tuumor suppressor geenid

44
Tuumor-suppressor geenid Onkobioloogia Taavi Päll lektor, Tallinna Tehnikaülikool

Upload: taavi-paell

Post on 13-Apr-2017

121 views

Category:

Education


4 download

TRANSCRIPT

Page 1: Tuumor suppressor geenid

Tuumor-suppressor geenidOnkobioloogia

Taavi Päll lektor, Tallinna Tehnikaülikool

Page 2: Tuumor suppressor geenid

Tiitellehe pilt: wikipedia

2/44

Page 3: Tuumor suppressor geenid

Recap

Page 4: Tuumor suppressor geenid

Ras aktivatsioon RTK poolt on vahendatud üle fosfo-türosiini siduvate adaptervalkude

türosiinkinaas retseptor-P SH2-Shc-P SH2-Grb2-SH3 proline-rich-Sos Ras

türosiinkinaas retseptor-P SH2-Grb2-SH3 proline-rich-Sos Ras

· → → → →

· → → →

4/44

Page 5: Tuumor suppressor geenid

Aktiveeritud Ras seotub ja aktiveerib omaeffektorvalke:

Ras aktiveerib kolm põhilist signaalirada

Raf kinaas

Fosfatidüülinositool 3 kinaas, PI3K

RalGDS (Ral GEF)

·

·

·

5/44

Page 6: Tuumor suppressor geenid

Tuumor-suppressor geenid

Page 7: Tuumor suppressor geenid

Theodor Boveri (1862-1915), Saksa bioloog

Geenide osa vähis on kahesuunalineTöötas merisiiliku mudeliga

Kõik kromosoomid on vajalikudnormaalseks embrüogeneesiks

Osad kromosoomid stimuleerivad rakkudejagunemist ja osad kromosoomidinhibeerivad

·

·

·

7/44

Page 8: Tuumor suppressor geenid

Tuumor-suppressor geenidLisaks onkogeenidele on vähiga seotud ka teine klass geene tuumor-suppressor geenid

TSG-de olemasolule viitasid rakkude fuseerimiseksperimendid, kui uuriti onkogeenidetoimet

TSG-g toimivad onkogeenidele vastupidiselt, kontrollides ja pidurdades onkogeenidefunktsiooni

Normaalsetes rakkudes on onkogeenide ja tuumor-suppressorgeenide toime tasakaalus jarakkude jagunemine toimub kontrollitult

·

·

·

·

8/44

Page 9: Tuumor suppressor geenid

Rakkude fuseerimineRakkude fuseerumise võib indutseerida kasutades viiruseid või keemiliselt PEG-iga

Saadakse hübriidsed rakud e. sünsüütsiumid

Rakkude fuseerimist kasutati transformeerunud fenotüübi uurimiseks: vähirakke fuseeritinormaalsete rakkudega

Üllatuslikult, normaalsete ja vähirakkude fuseerumisel saadud hübriidsed rakud kaotasidtumorigeensuse!

·

·

·

·

9/44

Page 10: Tuumor suppressor geenid

Tumorigeenne fenotüüp on retsessiivneGeeni mutantne alleel on metsik-tüüpi alleeli olemasolul retsessiivne,

Metsik tüüpi alleel hoiab rakus ära tumorigeense fenotüübi avaldumise, siis ka nimetustuumor-suppressor geen

Tuumorsupressorgeeni funktsiooni kadu toimub rakus ainult selle geeni mõlema alleelimuteerumise läbi

·

·

·

10/44

Page 11: Tuumor suppressor geenid

Raku fuusion eksperimentide paradoksVähisündroomid (retinoblastoom, Li-Fraumeni, neurofibromatoos) on dominantsepärilikusega: pärilikku vähi mutatsiooni kandvad indiviidid saavad peaaegu kindlasti vähi

Tuumor-suppressor geenid aga toimivad raku tasemel retsessiivselt: ühe alleeli mutatsioonei ole piisav raku transformeerumiseks

·

·

11/44

Page 12: Tuumor suppressor geenid

Vähi seos elueagaKui vähki põhjustab järestikustemutatsioonide akumuleerumine rakuDNA-s siis peab vähiteke olemaepidemioloogiliselt seotud vanusega

Ühe mutatsiooni korral oleks kõigisvanustes inimestel vähi intsidents samapeale mingit vanust

Kahe mutatsiooni korral on vähklineaarselt vanusega seotud:

Kolme mutatsiooni korral: jne.

·

·

·

intsidents ∼ vanus

·intsidents ∼ vanus2

"..several successive mutations in thesame cell, probabably about seven in thecase of human cancer, would benecessary.."

·

C.O. Nordling. A New Theory on the Cancer-inducing Mechanism. Br J Cancer. Mar 1953; 7(1): 68–72.

12/44

Page 13: Tuumor suppressor geenid

Knudsoni hüpoteesKnudsoni hüpotees (multiple-hit hypothesis) oletas, et vähk tekib mitme (vähemalt kahe)mutatsiooni akumuleerumisel raku DNA-s.

·

Alfred G. Knudson formuleeris omahüpoteesi 1971.a. Carl O. Nordlingu järgi.

Knudsoni töö aitas kaudselt kaasa'vähigeenide' identifitseerimisele.

Knudson pälvis oma tööde eest 1998Albert Laskeri meditsiinipreemia (AlbertLasker Medical Research Award).

·

·

·

Foto:wikpedia.

13/44

Page 14: Tuumor suppressor geenid

Päriliku Rb patsientidel on vähirisk suurem.

RetinoblastoomRetinoblastoom on lapseea vähisündroom mis tekib reetina fotoretseptorite ja ganglioniteeellasrakkudes.

Intsidents üks juht 15000 kuni 20000 sünni kohta.

Arenenud maades keskmine iga diagnoosil 27 kuud unilateraalse vormi korral ja 15 kuudbilateraalse vormi korral.

·

·

·

doi: 10.1200/JCO.2005.05.054

50 aastat peale retinoblastoomi diagnoosija ravi avastatakse 36% päriliku Rbpatsientidest mõni teine kasvaja, samassporaadilise Rb patsientidest ainult 5.7%.

·

14/44

Page 15: Tuumor suppressor geenid

Knudson: Statistical Study of Retinoblastoma

Distribution of retinoblastoma cases by type and lateralityRB TYPE BILATERAL UNILATERAL TOTAL

Hereditary 25%–30% 10%–15% 35%–45%

Nonhereditary 0 55%–65% 55%–65%

Total 25%–30% 70%–75% 100%

Tõenäosus, et pärilikku mutatsiooni kandev reetinarakk moodustab kasvaja:

Arvestades, et enamus retinoblastoome tekib esimese 2 eluaasta jooksul, siis ühemutatsiooni tõenäosus ca

·

- = 0.75 × 62× ganglionirakku×2silma10−6

3kasvajat/patsient 10−

·2 × 10−7

15/44

Page 16: Tuumor suppressor geenid

Retinoblastoomide tekke kineetikaBilateraalsed retinoblastoomid tekivadühe mutatsiooni (esimese järgu) kineetikajärgi

Unilateraalsed tekivad kahe mutatsiooni(teise järgu) kineetika järgi

·

·

Alfred G. Knudson, Jr. Mutation and Cancer: Statistical Study of Retinoblastoma. Proc Natl Acad Sci U S A. Apr 1971; 68(4): 820–823.

16/44

Page 17: Tuumor suppressor geenid

Geeni mõlema alleeli muteerumine on vägaebatõenäoline

Retinoblastoomi puhul ühe mutatsioonitõenäosus geenis

Mõlema alleeli muteerumise tõenäosus onseega

Kuidas siis retinoblastoomid tekkidasaavad? Välk ju ei löö ometi kunagi teistkorda samasse kohta...

·2 × 10−7

·10−14

·

Pilt: wikimedia.

17/44

Page 18: Tuumor suppressor geenid

RB teise alleeli mitootiline rekombinatsioonMitootilise rekombinatsiooni tõenäosus on paar suurusjärku kõrgem kui mutatsioonil·

18/44

Page 19: Tuumor suppressor geenid

TSG mutatsioonidMehhanismid mis viivad tuumorsupressorgeeni ühe alleeli 'välja lülitamiseni' on

Ühe geenikoopia kadumisele võib järgneda teise alleeli kadu, mis toimub

Heterosügootsuse kadumine (LOH) jätab TSG lookusesse kaks mittefunktsionaalset alleeli

LOH on märksa sagedasem kui mutatsioonid või metülatsioon

·

mutatsioonid ja

promootori metülatsioon

-

-

·

teise mehhanismiga kui de novo mutatsioonid või metülatsioon ja viibheterosügootsuse kadumiseni selles lookuses

-

·

·

19/44

Page 20: Tuumor suppressor geenid

LOH-il on erinevaid mehhanisme:

LOH - heterosügootsuse kadu (loss ofheterozygosity)LOH on kromosomaalne muutus milles läheb vahetusse või kaduma geeni lookus ja sedaümbritsev piirkond.

Mitootiline rekombinatsioon

Lookuse deletsioon

Defektne kromosoomide segregatsioon(nondisjunction - õdekromatiidid ei lahkne)

Geenikonversioon

·

·

·

·

20/44

Page 21: Tuumor suppressor geenid

Mitootiline rekombinatsioon

Pilt:wikipedia

Toimub rakutükli G2/M faasis

Rekombineeruvad mitte-õdekromosoomid

Tekivad homosügootsed rakudheterosügootses organismis

·

·

·

21/44

Page 22: Tuumor suppressor geenid

LOH ja RbLisaks lapseea retinoblastoomile on Rb funktsioon on sagedasti kadunud ka hiljem erinevatpäritolu kasvajates

13q LOH on tavaline kromosomaalne muutus põie, kopsu, rinnanäärme, pea- ja kaela ningteiste organite vähkides

·

·

Pilt:atlasgeneticsoncology.org

22/44

Page 23: Tuumor suppressor geenid

Sage ja korduv kromosoomi lookuse LOH-event viitab võimalikule TSG-leGENOOMI

PIIRK.

GEENE

PIIRK.

MÄRKLAUD SAGEDASTI MUTEERUNUD GEEN =

P.VALUE

FUNKTSIOON

9p21.3 4 CDKN2A CDKN2A = 4.4e­15 CDK inhibiitor

19p13.3 7 STK11 STK11 = 2.5e­13 Ser/tre kinaas

6q26 1 PARK2 E3 ubiquitin ligaas

1p36.11 2 ARID1A ARID1A = 1.5e­14 kromatiini SWI/SNF

kompl.

10q23.31 2 PTEN PTEN = 2.2e­15 fosfataas

13q14.2 2 RB1 RB1 = 1.7e­13 E2F TF inhibiitor

4q35.2 1 FAT1 FAT1 = 2.4e­15 atüüpiline kadheriin

17q11.2 5 NF1 NF1 = 3.3e­13 Ras GAP

5q15 156 APC APC=2.6e­13, RASA1=0.0029 ­kateniini sidumine

7q36.1 1 MLL3 MLL3 = 1.1e­05 histooni

metüültransferaas

17q21.31 2 BRCA1 BRCA1 = 3.5e­08 G2/M DNA kontroll

12p13.1 5 CDKN1B CDKN1B = 2.2e­06 CDK inhibiitor

18q21.2 3 SMAD4 SMAD4 = 6.6e­15 transkriptsioonifaktor

β

23/44

Page 24: Tuumor suppressor geenid

Vähki genoomi mutatsioonide 'hotspotid'Determining how somatic copy number alterations (SCNAs) promote cancer is an importantgoal. We characterized SCNA patterns in 4,934 cancers from The Cancer Genome Atlas Pan-Cancer data set

Vähkides sagedasti deleteerunud genoomipiirkonnad

Pan-cancer patterns of somatic copy number alteration. Travis I Zack, Steven E Schumacher,Scott L Carter, Andrew D Cherniack, Gordon Saksena, Barbara Tabak, Michael S Lawrence,Cheng-Zhong Zhang, Jeremiah Wala, Craig H Mermel, Carrie Sougnez, Stacey B Gabriel,Bryan Hernandez, Hui Shen, Peter W Laird, Gad Getz, Matthew Meyerson & RameenBeroukhim. Nature Genetics 45, 1134–1140 (2013) doi:10.1038/ng.2760

·

·

·

24/44

Page 25: Tuumor suppressor geenid

Paljud TSG-d seotud pärilike vähisündroomidegaGENOOMI

PIIRKOND

GEEN PÄRILIK SÜNDROOM SPORAADILINE VÄHK FUNKTSIOON

3p25 VHL von Hippel­Lindau sündroom neeru kartsinoom HIF­i ubiquitin

ligaas

5q15 APC perekondlik adenomatous

polyposis coli

käärsool, kõhunääre, magu, eesnääre ­kateniini deg.

9p21 p16INK4a perekondlik melanoom erinevad CDK inhibiitor

10q23.31 PTEN Cowdeni tõbi, rinna ja GI

tuumorid

glioblastoom, eesnääre, rinna ja

kilpnäärme vähk

fosfataas

11p13 WT1 Wilms tuumor Wilms tuumor TF

13q14.2 RB1 retinoblastoom, osteosarkoom põie, kopsu, rinnanäärme, pea­ ja kaela

vähk

E2F inhibiitor

17p13.1 P53 Li­Fraumeni sündroom peaegu kõigis vähkides TF

17q11.2 NF1 neurofibromatoos 1 käärsool, astotsütoom Ras GAP

18q21.2 SMAD4 juveniilne polüpoos käärsool, kõhunääre TGF­ TF

β

β

25/44

Page 26: Tuumor suppressor geenid

TSG: gatekeepers ja caretakersTSG-g võib funktsiooni alusel jagada '(värava)valvuriteks' ja 'hooldajateks'.

'Valvurid' on seotud rakutsükli kontrolliga nt. p16INK4a (CDKN2A), RB, p27Kip1 (CDKN1B),PTEN

'Hooldajad' on seotud kromatiini kontrolli ja genoomi terviklikkuse tagamisega nt. ARID1A,MLL3, BRCA1

·

·

Vasakul, pilt: gatekeeperaegis.wikia.com. Paremal, pilt:www.dailyedge.ie

26/44

Page 27: Tuumor suppressor geenid

DNA metülatsioonDNA metülatsioon on üks geeni vaigistamise mehhanism

Vähis metüleeritakse normaalselt mitte-metüleeritud CpG rikkad aladtuumorsupressorgeeni promootor alas

Sellist de novo metülatsiooni viivad läbi DNA metülaasid

DNA hüpermetülatsiooniga CpG-rikates alades kaasneb nukleosoomide asetseminetranskriptsiooni alguspunktis, mis on seotud vaigistatud geenidega

Sagedased metüleeritud TSG on Von Hippel–Lindau (VHL) neerukasvajates ja CDKN2A.

·

·

·

·

27/44

Page 28: Tuumor suppressor geenid

Metülatsioon on geenispetsiifiline

DNA hüpermetülatsioon vähisGeenide hüpermetülatsioon vähis ei ole totaalne üle tervekromosoomi/regiooni, vaid toimub geenispetsiifiliselt.

## Analysis of Variance Table ## ## Response: Protsent ## Df Sum Sq Mean Sq F value Pr(>F) ## Geen 11 7302.2 663.84 2.4204 0.01096 * ## Kasvaja 14 5109.7 364.98 1.3307 0.20550 ## Residuals 90 24684.0 274.27 ## --- ## Signif. codes: 0 '***' 0.001 '**' 0.01 '*' 0.05 '.' 0.1 ' ' 1

Manel Esteller, Paul G. Corn, Stephen B. Baylin, and James G. Herman. A Gene Hypermethylation Profile of Human Cancer. Cancer Res April 15, 2001 61; 3225

28/44

Page 29: Tuumor suppressor geenid

NF1 on dominantselt päranduv geneetiline haigusNF1, esmaskirjeldus Fredrich von Recklinghauseni poolt 1882, on perekondlikvähisündroom esinemissagedusega 1 inimesel 3500

Kuna NF1 patsientidel esinevad pärilikud deletsioonid ja teised loss-of-functionmutatsioonid, siis klassifitseerub NF1 tuumorsupressorgeeniks

Pooltel NF1 patsientidest on perekondlik haigus ja pooled on pärinud de novo mutatsiooni

Seega on NF1 lookus inimese genoomis mutatsiooniline hotspot-i

Kooskõlas klassikalise tuumorsupressorgeeni stsenaariumiga, on NF1 patsientidel jälgitavmetsik-tüüpi alleeli kadumine LOH-i või second-hit somaatilise mutatsiooni teel

·

·

·

·

·

29/44

Page 30: Tuumor suppressor geenid

NF1 sümptomidSÜMPTOM RAKUD ARENGULINE PÄRITOLU

neurofibroom/MPNSTs Schwann rakud neuraalhari

perineuraalrakud mesoderm

fibroblastid mesoderm

PNS neuronid neuraalhari

'Cafe­au­lait' laigud melanotsüüdid neuraalhari

keratinotsüüdid ektoderm

Lisch noodulid (iiris) melanotsüüdid neuraalhari

kognitiivsed defektid CNS neuronid neuraaltoru

toruluude düsplaasia ? mesoderm

näokolju düsplaasia ? neuraalhari

feokromotsütoom neerupealiste säsi neuraalhari

müeloidleukeemia müeloidrakud mesoderm

glioblastoom astrotsüüdid neuraaltoru

Tabel:doi:10.1016/S0092-8674(01)00245-8

30/44

Page 31: Tuumor suppressor geenid

'Cafe-au-lait' laigud

Pilt:http://nfcenter.wustl.edu/

31/44

Page 32: Tuumor suppressor geenid

NF1 vastutab neurobromatoos I tekke eestNF1 patsientidel on eelsoodumus erinevate vähivormide tekkele, peamiselt perifeerses- jakesknärvisüsteemis

Patsientidel esineb ka kognitiivseid defekte ja teisi vähiga mitte seotud sümptomeid, mispuudutavad sagedasti neuraalharjast pärit kudesid väljaspool PNS-i

Iseloomulik kliiniline tunnus on perifeerse närvi vähk neurofibroom.

5-10% NF1 patsientidel areneb välja invasiivne pleksiformne neurofibroom (MPNST).

Lisaks on NF1 patsientidel kõrgenenud risk saada astrotsütoome, feokromotsütoome(pheochromocytoma) ja müeloid leukeemiaid

·

·

·

·

·

32/44

Page 33: Tuumor suppressor geenid

NF1 on RasGAP

33/44

Page 34: Tuumor suppressor geenid

Normaalne perifeerne närv ja neurobroomi arengPerifeerne närv koosneb neuronitest,Schwanni rakkudest,perineuraalrakkudest, fibroblastidest jasisaldab ka nuumrakke

Neurofibroomides on kõiki närvirakutüüpe rohkem. Lisaks on Schwannirakud dissotseerunud neuronitest japerineurium on lagunenud

Neurofibroomi areng saab alguse teisesetmutatsioonist või LOH-ist Schwannirakkudes. Schwanni rakkudetransformeerumine põhjustab muutusedka teistes rakutüüpides, tingituna siissõltvusest Schwanni rakkudest võihaplopuudulikkusest

·

·

·

34/44

Page 35: Tuumor suppressor geenid

APC, perekondlik adenomatous polyposis coliPerekondlikku/pärilikku adenomatous polyposis coli (FAP) vormi iseloomustab rohkepolüüpide teke sooles

APC geen on muteerunud umbes 60% sporaadilistes kartsinoomides ja adenoomides

APC on multidomäänne valk mis seostub mitmete teiste valkudega, nagu β-kateniin, aksiin(axin), mikrotuubulid ja tsütoskeleti regulaatoreid EB1 (end binding 1) ja IQGAP1, Asef1 (RacGEF)

Enamus (~60%) APC vähimutatsioone asuvad geenis piirkonnas mida nimetatakse 'mutationcluster region (MCR)' ning põhjustavad valgus C-terminaalse deletsiooni

C-terminaalse deletsiooni tagajärjel kaotab APC võime siduda β-kateniini ja MT

β-kateniini või mikrotuubulite sidumine on essentsiaalne tuumorsupressor aktiivsuseseisukohalt

Selle APC funktsiooni kadumine põhjustab β-kateniini akumuleerumise tuumas, kus tatoimib TF-ina kompleksis koos TCF (T-cell factor) ja LEF (lymphoid enhancer factor)transkriptsioonifaktoritega

·

·

·

·

·

·

·

35/44

Page 36: Tuumor suppressor geenid

APC funktsiooneRAKULINE

PROTSESS

WILD­

TYPE

APC

TOIME

APC GEENI

DELETEERUMISE VÕI

VALGU

TRUNKEERUMISE

TOIME

APC

DOMÄÄNID

APC FUNKTSIOONID SEOSTUVAD

VALGUD

kanooniline Wnt

signaalirada,

transkriptsioon

inhibitsioon aktivatsioon (kadu) Armadillo

kordused; 15­

või 20­aa

kordused

stimuleerib β­kateniini

fosforüleerimise ja

degradatsiooni

β­katenin,

GSK3β, aksiin

adhesioon stimuleerib nõrgendab (kadu) Armadillo

kordused; 15­

või 20­aa

kordused

β­kateniini rakuline

jaotumine

plasmamembraani, tuuma ja

tsütoplasma vahel

β­kateniin

migratsioon stimuleerib tugevam stimulatsioon

(trunkeeritud)

Armadillo

kordused

Asef1 ja Asef2 aktivatsioon

Cdc42 aktivatsioon

Asef1 ja Asef2

kromosoomide

lahknemine

korrektne

lahknemine

segregatsioonidefektid (kadu) aluseline

domään

kinetohoori funktsiooni

regulatsioon

mikrotorukesed

Tabel:doi: 10.1242/jcs.03485

36/44

Page 37: Tuumor suppressor geenid

APC domäänide funktsioonid ja soolevähideletsioonid

Kanoonilise Wnt signaaliraja liigneaktivatsioon mängib põhilist rolli APCmutatsioonide poolt põhustatud soolevähitekkes

Lisaks on APC-l ouline roll rakkudemigratsioonis, adhesioonis ja mitoosis

·

·

37/44

Page 38: Tuumor suppressor geenid

Pilt:en.wikipedia.org/wiki/Beta-catenin

38/44

Page 39: Tuumor suppressor geenid

von Hippel-Lindau tuumorsupressorgeen janeeruvähk

von Hippel-Lindau tuumorsupressorgeen (VHL), kromosoomis 3p25, on muteerunud võivaigistatud >50% sporaadilistes selgerakulistes neeruvähkides (clear cell renal cellcarcinomas, CCRCC)

Pärilikud VHL mutatsioonid põhjustavad sündroomi mida iseloomustab kõrgenenud risksaada veresoonevähk (hemangioblastoom) või RCC

VHL inaktivatsioon põhjustab premaliigsete neerutsüstide tekke. Tsüstide arenemisekartsinoomideks põhustab ilmselt lisamutatsioonide akumuleerumine

VHL geenilt kodeeritav valk pVHL on funktsioonilt E3 ubiquitiin ligaasi substraati ära tundevsubühik,

pVHL saadab piisava hapniku olemasolul keskkonnas (normoksia) proteasoomselelagundamisele HIF transkriptsioonifaktori (hypoxia-inducible factor)

·

·

·

·

·

39/44

Page 40: Tuumor suppressor geenid

pVHL määrab HIF valgu lagundamisepVHL osaleb stabiilses ubikvitiin ligaasikompleksis koos valkudega elongin B,elongin C, Cul2, and Rbx1

pVHL märklaudadeks on HIF- perekonnavalgud HIF-1 , HIF-2 ja HIF-3

HIF- valgud on muidu väga ebastabiilsed,välja arvatud madala hapniku tingimustes

Normaalse hapniku tingimustes HIFvalgud hüdroksüleeritaksekonserveerunud proliinijääkidel. Sedareaktsiooni viivad läbi prolüülhüdroksülaasid (EGLN perek. valgud)

Proliin-hüdroksüleeritud HIF seostubpVHL-ile ja ubikvitineeritakse

·

· αα α α

· α

·

·

Pilt:openi.nlm.nih.gov

40/44

Page 41: Tuumor suppressor geenid

HIF on transkriptsioonifaktorRakkudes kus puudub funktsionaalnepVHL, või madala hapniku tingimustes,toimub HIF akumuleerumine

HIF käivitub terve rea hüpoksiaadaptatsiooniga seotud geenidetranskriptsiooni.

HIF märklaudgeenid on seotud glükoosimetabolismi ja transpordiga (Glut1,glükolüütilised ensüümid), rakuvälise pHregulatsiooniga (carbonic anhydrase IX),angiogeneesiga (VEGF), erütropoeesiga(EPO) ja mitogeenid (TGF- , PDGF-B)

Katseliselt on näidatud, et HIF-2 allaregulatsioon on vajalik ja piisav, et pVHLsupresseeriks neeruvähki

·

·

·

α

· α

Pilt:openi.nlm.nih.gov

41/44

Page 42: Tuumor suppressor geenid

ViiteidNF1 Tumor Suppressor Gene Function: Narrowing the GAP. Karen Cichowski, Tyler Jacks. CellVol 104, Issue 4, 23 Feb 2001, 593–604. DOI: 10.1016/S0092-8674(01)00245-8

Adenomatous polyposis coli (APC): a multi-functional tumor suppressor gene. Koji Aoki andMakoto M. Taketo. J Cell Sci October 1, 2007, 120, 3327-3335. doi: 10.1242/ jcs.03485

The Von Hippel-Lindau Tumor Suppressor Gene and Kidney Cancer. William G. Kaelin, Jr. ClinCancer Res September 15, 2004 10; 6290S. doi:10.1158/1078-0432.CCR-sup-040025

·

·

·

42/44

Page 43: Tuumor suppressor geenid

Lingid teistele loengutele