tulburări înăscute ale metabolismului lipidic...

Metabolismul lipidic Tulburări înăscute ale

metabolismului lipidic.

Dislipidemia în diabetul zaharat.

Dr. Cornelia Zetu

2015

LIPIDE - Definiţie, Roluri, Clasificare

Definiţie

Roluri

Clasificare

sunt un grup heterogen de substanţe care se aseamănă prin caractere comune de solubilitate, fiind greu solubile în apă dar uşor dizolvabile în solvenţi nepolari.

sunt principala formă de transport şi depozitare a rezervelor energetice;

au rol plastic formator;

importante în procesele de comunicare/semnalizare şi recunoaştere

intercelulară;

sunt vitamine, hormoni, prostanoide;

sunt izolatori electrici, termici si mecanici.

saponificabile: gliceridele, fosfogliceridele, sfingolipidele şi cerurile (sunt

scindate hidrolitic în compuşi simpli);

nesaponificabile: hidrocarburi, alcooli, aldehide, terpene, carotenoizi,

steroizi. (nu sunt scindate hidrolitic în compuşi simpli).

Unele lipide sunt asociate cu proteine (apoproteine) şi alcătuiesc lipoproteinele, altele cu glucide şi dau naştere la glicolipide.

Aportul, digestia şi absorţia lipidelor

Aportul

Digestia

lipidele asigură obişnuit, 25–35% din aportul caloric din dietă, reprezentând circa

80–100 g pentru adultul normoponderal;

trigliceridele reprezintă principalele componente lipidice ale raţiei alimentare

(aproximativ 90%) după care urmează fosfolipidele, colesterolul liber şi esterificat

(circa 500 mg/zi).

se desfăşoară esenţial în intestinul subţire, în principal sub influenţa lipazei

pancreatice (LP);

scindarea hidrolitica a lipidelor în monogliceride (MG) şi acizi graşi (AG), mediata

de LP;

MG si AG se dizolvă în porţiunea lipidică a miceliilor sărurilor biliare, si sunt

transportaţi la nivelul celulei epiteliale intestinale;

în celula epitelială intestinală, MG si AG sunt recombinate în cea mai mare parte

pentru a reface trigliceride (TG) şi, într-o mai mică măsură, sunt digerate mai

departe până la acizi graşi liberi şi glicerol sub acţiunea lipazei intestinale;

TG se agregă sub forma unor particule sferice (chilomicroni) care mai conţin,

alături de colesterolul şi fosfolipidele exogene (absorbite din lumen), şi cantităţi mici

de apoproteine, fosfolipide şi colesterol endogene (sintetizate în intestin);

chilomicronii sunt eliberati in limfa.

Digestia şi absorţia lipidelor

Enterocit Lumen

Acid gras

(AG)

(lanţ lung)

+

Monoglicerid

Triglicerid

(TG)

+

Fosfolipide

Colesterol

Apoproteine

(A, B48, E, C)

Chilo

microni

(Chilo)

Acid gras

(AG)

(lanţ mediu)

Acid gras

(AG)

Monoglicerid

Lipaza

+

Colipază

Săruri

biliare

Picătură

de TG

Chilo

Micelii

AG

Limfă

Formele de transport ale lipidelor

Clasificare

Lipidele, fiind hidrofobe, pentru a putea fi transportate în plasmă se leagă de proteine

constituind complexe numite lipoproteine!

Lipoproteinele existente în plasmă pot fi separate în :

5 clase prin ultracentrifugare (diferenţe de densitate): chilomicroni, Very Low

Density Lipoprotein (VLDL), Intermediate Density Lipoprotein (IDL), Low Density

Lipoprotein (LDL), High Density Lipoprotein (HDL)

4 clase prin electroforeză (diferenţe de încărcare electrică): chilomicroni, β

lipoproteine, pre β lipoproteine, α lipoproteine. Apoproteină de

suprafaţă (de ex Apo C)

Colesterol

liber

Fosfolipide

Colesterol esterificat

Triacilglicerol

Apoproteină

inclavată

Miez lipidic

nepolar

Monostrat lipidic

amfoteric

Structura

generală a

lipoproteinelor

Compoziţia principalelor clase de lipoproteine

procente de masă

Apoproteine Localizare Roluri

Apo A I

HDL, chilomicroni

- activator al LCAT, ligand pentru

receptorul HDL

Apo A II

HDL, chilomicroni

- inhibitor (?) al Apo A I şi LCAT

Apo A IV

HDL, chilomicroni

- necunoscută

Apo B100

LDL, VLDL, IDL

- ligand pentru receptorul LDL

Apo B48

Chilomicroni, resturi chilomicroni

- nu are

Apo C I

VLDL, HDL, chilomicroni

- posibil activator al LCAT

Apo C II


- activator al LPL

Apo C III


- inhibitor al Apo C II

Apo D

Fracţiune a HDL

- posibil acţiune identică cu CETP

ApoE

VLDL, IDL, HDL, chilomicroni, resturi

chilomicroni

- ligand pentru receptorul LDL şi LRP

Apoproteine, localizare şi roluri

--CETP (colesterol ester acyltransferase) = proteina de transfer al esterilor de colesterol

- LRP (LDL receptor related protein) = receptor de recunoaştere şi legare a Apo E

- receptor LDL = receptor de recunoaştere şi legare a Apo B100/Apo E

Metabolismul fracţiunilor lipoproteice (1)

Chilomicronii

sinteza enterocitară

maturare plasmatica prin transfer nonenzimatic de apo E şi C cu particulele

HDL

catabolism in 2 etape:

primă etapă: sub acţiunea LPL activată de apo C II din structura

chilomicronilor, trigliceridele constitutive sunt hidrolizate în glicerol

(eliberat în plasmă) şi acizi graşi (utilizaţi în ţesuturi); componentele de

înveliş devin supranumerare si astfel apo A, C, colesterolul liber şi

fosfolipidele sunt transferate pe HDL, iar chilomicronii maturi se

transformă în resturi chilomicronice.

a doua etapă: resturile chilomicronice fie sunt captate de ficat, prin

intermediul unor receptori specifici ce recunosc şi leagă apo E (LDL

receptor şi LRP receptor), fie formează precursori ai HDL (particule pre

β HDL).


VLDL

sinteza hepatocitara, având un conţinut lipidic ridicat în care predomină trigliceridele

(circa 55%). Apo B100 (sintetizată intrahepatocitar) reprezintă proteina majoritară.

maturatie plasmatica prin transferul nonenzimatic de apo E şi C cu particulele HDL

Catabolismul VLDL:

VLDL mature, care conţin apo C II cu funcţie de activator al LPL, sunt supuse

hidrolizei trigliceridelor constitutive în acizi graşi şi glicerol;

simultan, apo C se reîntoarce pe suprafaţa HDL împreună cu o parte din

fosfolipidele şi colesterolul liber din înveliş, iar VLDL se încarcă cu esteri de

colesterol pe două căi:

→ prin transfer de la HDL, sub acţiunea CETP (Cholesterol Esterified

Transfer Protein – proteina de transfer a esterilor de colesterol) şi apo D

(componentă a HDL)

→ prin esterificarea colesterolului liber rămas în învelişul VLDL sub acţiunea

LCAT, enzimă activată de apo A I (componentă a VLDL). Acil colesterolul

format migrează în miezul particulei VLDL

În cursul celor două etape catabolice, diametrul şi greutatea moleculară

a VLDL scad progresiv, si creşte conţinutului de colesterol care devine

predominant, rezultatul fiind particulele de IDL.


IDL

sunt rezultatul prelucrării VLDL de către LPL; conţin în proporţie aproximativ

egală trigliceride şi colesterol, iar componenta proteică este reprezentată de apo

B100 şi apo E.

catabolismul IDL presupune :

schimbul de esteri de colesterol şi trigliceride cu particulele HDL,

facilitat de CETP;

formarea de LDL sub acţiunea LPL şi lipazei hepatice (HL),

reprezentând calea principală;

preluarea directă de către receptori hepatocitari ce recunosc apo E

constitutivă şi metabolizare intrahepatocitară.


LDL

se formează în plasmă din IDL după hidroliza trigliceridelor mediată de

LPL (70-90% din VLDL sunt transformate în LDL). Componenta lipidică

predominantă este reprezentată de colesterol; singura apoproteina este apo

B100

mai multe subclase de LDL, cu dimensiuni şi densităţi diferite: LDL1 şi LDL2,

particule mari de densitate mai mică (mai bogate în trigliceride) şi, respectiv

LDL3, mai mici şi de densitate mai mare (mai bogate în colesterol). LDL1 şi

LDL2 pot fi transformate sub acţiunea HL în LDL3

catabolismul LDL presupune două căi:

Calea receptor mediată (majoritară) care presupune legarea apo B100 din

structura LDL de receptorul tisular specific (LDLr)

Calea afinităţii scăzute, presupune atât un proces de tipul endocitozei, cât şi un

mecanism mediat de receptori macrofagici (receptori A- scavengers); intervine în

condiţiile unui exces de particule LDL sau a modificării apo B100 normale (prin

procese de oxidare sau glicozilare a LDL). Macrofagele încărcate cu colesterol

LDL sunt precursoare ale celulelor spumoase cu rol major în procesul de

aterogeneză.


HDL

Se formează ca particule discoidale din trei surse:

Particulele HDL discoidale devin particule sferice (numite HDL3) prin acţiunea

LCAT (activată de apo A I) asupra fosfolipidelor şi colesterolului liber din

înveliş, cu formare de colesterol esterificat.

Catabolismul HDL are loc la nivel hepatic: reformarea HDL3 din HDL2: LH

hidrolizează trigliceridele, colesterolul (liber şi esterificat) este cedat parţial

hepatocitului, iar apo A I reintră în circulaţia plasmatică participând la formarea

pre β HDL. Este dovedită prezenţa unor receptori hepatocitari pentru HDL sau

apo A I (receptorul SRB-1).

intestinală: sub formă de particule ce conţin colesterol, fosfolipide şi apo

A care, ajunse în plasmă, primesc apo E şi C de la HDL hepatic

hepatică: sub formă de particule conţinând apo A, E, C, fosfolipide şi

colesterol liber

particulele pre β HDL, provenite în urma catabolismului chilomicronilor şi

VLDL, care conţin fosfolipide, colesterol şi apo A; prin creşterea

conţinutului în colesterol liber şi fosfolipide (provenite din ţesuturi), ele se

transformă în particule discoidale HDL.

Metabolismul HDL (7)

Metabolismul AGL (1)

Acizii graşi liberi (AGL)

reprezintă fracţiunea cea mai dinamică a lipidelor

trei surse de sinteza:

în plasmă se leagă de proteine plasmatice şi se numesc acizi graşi liberi sau

neesterificaţi.

metabolizarea AGL presupune: disocierea complexului acid gras-proteină

plasmatică la nivelul membranei celulare urmată de transportul

transmembranar în citosol a AG unde acesta poate:

hidroliza trigliceridelor adipocitare;

sinteza de novo din glucoză – sursă practic neglijabilă;

hidroliza trigliceridelor plasmatice cuprinse în chilomicroni (trigliceride

exogene) şi VLDL, IDL (trigliceride endogene).

ardere completă cu eliberare de energie

beta oxidare cu formare de corpi cetonici

sinteză de trigliceride

Tulburări înăscute de metabolism (1)

1. Hipercolesterolemia familială

autosomal dominanta; 1/500 persoane sunt heterozigote

caracteristic: Colesterol total si LDLc

420 mutatii la nivelul genei receptorului LDL la niv cromozomului 19p13.2 (nr.

de receptori sau activitatii sale) ce conduc la clearence-lui plasmatic al

particulelor IDL, LDL si reducerea secundara a concentratiei colesterolului

intracelular; creste sinteza endogena de colesterol

in forma heterozigota (mai frecventa): nivelul colesterolului este in medie 350

mg/dl si LDLc depaseste de 2-3 ori nivelul normal; forma homozigota presupune

colesterolemie de 600-1200mg/dl si nivelul LDLc de 4-6 ori valoarea normala.

anomaliile lipidice sunt prezente de la nastere dar tabloul clinic apare in

adolescenta tirzie: xantoame tendinoase, xantome tuberoase si subperiostale,

xantoame palpebrale, arc cornean; virsta medie de debut a bolii coronariene

severe este 43 ani la barbati si 53 ani la femei.

Tratament: dieta saraca in lipide (mai ales saturate) asociata cu rezine/ac.

nicotinic (in copilarie) sau asociata cu statinaezetimibe/rezine (adolescenti,

adulti); LDL-afereza, transplant hepatic in forma homozigota

Hipercolesterolemia familială


2. Hipertrigliceridemia familială

autosomal dominanta, 0.2-0.3% din populatie; cauza: mutatii la niv. genei

HTGS pe cromozomul 15q11.2-q13.1

Defect metabolic (?): hiperproductia endogena de TG sau catabolismului

VLDL

biologic: trigliceridemie 250-500 mg/dl, VLDL, nivel normal al colesterolului

total

simptomatologia (dureri abdominale, tablou de pancreatita): lipseste obisnuit

in copilarie si poate fi potentata la adulti de anumiti factori (diabet, obezitate,

alcolism etc)

Tratament: obtinerea greutatii optime, abstinenta la etanol, scaderea aportului

de colesterol si a glucidelor cu absortie rapida; farmacologic: statina, ezetrol sau

ac. nicotinic.


3. Abetalipoproteinemia

mutatii la nivelul genei APOB/cromozon 2p24 ce codifica apo B48 si apo B100

se asociaza cu absenta proteinei de transfer microsomal a trigliceridelor (MTP)

implicata in “asamblarea” hepatica a particulelor VLDL

biologic: absenta postprandiala a chilomicronilor, particulelor VLDL si LDL;

nivel plasmatic foarte scazut a TG si colesterolului

clinic: malabsortie lipidica, ataxie cerebeloasa, neuropatie somato-senzitiva,

retinopatie pigmentara ( prin deficit de vitamina E)

tratament: dieta low-fat cu supliment de vitamine liposolubile (in special vit. E)

4. Deficit de Apoproteina C

autosomal recesiv; mutatii la niv. genei APOC2/cromozon 19q13.2

deficitul de apo C II determina scaderea activitatii lipoprotein lipazei (LPL)

biologic: nivel crescut al TG si chilomicronilor, nivel scazut al HDLc si LDLc

clinic: tablou de pancreatita, ce poate debuta in copilarie

tratament: scderea marcata a aportului de lipide


6. Deficitul de lipoprotein lipaza (LPL) autosomal recesiv

biologic: nivelul plasmatic al chilomicronilor si TG marcat (?) crescut; nivel

scazut al HDL si LDL

clinic (debut in copilarie): xantoame eruptive, hepatosplenomegalie, dureri

abdominale recurente, pancreatita

tratament: dieta hipolipidica, ac nicotinic, fibrati

7. Deficitul de lipaza hepatica (HL)

biologic: TG, colesterol total, HDL3

clinic: xantoame eruptive

tratament: dieta hipolipidica, fibrati, ac nicotinic sau statina

Estimarea riscului pentru un eveniment cardiovascular fatal prin

SCORE (Systemic Coronary Risk Estimation) la populatii cu risc

crescut (1)

Risc >decât cel

estimat la:

-indiv. deprivati social

-sedentari

-diabet (F:5x ; B:3x)

-HDL-C scazut

-IMT carot. crescut ori

placi prezent

-eGFR<60 ml/min ori

microalbuminurie

-istoric fam. de BCV

(F:1,7x; B:2x)

Risc < decât cel estimat

la:

-nivele HDL-C mari

-longevivi in familie

Estimarea riscului cardiovascular global

prin SCORE

(Estimarea Riscului Coronarian Sistemic) (2)

Sistemul SCORE estimează riscul pe 10 ani pentru primul eveniment aterosclerotic fatal, indiferent dacă este infarct miocardic, accident vascular cerebral sau altă afecţiune arterială ocluzivă, inclusiv moartea subită cardiacă

Au fost calculate estimate de risc sub formă de grafice pentru regiunile cu risc crescut sau scăzut (Franta, Grecia, Spania, Italia etc.) din Europa

Noua nomenclatură a ghidurilor din 2007 este aceea că orice persoană cu un risc de deces CV pe 10 ani ≥5% are un risc crescut

Datele SCORE indică faptul că Riscul total de eveniment CVD (fatal si nonfatal) este de aproximativ trei ori mai mare decât riscul de CVD fatal pentru bărbaţi:

factorul de multiplicare este de “4” pentru femei şi mai mic pentru persoanele în vârstă

Nivelele riscului cardiovascular global (3)

Risc FOARTE crescut:

Pacientii cu CVD documentată prin testare invazivă sau non-invazivă (ex.: angiografia coronariană, imagistica nucleară, ecocardiografia de stres, placă carotidiană la ecografie), infarct miocardic anterior (MI), revascularizaţie coronariană [intervenţie coronariană percutană (PCI), bypass coronarian (CABG)] şi alte proceduri arteriale de revascularizare, accident vascular cerebral ischemic, boala arteriala periferica

Pacienţii cu diabet de tip 2

Pacienţii cu diabet de tip 1 şi afectarea organelor ţintă (ex. microalbuminuria)

Pacienţii cu CKD moderată sau severă [rata filtrării glomerulare (GFR) <60 mL/min/1.73m2)

Un risc SCORE ≥10%

Nivelele riscului cardiovascular global (4)

Risc crescut Un risc SCORE calculat ≥5% şi <10%

creşteri marcate ale unui singur factor de risc precum dislipidemiile familiale sau hipertensiunea severă.

Risc moderat Un risc SCORE este ≥1% şi <5%

mulţi subiecţi de vârstă medie aparţin acestei categorii de risc; riscul este modulat suplimentar de: istoricul familial de CAD prematură,

obezitatea abdominală, activitatea fizică, HDL-C, TG, hs-CRP, Lp(a), fibrinogen, homocisteina, apo B şi clasa socială

Risc scăzut categoria risc scăzut se aplică persoanelor cu SCORE <1%.

Recomandări pentru determinarea lipidelor în vederea

evaluării riscului CV global (5)

Dozari fractiuni lipidice/Tinte terapeutice pentru tratamentul dislipidemiiilor (6)

Strategii intervenţionale în funcţie de

riscul CV global şi nivelul LDL-C (7)

Recomandări pentru ţintele terapeutice ale LDL-C (8)

RCV FOARTE CRESCUT

LDL-C < 70 mg/dl

RCV CRESCUT

LDL-C < 100 mg/dl

RCV MODERAT

LDL-C < 115 mg/dl

Dislipidemia în diabetul zaharat

1. Hipertrigliceridemie

a) scăderea activităţii lipoproteinlipazei (LPL):

– diminuarea catabolismului chilomicronilor şi particulelor VLDL;

– scăderea ratei de conversie VLDL–LDL;

b) creşterea activităţii lipazei hormon sensibile adipocitare (HSL):

– creşterea afluxului de acizi graşi liberi la nivel hepatic;

– creşterea sintezei de apoproteină B100 şi VLDL;

c) creşterea activităţii proteinei de transfer a esterilor de colesterol (CETP):

– anomalii de compoziţie a particulelor VLDL;

– scăderea clearance-ului plasmatic via receptor al particulelor IDL.

2. Scăderea HDL-colesterolului

a) creşterea catabolismului HDL prin:

– creşterea activităţii CETP, consecinţă a hipertrigliceridemiei;

– creşterea activităţii lipazei hepatice (HL);

b) diminuarea sintezei HDL din pre ß HDL, secundar scăderii activităţii LPL.

ETIOPATOGENEZA


3. Creşterea LDL – colesterolului

Mecanismul patogenic implicat este reprezentat de anomalii structurale ale LDL

ceea ce conduce la scăderea afinităţii receptorilor specifici şi a clearance-ului

plasmatic.

4. Creşterea numarului de LDL mici şi dense

Mecanismul patogenic este reprezentat de hipertrigliceridemia cronică (peste

130–150 mg/dl) ce amplifică schimbul CETP mediat de fracţiuni lipidice

(trigliceride, colesterol esterificat) între VLDL şi chilomicroni pe de o parte şi HDL

şi LDL pe de altă parte.

ETIOPATOGENEZA

5. Prezenţa de LDL glicozilate şi LDL oxidate

Mecanismul patogenic de producere a acestor particule este hiperglicemia

cronică ce determină glicozilarea apo B100 din structura LDL, rezultând LDL

glicozilate (fiind mai electronegative devin extrem de sensibile la oxidare).


TINTE TERAPEUTICE


1. Controlul glicemic

– scăderea/ normalizarea nivelului seric al trigliceridelor şi al LDL-colesterolului;

– scăderea incidenţei şi ameliorarea anomaliilor calitative lipoproteinice.

2. Dietoterapia

– reducerea lipidelor din dietă la mai puţin de 25–30% din aportul caloric total;

– limitarea proporţiei de lipide saturate la ≤10% din raţia calorică;

– limitarea procentului de glucide simple la 10% din raţia calorică;

– predominenţa lipidelor mono şi polinesaturate (formele cis), reprezentând

fiecare cel puţin 1/3 din aportul lipidic;

– reducerea aportului de colesterol la mai puţin de 300 mg/zi;

– creşterea glucidelor complexe din dietă la 55–60% din numărul total de calorii;

– creşterea aportului de fibre alimentare la 25–30 g/zi;

– limitarea consumului de alcool la mai puţin de 30 g/zi (abstinenţă în caz de

hipertrigliceridemie);

TRATAMENT – MĂSURI GENERALE


– consumul de alimente bogate în acizi graşi omega 3 (peşte şi preparate,

seminţe de soia, ulei de canola etc.);

– încurajarea consumului de alimente bogate în vitamine cu rol antioxidant –

vitaminele E, C, beta caroteni, flavonoide (morcovi, legume verzi, nuci, ouă etc.);

– evitarea consumului de cafea;

– evitarea fumatului.

3. Exerciţiul fizic (efecte)

– scăderea trigliceridemiei şi creşterea HDL-colesterolemiei;

– scăderea LDL-colesterolemiei şi a numărului de particule LDL mici, dense

(fenotip B).

TRATAMENT – MĂSURI GENERALE


TRATAMENT FARMACOLOGIC

Indicaţii generale de utilizare a medicaţiei hipolipemiante

Tipul de dislipidemie Prima alegere Alternativă

Hipertrigliceridemie fibraţi acid nicotinic

Hipercolesterolemie statine rezine, acid nicotinic,

fibraţi

Hiperlipemie mixtă statine

fibraţi acid nicotinic


* LDL-colesterolul seric poate să crească la pacienţii hipertrigliceridemici

TRATAMENT FARMACOLOGIC -CLASE FARMACOLOGICE-

CLASA Mecanism de acţiune şi efecte Eficienţă hipolipemiantă

LDL col. HDL col. TG

1. Inhibitori HMG-CoA

reductază – STATINE

(rosuvastatin, atorvastatin,

simvastatin, provastatin, lovastatin,

fluvastatin)

– inhibă HMG CoA reductaza;

– scad sinteza VLDL;

– cresc numărul de receptori LDL;

– ± scad procentul de LDL mici, dense (LDLB);

↓

25–60%

↑

3–15%

↓

5–35%

2. Fibraţi

(bezafibrat, fenofibrat,

cipofibrat, gemfibrozil)

– stimulează activitatea LPL şi HSL;


– cresc catabolismul VLDL, IDL, LDL;

– scad procentul de LDL mici, dense;

– cresc sinteza de HDL2;

– scad hiperlipemia postprandială;

↓* 10–31%

↑

10–25%

↓

20–70%

3. Rezine

(colestiramină, colestipol)

– scad reabsorţia acizilor biliari;

– cresc conversia colesterolului hepatic în acizi

biliari

– cresc numărul receptorilor LDL;

↓

15–30%

↑

3–6%

↑

10–18%

4. Acid nicotinic şi derivaţi

(acipimox)

– inhibă lipoliza adipocitară;


– scad catabolismul HDL;

– scad Lp (a);

↓

20–25%

↑

25–50%

↓

20–50%

5.Ezetimibum (ezetrol) (numai

asociat cu statina)) – inhiba absortia intestinala a colesterolului exogen ↓

48-60%


Efecte adverse ale tratamentului farmacologic

– hepatotoxicitate: impune determinarea transaminazelor la interval de 6–12

săptămâni (valori ≥3 ori normalul impun sistarea tratamentului);

– miopatie: mai frecventă în cazul terapiei asociate, impune determinarea

creatinkinazei serice la pacienţi cu manifestări clinice de suferinţă musculară

(valori>10 ori normalul sunt considerate semnificative şi impun reconsiderarea

tratamentului);

– efectul teratogen contraindică în sarcină şi alăptare;

– litiază biliară (fibrati);

– acid nicotinic/derivatii cresc glicemia în tratament prelungit sau/şi la doze mari

(excepţie acipimox).

TRATAMENT FARMACOLOGIC

Dr. Cornelia Zetu

tulburări înăscute ale metabolismului lipidic...

Documents