tumores neuroendocrinos (nets) ana milena roldán
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TUMORES NEUROENDOCRINOS (NETs)
Ana Milena Roldán
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TUMORES NEUROENDOCRINOS
INTRODUCCIÓN: Definición y características
CLASIFICACIÓN
SINDROMES HORMONALES
ENFERMEDAD LOCORREGIONAL
ENFERMEDAD METASTÁSICA:
- Opciones de tratamiento
- ¿Cuando tratar?
NUEVOS FÁRMACOS
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INTRODUCCIÓN
Neoplasias raras y heterogéneas (35.000 subtipos aprox.)
Tumores neuroendocrinos : GEP ( 67.5 %) Broncopulmonares
(25.3%) Otros órganos (7.2%)
Incidencia en aumento, 2.9 casos/ 100.000 .
Edad más frecuente entre 55-65 años.
5-10% de los tumores son hereditarios: MEN.
DeVita 9th edition.
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4February 2010 4
INTRODUCCIÓN
Síntomas y signos:
• Efecto local compresivo. • Enfermedad metastásica.• Síndromes secundarios a la producción de hormonas,
factores de crecimiento, citoquinas u otras sustancias segregadas por las células tumorales.
DeVita 9th edition.
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CLASIFICACIÓN
Se deben clasificar en base a :
Localización tumor primario.
Agresividad: Índice proliferativo: mitosis, %Ki-67 Grado de diferenciación
Tamaño del tumor
Extensión local
Angioinvasión
Estadío (TNM ) .
Hipersecreción hormonal.
Esporádicos o familiares
Tiene implicaciones a la hora de plantear el tratamiento.
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WHO Classification (GEP-2000)
Broad classification scheme for NETs
Poorly differentiated Well differentiated
Poorly differentiated (high-grade malignancy) Atipia y necrosis marcada. >20 mitosis/10 CGA.Ki67 >20%.Invasión vascular y perineural.
Well differentiated (benign behavior) < 2 cm, atipia celular leve.1-2 mitosis/10 CGA y K-i67 <2%.
Well differentiated (uncertain behavior) > 2 cm, mitosis atípicas.2-20 mitosis/10 CGA y Ki67 >2% , <20%.
•WHO categories are based on site and extent of disease, histologic differentiation, mitotic rate, and proliferation
DeVita 9th edition
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TUMORES PANCREÁTICOS ENDOCRINOS
T. Islotes pancreáticos/ carcinoides.
< 2% de todos los tumores gastrointestinales malignos.
Más frecuentes: cuerpo y cola.
Funcionantes / no funcionantes. Pueden producir varias hormonas, la que predomina pone
nombre al tumor y es la responsable del síndrome clínico.
Esporádicos o síndrome familiar: MEN
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CHARACTERISTICS OF PANCREATIC NEUROENDOCRINE SYNDROMES
Tumor Major clinical symptom
Predominant hormone
Islet cell type
Malignant potential
Gastrinoma Recurrent peptic ulcer Gastrin γ Very high
Insulinoma Hypoglycemia Insulin β Low
Glucagonoma Diabetes mellitus, migratory necrolytic erythema
Glucagon α Very high
VIPoma Watery diarrhea, hypokalemia, achlorhydria
Vasoactive intestinal
polypeptide
δ High
Somatostatinoma Diabetes mellitus, diarrhea/ steatorrhea
Somatostatin δ Very high
PPoma Hepatomegaly, abdominal pain
Pancreatic polypeptide
(PP)
PP cells Very high
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9February 2010 9
TUMORES CARCINOIDES
Mayoría asintomáticos. Localización más frecuente : Bronquios, apéndice ,
intestino delgado y recto.
INTESTINO ANTERIOR :
timo, pulmón, estómago, duodeno y páncreas.
INTESTINO MEDIO :
yeyuno/ileon, ciego, colon ascendente.
INTESTINO POSTERIOR :
colon izquierdo y recto.
Figure taken from http://www.healthlinkbc.ca/kbase/nci/ncicdr0000350260.htm
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TUMORES CARCINOIDES (BP- OMS 2004)
C. TÍPICO: bien diferenciado, <2 mitosis/ 10 CGA , no necrosis
C. ATÍPICO: bien diferenciado, 2-10 mitosis/10 CGA, y/o necrosis focal.
CÉLULA PEQUEÑA:
- > 10 mitosis /10 CGA y necrosis.
- muy agresivos, pobre supervivencia. CÉLULA GRANDE:
- >10 mitosis/10 CGA y necrosis.
- rasgos de adenocarcinoma o escamoso.
- peor respuesta a Qt.
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11February 2010 11
SINDROME CARCINOIDE
Síndrome carcinoide (≠ tumor carcinoide)
SINDROME CARCINOIDE: 10-20% pacientes ( 90% MTS HEPÁTICAS)
Producto clásico : serotonina (5-hidroxitriptamina (5-HT) y sus metabolitos. Crisis de rubor (flushing): ejercicio, estrés, alcohol, alimentos. Otros: palpitaciones, dolor cólico, diarrea, hipotensión…
Más intensas y duraderas en bronquiales
DeVita 9th edition
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12February 2010 12
DIAGNÓSTICO NETs
Hª CLÍNICA EXPLORACIÓN FÍSICA P. IMAGEN (TC, RM) OCTREOSCAN CONFIRMACIÓN A-P ANALÍTICA
- HGM
- BQ
- Determinaciones hormonales
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13February 2010 13
DIAGNÓSTICO NETs
CROMOGRANINA A: indicador de proliferación tumoral.
Muy sensible en funcionantes y no funcionantes.
Marcador postqx (si R0 : valores normales).
Falsos + (20%): EII, renales, hepáticas, gastritis…
5-HIAA EN ORINA 24 HORAS: S (65-75%) y E (90-100%)
en S. Carcinoide.
OTROS: enolasa neuronal específica, polipéptido pancreático
(poco útiles).
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ARMAS TERAPEUTICAS:
1. Cirugía: ÚNICA OPCIÓN CURATIVA.
2. Bioterapia:
- Análogos de la somatostatina
-Interferón
3. Quimioterapia.
4. NUEVOS FARMACOS:
- Sunitinib -Bevacizumab
-Everolimus
5. Otros.
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15February 2010 15
Treatment Algorithm for NETs
Figure adapted from: Kulke MH. Endocr Relat Cancer. 2007;14(2):207-219.
Diagnosis of NET
Metastatic diseaseLocalized disease
Surgical resection
Hepatic predominant disease Extra-hepatic disease
Surgical resection
Ablative therapies
Carcinoid / Pancreatic NET
Systemic therapies
Consider clinical trial or other investigational agents
Diagnosis of NET
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POBREMENTE DIFERENCIADO
BIEN DIFERENCIADOS
NETs
Locorregional: CIRUGIA
Metastásicos?
TRATAMIENTO????
QUIMIOTERAPIA
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MANEJO DE NET METASTÁSICO BAJO GRADO
CALMA!!!
Si asintomático: no hay prisa.
El paciente tiene mejor aspecto que el TC !!!!!
Una opción: TC cada 3-4 meses.
Extrema cautela para hablar de progresión.
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INDICACIONES TTO NET BIEN DIFERENCIADO METASTÁSICO
Síntomas incontrolables debido al volumen tumoral.
Síntomas incontrolables debido a la hiperproducción hormonal.
Progresión evidente o rápida durante la observación.
Asintomático: nunca le haremos sentir mejor con tto.
En pacientes asintomáticos no está claro que el inicio precoz de tratamiento sea mejor.
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ANÁLOGOS SOMATOSTATINA
Buen control de síntomas hormonales. Consiguen fundamentalmente EE en tumores de crecimiento
lento. OCTREOSCAN + No rutinariemente en no funcionantes y estables.
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Fase III (PFS)
TNE bien diferenciados de intestino medio con enfermedad local inoperable o metastásicos.
(85 pacientes , marzo 2001 – enero 2008)
Placebo / Octreotide LAR 30 mg IM cada 28 dias.
39% carcinoides funcionantes.
95% valores de Ki-67 hasta 2%.
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21February 2010 21
PROMID TRIAL
El tiempo hasta la progresión en el grupo octreotido- LAR y grupo placebo fué de 14,3 y 6 meses, respectivamente.
Tras 6 meses de tratamiento, la estabilización de la enfermedad se observó en el 66,7% de grupo de octreótida- LAR y el 37,2% de grupo placebo.
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TOXICIDAD DE LOS ANÁLOGOS:
• Gastrointestinales:
-Diarrea, náuseas, molestias abdominales
-Esteatorrea
• Anomalías del Tracto Biliar:
-Litiasis Biliar
• Otros:
-Dolor en zona de inyección
-Regulación anormal de la glucosa
-Hipotiroidismo
-Bradicardia
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BIOTERAPIA : INTERFERON α
Estudios antiguos.
Probablemente se ha sobrestimado su actividad.
No se recomienda el uso combinado de análogos e IFN salvo en caso de progresión clínica al tratamiento con los análogos.
Estudios de la combinación de IFN con QT no han demostrado ningún beneficio adicional a la monoterapia con IFN y se asocian a peor tolerancia al tratamiento.
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24February 2010 24
INTERFERON α : EFECTOS SECUNDARIOS
TOXICIDAD CONSIDERABLE !!!
Síndrome seudogripal Astenia Mialgias, artralgias Pérdida de peso Toxicidad hematológica (anemia, leucopenia, trombopenia) Hepatotoxicidad Alteración de perfil lipídico….
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Updated Results of the Phase III Trial of Sunitinib vs. Placebo for Treatment of
Advanced Pancreatic Neuroendocrine Tumors
TNE pancreáticos avanzados, bien diferenciados.
El desenlace primario fue PFS y el secundario OS.
171 pacientes fueron asignados al azar a recibir SU 37.5 mg VO de manera continua (n=86) Vs placebo (n=85).
.
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Progression-Free Survival
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Pro
po
rtio
n o
f p
atie
nts
0 5 10 15 20 25
86 39 19 4 0 085 28 7 2 1 0
Number at risk
SunitinibPlacebo
Time (months)
Median PFSSunitinib 11.4 months (95% CI 7.4, 19.8)Placebo 5.5 months (95% CI 3.6, 7.4)
HR 0.418 (95% CI 0.263, 0.662)p=0.0001
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Overall Survival
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Pro
po
rtio
n o
f p
atie
nts
0 5 10 15 20 25
86 60 38 16 3 085 61 33 12 3 0
Number at risk
SunitinibPlacebo
Time (months)
Sunitinib
Placebo
HR 0.409 (95% CI 0.187, 0.894)
p=0.0204
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Most Frequent All-Causality Adverse Events with Sunitinib 37.5 mg/day
ADVERSE EVENTS Sunitinib (n=83)
Placebo (n=82)
Diarrhea 49 (59.0) 32 (39.0)
Nausea 37 (44.6) 24 (29.3)
Asthenia 28 (33.7) 22 (26.8)
Vomiting 28 (33.7) 25 (30.5)
Fatigue 27 (32.5) 22 (26.8)
Hair color changes 24 (28.9) 1 (1.2)
Neutropenia 24 (28.9) 3 (3.7)
Abdominal pain 23 (27.7) 26 (31.7)
Hypertension 22 (26.5) 4 (4.9)
Hand–foot syndrome 19 (22.9) 2 (2.4)
Anorexia 18 (21.7) 17 (20.7)
Stomatitis 18 (21.7) 2 (2.4)
Dysgeusia 17 (20.5) 4 (4.9)
Epistaxis 17 (20.5) 4 (4.9)
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EN RESUMEN....
Sunitinib mejoró la PFS vs Placebo 11.4 Vs 5.5 meses; (HR 0.415, 95% CI0.263, 0.662; p=0.0001) y fue bien tolerado.
Sunitinib mostró una mejoría en la OS de 6.1 meses Vs placebo, estadísticamente significativa.
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30February 2010
mTOR
Estudio de fase II : Everolimus + Octreótida LAR vs Everolimus en NET pancreáticos avanzados tras progresión a QT (n= 160)
Objetivo Primario: Tasa de Respuestas. (80% VS 67.8%) JCO 2010.
Estudio de fase III : Everolimus + Octreotide LAR vs Octreotide LAR + Placebo en tumores carcinoides avanzados e (n=390)
Objetivo Primario: SLP (16.4m vs 11.3m) LANCET 2011.
Estudio de fase III Everolimus vs Placebo en NET pancreáticos avanzados (n=410)
Objetivo Primario: SLPNEJM 2011.
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TNE pancreáticos
Tamaño muestral = 410 pacientes
Diseño: Fase 3, aleatorizado, doble ciego
Objetivo 1º: PFS
Objetivos 2º: •Respuestas•Duración de
respuestas…
Everolimus 10 mg/d (n= 210)
Placebo (n= 203)
RANDOMIZACIÓN
Si progresión
RADIANT- 3
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32February 2010 32
RADIANT- 3
PFS fue de 11 m con Everolimus vs con 4,6 m con Placebo ( HR 0,35, 95% IC, 0,27 a 0,45, p <0,001).
Eventos adversos , mayoría grado 1 -2 : estomatitis (64 vs 17%), Rash(49% vs 10%), diarrea (34% vs 10%), fatiga (31% vs 14%) e infecciones (23% vs 6%).
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BEVACIZUMAB: 15 mg/kg cada 3 semanas
44 paciente con TNE avanzado o metastásico : Octreotide + Bevacizumab / Octreotide + Interferon α-2b.
En el grupo de Bevacizumab:
18% RP, 77% EE, PFS a las 18 semanas (95% vs 68%) .
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AGENTES CITOTÓXICOS
BIEN DIFERENCIADOS : ESTREPTOZOCINA DOXORUBICINA FLUOROURACILO DACARBACINA TEMOZOLAMIDA CAPECITABINA
MAL DIFERENCIADOS: CISPLATINO – ETOPOSIDO IRINOTECAN
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CONCLUSIONES
Los TNE son un grupo muy heterogéneo de neoplasias.
El único tratamiento curativo de los TNE es la cirugía.
A la hora de decidir un tratamiento sistémico: comorbilidad del paciente, índice mitótico, ki.67 y grado de diferenciación tumoral.
TNE metastásicos de bajo GRADO, asintomáticos, de curso indolente, “esperar y ver” parece la mejor opción inicial.
Plantear inicio de tratamiento si hay síntomas por volumen tumoral, hormonales o progresión clara y rápida.
Tratamientos con toxicidades considerables.
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CONCLUSIONES
Considerar siempre inicio de tratamiento citostático en tumores pobremente diferenciados y alto índice mitótico .
Los TNE con expresión de receptores de somatostatina y sintomáticos, deben recibir tratamiento con análogos.
Tras progresión tumoral valorar inicio de IFN o nuevas moléculas.
SUNITINIB es una opción en tumores neuroendocrinos de origen pancreático.