosforilasi beberapa residu

tirosin yang terletak pada bagian sitoplasma subunit β dan kejadian ini akan memulai

suatu rangkaian peristiwa yang kompleks. Reseptor insulin memiliki aktivitas intrinsik

tirosin kinase dan berinteraksi dengan protein substrat reseptor insulin yang disebut IRS-

1 atau Insulin Receptor Substrate 1 (berperan sebagai second messenger). Sejumlah

protein penambat (docking protein) mengikat protein selular dan memulai aktivitas

metabolik insulin [GrB-2, SOS, SHP-2, p65, p110 dan phosphatidylinositol 3 kinase (PI-

3-kinase)]. Insulin meningkatkan transport glukosa melalui lintasan PI-3-kinase dan Cbl

yang berperan dalam translokasi vesikel intraselular yang berisi transporter glukosa

GLUT 4 pada membran plasma.

Kemudian GLUT-4 menepi dan berdifusi dengan dengan plasma membran yang

memungkinkan glukosa untuk ditranspor ke dalam sel. Tanpa insulin dan aktivasi

reseptornya, GLUT-4 tetap berada didalam sitoplasma dan tidak berfungsi untuk

mentranspor glukosa. GLUT-4 di membran luar jaringan, responsif terhadap insulin

seperti sel otot dan jaringan lemak, sehingga meningkatkan masuknya glukosa ke dalam

sel. Jika kadar insulin menurun atau reseptor insulin tidak lagi teraktivasi, Glut-4 akan

kembali ke sitoplasma.

Gen pengkode reseptor insulin (second messenger)

Reseptor insulin dikode oleh gen yang disebut gen IRS 1. Protein inilah yang berperan

sebagai second messenger. Gen IRS 1 ini terletak pada kromosom 2q35 – 36.1 yang

terdiri 2 ekson yang mengandung 64538 basa. Kodon 927 terletak pada ekson 1. Molekul

protein IRS 1 terdiri atas 1242 residu asam amino dengan berat molekul 131.592 kDa.

Fungsi gen IRS 1 menyandi sintesis protein IRS 1 yang diekspresikan secara luas pada

jaringan yang peka insulin yaitu otot skelet, hepar, jaringan adiposa dan sel beta pancreas.

Kelainan akibat mutasi gen IRS 1

Kelainan akibat mutasi gen IRS 1 akan menyebabkan penyakit Diabetes Mellitus tipe 2.

Kelainan yang terjadi berupa polimorfisme G972R gena IRS 1 yaitu terjadi substitusi

antara asam amino glisin (G) menjadi arginin (R), kedua asam amino tersebut

mempunyai struktur muatan yang berbeda sehingga menyebabkan perubahan konformasi

pada molekul IRS 1. Polimorfisme gena IRS 1 akan mengakibatkan perubahan struktur

protein IRS 1 sehingga terjadi penurunan fosforilasi IRS 1 dan penurunan fosforilasi

PI3K sehingga transport glukosa turun, sintesis glikogen turun dan terjadilah resistensi

insulin yang mengakibatkan penyakit DM tipe 2.

III. PERAN INSULIN DALAM TUBUH

Efek perangsangan insulin:

1. Setelah insulin berikatan dengan membrane reseptornya, sel tubuh sangat

permeable terhadap glukosa , glukosa masuk dengan cepat dalam sel. Di dalam

sel, glukosa dengan cepat difosforilasi menjadi zat yang diperlukan untuk fungsi

metabolisme karbohidrat. Peningkatan transport glukosa terjadi karena penyatuan

berbagai vesikel intraselular dengan membrane sel, vesikel ini sendiri membawa

molekul membrane protein transport glukosanya .Hal ini terutama terjadi pada sel

otot dan sel lemak tetapi tidak terjadi pada sebagian besar sel neuron dalam otak.

Bila tidak ada insulin, vesikel ini terpisah dari membrane sel dan bergerak

kembali ke dalam sel.

2. Membrane sel lebih permeable terhadap asam amino, ion kalium, ion fosfat

sehingga meningkatkan permeabilitas membrane terhadap glukosa.

3. Perubahan kecepatan translasi mRNA pada ribosom dan perubahan kecepatan

transkripsi DNA dalam inti sel.

Efek Insulin Terhadap Metabolisme Karbohidrat

1. Jaringan otot bergantung pada asam lemak untuk energinya karena membrane otot

istirahat yang normal sedikit permeable terhadap glukosa kecuali dirangsang oleh

insulin.

2. Otot akan menggunakan sejumlah glukosa selama kerja fisik sedang atau berat

dan selama beberapa jam setelah makan karena sejumlah besar insulin

disekresikan.

3. Setelah makan glukosa darah naik, insulin naik kemudian terjadi penyimpanan

glukosa dalam bentuk glikogen dalam hati, otot, dan sel jaringan lainnya.

4. Glikogen ini dapat digunakan untuk menghasilkan energi yang besar dan singkat

dalam rangka menyediakan ledakan energi anaerobic melalui pemecahan

glikolitik dari glikogen menjadi asam laktat dalam keadaan tidak ada oksigen.

5. Insulin meningkatkan kecepatan transport glukosa dalam sel otot yang sedang

istirahat paling sedikit 15 kali lipat. Insulin menyebabkan sebagian besar glukosa

diabsorbsi sesudah makan, kemudian disimpan dalam hati dalam bentuk glikogen

sehingga konsentrasi glukosa darah menurun setelah itu sekresi insulin menurun,

glikogen dalam hati dipecah menjadi glukosa kemudian dilepaskan kembali

dalam darah untuk menjaga konsentrasi glukosa darah tidak terlalu rendah.

6. Insulin menghambat fosforilase hati sehingga mencegah pemecahan glikogen

dalam sel hati.

7. Insulin meningkatkan pemasukan glukosa dari darah oleh sel hati melalui

peningkatan aktivitas enzim glukokinase kemudian glukosa terjerat sementara

dalam sel hati.

8. Insulin meningkatkan aktivitas enzim yang meningkatkan sintesis glikogen

( enzim glikogen sintetase ).

9. Kadar glukosa darah turun, insulin turun menghentikan sintesis glikogen

dalam hati, mencegah ambilan glukosa oleh hati dari darah enzim fosforilase

aktif pemecahan glikogen menjadi glukosa fosfat oleh enzim glukosa fosfat,

radikal fosfat lepas dari glukosa glukosa masuk darah.

10. Bila jumlah glukosa yang masuk dalam hati hati lebih banyak daripada jumlah

yang dapat disimpan sebagai glikogen / digunakan untuk metabolisme sel

hepatosit setempat insulin memacu pengubahan semua kelebihan glukosa

menjadi asam lemak yang dibentuk sebagai trigliserida dalam bentuk LDL dan

ditranspor dalam bentuk LDL melalui darah menuju jaringan adipose --yang

ditimbun sebagai lemak.

11. Insulin menghambat glukoneogenesis dengan menurunkan jumlah dan aktivitas

enzim hati yang dibutuhkan untuk glukoneogenesis. Hal ini disebabkan oleh kerja

insulin yang menurunkan pelepasan asam amino dari otot dan jaringan ekstra

hepatic lainnya.

12. Sel otak bersifat permeable terhadap glukosa walaupun tanpa insulin

13. Jika kadar glukosa rendah maka terjadi renjatan hipoglikemik yang ditandai

dengan iritabilitas saraf progresif, penderita pingsan, kejang, koma.

Efek Insulin Terhadap Metabolisme Protein

1. Insulin menyebabkan pengangkutan secara aktif asam amino dalam sel. Insulin

bersama GH meningkatkan pemasukan asam amino dalam sel. Akan tetapi, asam

amino yang dipengaruhi bukanlah asam amino yang sama.

2. Insulin meningkatkan translasi mRNA pada ribosom terbentuk protein baru.

Insulin dapat “menyalakan” mesin ribosom.

3. Insulin meningkatkan kecepatan transkripsi DNA dalam inti sel jumlah RNA

naik sintesis protein.

4. Insulin menghambat proses katabolisme protein mengurangi pelepasan asam

amino dari sel dan mengurangi pemecahan protein oleh lisosom sel.

5. Insulin menekan kecepatan glukoneogenesis dengan mengurangi aktivitas enzim.

6. Tidak ada insulin penyimpanan protein terhenti katabolisme protein

meningkat sintesis protein terhenti asam amino tertimbun dalam plasma

konsentrasi asam amino plasma naik -Digunakan sebagai sumber energi dalam

proses glukoneogenesis. Pemecahan asam amino ini meningkatkan eskresi ureum

dalam urin.

Efek Insulin Terhadap Metabolisme Lemak

1. Pengaruh jangka panjang kekurangan insulin menyebabkan aterosklerosis hebat,

serangan jantung, stroke, penyakit vascular lainnya.

2. Insulin meningkatkan pemakaian glukosa dan mengurangi pemakaian lemak,

sehingga berfungsi sebagai penghemat lemak.

3. Insulin meningkatkan pembentukan asam lemak. Sintesis lemak dalam sel hati

dan ditranspor dari hati melalui darah dalam bentuk lipoprotein menuju jaringan

adipose untuk$ disimpan.

REFERENSI

Bruce, Alberts. 2002. Molecular Biology of The Cell, 4th Ed. Garland Science:

United States.

Devlin, T., 2006, Textbook of Biochemistry with clinical Corelation, 6 th Ed,

Wiley & Son inc, United States

Baudry, Anne, Loic Leroux, Malene Jackerott and Rajiv L. Joshi. 2002. Genetic

Manipulation of Insulin Signaling, action and secretion in mice insight into glucose

homeostasis and pathogenesis of type 2 diabetes (review). EMBO reports 3. 323 – 328.

http://id.shvoong.com/medicine-and-health/medicine-history/2068710-protein-

reseptor-tirosin-kinase-insulin/#ixzz1hon9yEKk