U-692. Faculté de Médecine de Strasbourg

François SELLAL

CMRR de Strasbourg-Colmar

Hôpitaux Civils de Colmar

Démence à corps de Lewy : la plus psychiatrique des démences ?

Cas clinique

Mme MT, 73 ans. ( 782/99 )

Antécédents :• coiffeuse à la retraite• syndrome dépressif majeur à l’âge de 69 ans, suivi en

psychiatrie, amélioré sous anti-dépresseur.

Plaintes :• Oubli d’informations récentes, nécessité de prendre des notes• n’ose plus conduire ni gérer l’argent

MMS = 26/30 26/30

améliorée par la rivastigmineaméliorée par la rivastigmine

Mme MT...

Echelle de Mattis• attention : 34/37 (seuil : 31)• initiation verbale : 20*/30 (seuil 25)• initiation motrice : 5/7• construction : 6/6 (seuil 3)• concepts : 36/39 (seuil 31)• mémoire : 21/25 (seuil 18)

Score total : 122*/144

Mme MT, 73 ans. ( 782/99 )

RL/RI-16 (Grober et Buschke) :

rappel immédiat : 15/16

rappels libres : 4*-6*-11*

rappels totaux : 14-16-16

reconnaissance : 16/16

fausses reconnaissances : 0

rappel libre différé : 7*/16

rappel total différé : 16/16

intrusions : 0

Dessin spontané Dessin copié

Mme MT…, 73 ans

Mme MT..., 73 ans : TDM cérébrale

Mme MT..., 73 ans : SPECT

Mme MT... : évolution

Deux ans plus tard :• troubles de l’orientation spatiale, • apraxie de l’habillage• hallucinations visuelles figurées récidivantes (petite fille,

étranger sur le canapé…)• importantes fluctuations d’un mois à l’autre• bradykinésie gauche

Un an plus tard (après 5 ans d’évolution) :instabilitéaggravation des troubles aphasiques (manque du mot, troubles de la compréhension ++)

Démence à corps de LewyMacKeith et al, 2005

1. Démence : déclin cognitif interférant avec une vie sociale et des occupations normales.

Les troubles de la mémoire ne sont pas forcément précoces. Déficit dans les tests d’attention, évaluant les fonctions exécutives et visuo-spatiales +++

2. Signes cardinaux (2/3 : probable; 1/3 : possible)• Fluctuations cognitives avec des variations marquées de

l’attention et de l’alerte• Hallucinations visuelles récidivantes (figurées, détaillées)• Syndrome parkinsonien spontané

Démence à corps de LewyMacKeith et al, 2005

3. Signes suggestifs• Troubles du comportement lors du sommeil

paradoxal• Hypersensibilité aux neuroleptiques• Faible fixation des transporteurs de la dopamine

au SPECT ou en TEP

Démence à corps de LewyMacKeith et al, 2005

4. Signes en faveur du diagnostic

• Chutes répétées et syncopes• Pertes de conscience transitoires inexpliquées• Sévères signes dysautonomiques (hypoTA orthostatique,

incontinence urinaire…)• Hallucinations autres que visuelles• Délire systématisé• Dépression• Relatif respect des régions temporales internes en TDM/IRM• Hypoactivité bi-occipitale en SPECT/TEP de perfusion

Critique des critères diagnostiques

• Spécificité : 90 à 100%• Sensibilité : 22 à 83%

• Evaluation de la fluctuation :– Différentiel entre la meilleure et la pire performance

d’un jour à l’autre (McKeith, 2002)

– Fluctuation du MMS ? – Tests d’attention informatisés (Ballard et al, 2001)

– Questionnaires de fluctuation

Questionnaires de fluctuationFerman et al, 2004; Bradshaw et al, 2008

1. Présence constante ou fréquente d’une somnolence et léthargie dans la journée, en dépit d’une durée de sommeil suffisante.

2. Durée cumulée de sommeil diurne d’au moins 2 heures.

3. Présence de périodes prolongées de regard dans le vide.

4. Episodes de désorganisation du langage et de la pensée.

Si score ≥ ¾ : VPP = 83%

McKeith, 2002

Hallucinations de la DCL

• Visuelles +++– Personnes et animaux, en

couleur, animés– Plutôt le soir– Réponse émotionnelle

allant de la peur intense à l’indifférence voire l’amusement

– Mal critiquées

• Auditives : « bande son des HV »

D’après Fénelon et al, 2000

Distribution de la perte de matière grise dans la DCL et la MA.

Whitwell et al, Brain 2007

Différenciation entre MA et DCL (TEP)

Matsuda, 2007

Diminution du métabolisme cérébral en TEP. Minoshima et al, Ann Neurol 2001

Réduction m

étabolique dans le cortex visuel prim

aire

- 8% - 23% - 29%

MA VCLMA DCL

Marquage du neurone dopaminergique présynaptique au DatSCAN.

Maladie d’Alzheimer : Fixation normale au DatSCAN.

Démence à corps de Lewy : Hypofixation au DatSCAN.

Apport du SPECT au FP-CIT

Walker et al, JNNP 2007. Série de 20 cas confirmés neuropathologiquement (8 DLB, 12 NDLB)

MCKeith et al, Lancet Neurology 2007

Un DatSCAN anormal a :

• une sensibilité moyenne de 77,7% pour détecter une probable DCL

• une spécificité de 90,4% pour exclure une démence non DCL (essentiellement une MA).

Bibl et al, Brain 2006

Neuropathologie de la DCL et de la DMP

Corps de Lewy dans un neurone dopaminergique de la SN

Corps de Lewy cortical

Du corps de Lewy aux maladies à corps de Lewy

immunomarquage anti--synucléine

Rôle étiologique des corps de Lewy ?

• Gradient de la densité en CdL d’une région cérébrale à l’autre : Substantia nigra > cortex entorhinal > gyrus cingulaire > insula > cortex frontal > hippocampe > cortex occipital.

• Médiocre corrélation avec les signes cliniques– SN syndrome parkinsonien– Locus coeruleus troubles du sommeil– Noyau du Vague hypotension orthostatique– Amygdale ? Nucleus basalis de Meynert ? CA ?

• Au dessus de quel seuil les CdL sont-ils responsables des symptômes ? Importance des neurites de Lewy.

Maladie à corps de Lewy

1

2

3

cortex

diencéphale

aires limbiques

tronc cérébral

1 puis 3 ± 2

Démence à corps de Lewy

3 Maladie de Parkinson

3 puis 1 ± 2

Démence associée à la Maladie de Parkinson

DMP DCLHallucinations ++ +++

Mémoire :

troubles du stockage

troubles du rappel-

+++

++Troubles visuospatiaux

Troubles dysexécutifs

++(+)

+++

+++

+++

Fluctuations attentionnelles +++ +++

Syndrome parkinsonien

Neuropathologie

Corps de Lewy

+++

++(?)

+++

+++

Déplétion cholinergique +++ +++

Tiraboschi P et al. Neurology 2000;54:407–11

0

50

100

150

200

250

300

Témoins MP + démence

MADCLAct

ivité

AC

hT d

ans

le c

orte

x fr

o nta

l méd

ian

(nm

ol/h

/100

mg)

Le déficit cholinergique contribue aux troubles cognitifs et neuropsychiatriques

Chevauchements entre DCL et MA

Chevauchement entre MA et DCL (voir Lopez et al, 2002 : sur 19 MA, 12 remplissent les critères de DCL)Pas de corrélation avec les stades de Braak & Braak.

Marquage in vivo de la protéine amyloïde à l’aide du PiB, dans la DCL

Charge en protéine amyloïde

Gomberts et al, Neurology 2008

Parkinson Parkinson + démence DCL

Témoins âgés Alzheimer

Marquage in vivo de la protéine amyloïde à l’aide du PiB, dans la DCL

MMSE

AD : maladie d’Alzheimer 21,0 ± 1,0

DLB : démence à corps de Lewy 16,8 ± 1,3

PDD : démence parkinsonienne 21,3 ± 1,5

PD : maladie de Parkinson 28,7 ± 1,1

NCS : témoins 29,0 ± 0,6

Gomberts et al, Neurology 2008

Maladie d’Alzheimer

Démence à corps de Lewy

Fodero-Tavoletti et al, J. Neurosci 2007

Traitement

Etude en double aveugle de la rivastigmine vs placebo dans la DCLMcKeith et al, Lancet 2000

Essais randomisés des IAChE dans la DMP Ravina B, Putt M, Siderowf A, Farrar JT, Gillespie M, et al.

J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005; 76: 934-939

Donépézil (5 à 10 mg/j) vs placebo pendant 10 semaines, puis wash-out de 6 semaines et croisement des traitements.

22 patients, dont 19 ont achevé l’étude.

Résultats

Tolérance comparable dans les 2 groupes (UPDRS-III)

Pas de différence significative sur l’ADAS-cog

• Différence du score du MMSE de 2 points (p=0.0044) en faveur du donépézil.• Pas de différence sur la MDRS et la BPRS.• Différence sur le CGIC de 0,37 point (p=0.0056) en faveur du donépézil.

Essais randomisés dans la DMP (3)Emre et al, New Engl J Med 2004;351:2509-18

Rivastigmine (de 3 à 12 mg/j) dans la DMP vs placebo pendant 24 semaines

541 patients inclus (362 R vs 179 placebo)

410 ayant terminé l’étude

Effets des IAChE dans la DMP : Changement des mesures d’efficacité à 24 semaines

Echelle Rivastigmine Placebo p-value

PrimaireADAS-cog 2.1 -0.7 < 0.001ADCS-CGIC 3.8 4.3 0.007

SecondaireADCS-ADL -1.1 -3.6 0.023NPI 2.0 0.0 0.015CDR attention 31.0 -142.7 0.009MMSE 0.8 -0.2 0.028Fluence verbale 1.7 -0.7 < 0.001Horloge (10 pts) 0.5 -0.6 0.019

Dans ce tableau les valeurs positives correspondent à une amélioration

Rivastigmine versus PlaceboChangements de l’ADAS-cog par rapport à la ligne de base

–2.5

–2.0

–1.5

–1.0

–0.5

0

0.5

1.00 16 24

Ch

ang

emen

t d

e l’A

DA

S-c

og

semaine:

*p = 0.002; **p < 0.001, ITT-RDO analysis

Rivastigmine (n = 329)

Placebo (n = 161)Amélioration

Détérioration

Baseline

***

Rivastigmine versus Placebo: 24e semaine Analyse de groupe, ADCS-CGIC

“améliorés” comprend les catégories “nettement, modérément et minimalement améliorés”“aggravés” comprend les catégories “nettement, modérément et minimalement aggravés”différence entre les groupes à la 24è semaine: p < 0.001; analyse enITT-RDO

Rivastigmine (n = 329)

Placebo (n = 165)

% d

es p

atie

nts

mon

tran

t un

chan

gem

ent à

l’A

DC

S-C

GIC

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Améliorés Inchangés Aggravés

Changement par rapport à la ligne de base

ADCS-ADL à la 24e semaine

ITT-RDO analysis

-4

-3.5

-3

-2.5

-2

-1.5

-1

-0.5

0

Rivastigmine(n = 333)

Placebo(n = 165)

Cha

ngem

ent p

ar r

appo

rt à

la li

gne

de b

ase,

AD

CS

-AD

L

p = 0.023

Déclin

Changement par rapport à la ligne de base

NPI-10 à la 24e semaine

Rivastigmine(n = 334)

Placebo(n = 166)

(Pas de changement)

ITT-RDO analysis

p = 0.015

Amélioration

Cha

ngem

ent d

epui

s la

lign

e de

bas

eN

PI s

core

com

posi

te to

tal

-2.5

-2

-1.5

-1

-0.5

0

Effets moteurs du traitement

Rivastigmine(n = 263)

Placebo(n = 146)

Cha

ngem

ent d

epui

s la

lign

e de

bas

e, U

PD

RS

p = 0.827

Pas de différence significative entre les groupes traités à l’UPDRS partie III

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

.

Traitement par antipsychotiques de nouvelle génération

• Olanzapine :– 4 essais contrôlés – dans la « MP avec troubles

psychotiques », avec majoration des signes parkinsoniens– 1 essai contrôlé + dans la DCL

• Quetiapine– 2 essais contrôlés – dans la « MP avec troubles

psychotiques »

• Clozapine– 3 essais contrôlés + dans la « MP avec troubles

psychotiques »Weintraub et Hurtig, Am J Psychiatry 2007

Conclusion

• Deuxième ou troisième cause de démence

• Très protéiforme

• Début psychiatrique fréquent

• Troubles mnésiques peu marqués au début

• Hallucinations : près de 50%

• Dépression : 40%

• Traitement : rivastigmine, clozapine