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Unidad 2. Polen de olea
Agustín Orovitg Cardona
Doctor en Medicina. Especialista en Alergología. Hospitales Viamed Santa Ángela de la Cruz e Infanta
Luisa de Sevilla.
E-mail: [email protected]
INTRODUCCIÓN
El árbol del olivo pertenece a la familia de las oleáceas (Oleaceae), que engloba a unas
600 especies agrupadas en 29 géneros.
El olivo, concretamente se engloba dentro de la subfamilia de las Oleideae, constituida
por un número relativamente escaso de especies de árboles y arbustos, entre los que
destacan, además de la Olea (olivo y acebuche), Fraxinus (fresno), y en menor medida
otras como Ligustrum (aligustre), Forsythia, Syringa (lilas), Jasminun (jazmín) y
Phillyrea (labiérnago).
En Europa, el olivo se observa casi exclusivamente en la cuenca mediterránea.
En España, el cultivo del olivo es el predominante en amplias zonas de
Andalucía, Castilla-La Mancha y Extremadura. Se extiende también desde las
Islas Baleares, por la mitad meridional y este de la Península hasta Cataluña, y
por el centro hasta la ribera del Tajo, perdiendo su importancia en el interior
peninsular y hacia el Norte.
En la Península Ibérica e Islas Baleares hay una sola especie del género Olea,
con dos variedades, el olivo cultivado (Olea europaea) (Figura 1) y el olivo
silvestre o acebuche (Olea sylvestris).
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En Canarias encontramos, además, la subespecie africana. La floración y
polinización del olivo se prolonga, de forma general en España, de abril a julio,
siendo el mes más álgido mayo-junio, pudiendo existir hasta un mes de
diferencia entre las diferentes provincias, y con un periodo de máxima
concentración que suele ser breve.
En algunas regiones de Andalucía, la concentración atmosférica de polen de
olivo puede variar entre 500 y 1.000 granos/m³ durante al menos la mitad de
la estación polínica, con picos de más de 5.000 granos/m³ sobre mitad de
mayo.
La variación interanual en la cantidad de polen recolectado no sólo va a
depender de la floración, sino también de otros factores como la lluvia
estacional o la inestabilidad atmosférica 1.
En cuanto a su morfología, el polen de olivo tiene un tamaño pequeño, entre
las 18 y las 22 micras. Su forma es esferoidal prolata, con un contorno
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ecuatorial subtriangular y un contorno meridional circular o ligeramente
elíptico, trizonocloporado, con colpos muy largos, con una exina gruesa,
reticulada, regular y con columnelas muy visibles, y una entina fina con uncus
(Figura 2).
Varios estudios han demostrado diferencias importantes en la composición
(sobre todo cuantitativa) y potencia alergénica de diferentes extractos de
polen de olivo, no sólo entre las diferentes variedades de árbol, sino también
en cultivares de diferentes áreas geográficas y en distintas estaciones. En
este polimorfismo pueden influir varios factores, como las diferencias
genéticas, la fecha de recolección, la climatología, la diferente composición de
la tierra de los cultivares o incluso el eco-ambiente y los cuidados habituales a
los que se somete el árbol2.
ALÉRGENOS IDENTIFICADOS
Se han detectado más de 20 proteínas con capacidad alergénica, de las cuales
han sido identificadas, aisladas y caracterizadas 12, mediante diferentes
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técnicas y métodos, además de Ole e 13, identificada en el fruto (aceituna).
En la Tabla 1, resumimos sus principales características e implicación clínica3.
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IMPLICACIONES CLÍNICAS
La alergia a polen de olivo supone la segunda causa, tras las gramíneas, de polinosis
en España (aproximadamente el 60% de los pacientes polínicos), en general, y la
primera en determinadas provincias de Andalucía y Castilla la Mancha, tales como
Jaén (84% de polínicos sensibilizados) o Ciudad Real (87%).
Varios estudios han descrito la alta prevalencia de rinoconjuntivitis y asma inducida
por el polen de olivo, fundamentalmente desde finales de abril a junio, aunque
también se han reportado pacientes con síntomas durante el resto del año.
Una de las hipótesis es la presencia de pólenes de diferentes plantas de la
familia Oleaceae en otras épocas del año, pero siguen existiendo dudas al
respecto en la actualidad8.
En la práctica clínica también podemos observar pacientes con otras
manifestaciones clínicas, como la urticaria, como manifestación añadida a su
polinosis, pero no hemos encontrado en la literatura estudios epidemiológicos
sobre este aspecto.
Se han descrito algunos casos de dermatitis alérgica de contacto por olivo,
aceite de oliva, o incluso a la madera del árbol, así como alergia alimentaria
tras la ingesta de aceituna o aceite de oliva3.
También se ha descrito un caso de alergia ocupacional por sobreexposición a
Ole e 9 en personal de laboratorio9.
En un reciente estudio realizado en Ciudad Real10 se hn correlacionado de
forma clara los síntomas de rinitis y asma con el contaje de pólenes y la
concentración de aeroalérgenos de olivo en el aire, en pacientes
monosensibilizados al polen de olivo, por lo que ésta puede ser, en general,
una buena herramienta en el manejo de los pacientes alérgicos a dicho polen.
También establece el límite de granos para inducir síntomas en 162
granos/m³, niveles más bajos que el establecido en un estudio previo (400
granos/m³)11.
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En áreas de mayor exposición ambiental al polen de olivo, los síntomas de
rinoconjuntivitis y asma bronquial en pacientes sensibilizados a dicho polen son
más frecuentes y severos (100% rinoconjuntivitis y 60% asma), produciéndose
verdaderas epidemias de exacerbaciones asmáticas en los periodos de máxima
concentración alergénica en la atmósfera11.
Además, la respuesta IgE-mediada a los diferentes alérgenos del polen de
olivo es mucho más compleja que en áreas donde la exposición es más baja,
como vimos anteriormente, considerándose como alérgenos mayoritarios
varios de ellos (Ole e 2, Ole e 7, Ole e 10), además de Ole e 1, que es el
prevalente y marcador de sensibilización genuina a polen de olivo, casi de
forma exclusiva, en poblaciones con menor exposición.
Estas diferencias en la forma de sensibilización no sólo van a tener
implicaciones clínicas, sino también en el manejo diagnóstico y terapéutico,
como veremos más adelante.
Pero el grado de exposición atmosférica no parece ser el único factor que va a influir
en el fenotipo clínico, sino que los factores genéticos van a tener un papel
determinante.
Se han analizado marcadores dentro del complejo mayor de
histocompatibilidad, así como de otros loci genéticos relacionados con la
respuesta alérgica, tanto por análisis poblacionales y familiares, como por
estudios funcionales, demostrándose la implicación de elementos genéticos
reguladores en este tipo de respuestas.
Así, se ha determinado una fuerte asociación entre la presencia de los
antígenos DR7 y DQ2, del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (HLA) clase
II, y la respuesta inmune IgE específica frente a Ole e 1 (riesgo relativo 9,73) y
Ole e 2, y DR2 con la respuesta a Ole e 10, así como un papel protector del
antígeno HLA-DR4 en la respuesta a Ole e 1.
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También se ha indicado cómo determinados polimorfismos genéticos están
implicados en los diferentes fenotipos clínicos, y cómo algunos de esos
polimorfismos pueden actuar conjuntamente 12.
IMPLICACIONES TERAPÉUTICAS
Las normas de evitación de la exposición alergénica, como en la alergia a otros
pólenes, van a disminuir el grado de exposición del paciente alérgico y, por lo tanto,
ayudarán a disminuir la intensidad de los síntomas. Pero en la mayoría de los casos,
no va a ser suficiente para el adecuado control de los pacientes, al tratarse de un
alérgeno de exterior que se encuentra en altas concentraciones a lo largo de gran
parte de la geografía mediterránea, como vimos anteriormente.
El tratamiento sintomático se debe realizar de forma escalonada en función
del grado de severidad de los síntomas de rinoconjuntivitis y asma, pudiendo
servir como guía, como con cualquier otro aeroalérgeno, las recomendaciones
dadas por los consensos avalados por las distintas sociedades científicas13.
En cuanto al tratamiento etiológico, se han publicado diferentes estudios
sobre la eficacia del tratamiento con inmunoterapia específica con extractos
de polen de olivo, tanto sublingual como subcutánea, bien de forma exclusiva o
en el contexto de inmunoterapia con otros extractos alergénicos.
Inmunoterapia subcutánea
Un ensayo clínico piloto doble ciego comparado con placebo, con
inmunoterapia de un extracto de Olea europaea, con cuantificación de unidades
masa de Ole e 1, observó, tras un año de tratamiento, buena tolerancia y una
mejoría clínica significativa en el grupo activo en cuanto a disminución de
síntomas nasales y bronquiales, reducción en el consumo de medicación,
disminución en la reactividad cutánea y bronquial, además de un descenso de
la IgE específica y un incremento de la IgG414.
Otro ensayo clínico randomizado, demostró cómo el tratamiento durante un
año con un extracto de Olea europaea despigmentado y polimerizado en
glutaraldehido disminuye de forma significativa el grado de hiperreactividad
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bronquial específica, necesitando una dosis 5,5 veces mayor para provocar el
mismo efecto que antes del tratamiento15.
Un estudio doble ciego controlado con placebo, con 25 pacientes tratados con
inmunoterapia de una mezcla de extractos modificados (despigmentado y
polimerizado en glutaraldehido) de Dactylis glomerata y Olea europaea, durante
un año, frente a un grupo placebo de 28 pacientes, demostró una disminución
de los síntomas y el consumo de la medicación en el grupo activo, y una
mejoría en los cuestionarios de calidad de vida16.
Por último, en otro estudio en el que se trató a 23 pacientes
monosensibilizados a polen de olivo, con inmunoterapia pre-estacional
durante 7 semanas, con otro extracto modificado (alergoide), se objetivaron
cambios estadísticamente significativos tanto in vitro (disminución de la
activación de basófilos específica, incremento de IgE, IgG1 e IgG4
específicas), como in vivo (disminución en los síntomas nasales, la provocación
nasal específica y la reactividad cutánea)17.
Inmunoterapia sublingual (SLIT)
Un ensayo clínico doble ciego controlado con placebo con extracto de polen de
Olea europaea, con 15 pacientes con rinitis/rinoconjuntivitis (9 activos vs 6
placebo), demostró una disminución de los síntomas de estornudos,
obstrucción nasal y disnea18.
Otro ensayo clínico, también doble ciego controlado con placebo, con altas
dosis de extracto de Olea europaea, estudió 66 niños (34 activos vs 32
placebo), de forma pre y co-estacional (enero-julio) durante dos estaciones
consecutivas. Como resultado, tras el segundo año de tratamiento se produjo
en el grupo activo una disminución significativa de los síntomas de disnea y
conjuntivitis, sin exacerbación de la rinitis en el pico de máxima exposición
polínica. No se hallaron, sin embargo, diferencias en el consumo de
medicación19.
Un estudio prospectivo controlado con tratamiento farmacológico, en
pacientes monosensibilizados a polen de olivo, administrando SLIT mediante
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dos pautas diferentes (10 co-estacional, 11 pre-co-estacional, y 12 con
tratamiento farmacológico) encontró mejoría en la escala de síntomas (escala
visual analógica) y disminución en el consumo de medicación de rescate, de
forma estadísticamente significativa en el grupo con tratamiento co-estacional
frente al grupo control20.
Por último, en otro estudio observacional prospectivo, esta vez en pacientes
polínicos no alérgicos a gramíneas, tras dos años de tratamiento con
inmunoterapia sublingual de forma continuada, hubo una reducción de entre el
30% y el 50% en el escore de síntomas en el grupo de pacientes alérgicos a
polen de olivo, con respecto a la situación basal, y la desaparición de los
síntomas de asma en el 46% del total de pacientes polínicos con asma21.
Aunque la tolerancia generalmente es buena, existen algunos casos publicados de
reacción adversa sistémica con la administración de inmunoterapia de olivo22:
Diversos estudios han tenido como objetivo estudiar la influencia que
puede tener la sensibilización a alérgenos menores, tanto en cuanto a
eficacia como a la tolerancia del tratamiento con inmunoterapia. Esto
cobra especial relevancia en zonas expuestas a altas concentraciones de
polen de olivo, donde la prevalencia de sensibilización a estos alérgenos es
superior al 50%, comportándose como alérgenos mayores:
- Así, por ejemplo, como comentamos anteriormente, la
sensibilización a Ole e 7 ha sido asociada a un mayor riesgo de
presentar reacciones adversas con la inmunoterapia6, y se ha
detectado un grupo de pacientes cuya alergia a polen de olivo se
produce a través de otros alérgenos, principalmente Ole e 7, de
forma independiente a Ole e 123, principal componente alergénico
de los extractos terapéuticos comercialmente disponibles, lo que
podría explicar la falta de eficacia de la inmunoterapia en estos
pacientes.
- También se ha observado cómo la sensibilización a panalérgenos
como profilina o polcalcina, ambas presentes en el polen de olivo
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(Ole e 2 y Ole e 3, respectivamente) y en otros pólenes de
diferentes familias, puede producir fenómenos de
polisensibilización, mediante reactividad cruzada, que dificulta al
profesional médico a la hora de detectar si el polen del olivo es, en
estos casos, el sensibilizante primario o lo son otros pólenes, como
por ejemplo las gramíneas, y así poder decidir la composición del
tratamiento específico más adecuado en cada caso.
En los últimos años han aparecido diferentes métodos diagnósticos que
detectan IgE específica frente a los diferentes alérgenos de cada fuente
alergénica, entre ellas del polen de olivo, mediante el uso de alérgenos
recombinantes fundamentalmente, y a los que se puede acceder, de forma
más o menos sencilla, en la práctica clínica diaria (UniCAP, ISAC, Immulite,
Advia Centaur…).
Actualmente podemos detectar IgE específica frente a Ole e 1, Ole e 7 y
Ole e 9, así como profilinas y polcalcinas de diversos pólenes.
Su integración con el resto de métodos diagnósticos más convencionales,
como son la historia clínica, el contaje de pólenes y las pruebas alérgicas
con extractos de fuentes alergénicas completas, tanto in vivo como in vitro,
ha supuesto una importante mejora a la hora de diagnosticar y
comprender de forma más precisa a los pacientes polínicos, y como
consecuencia seleccionar de una forma más adecuada e individualizada su
tratamiento24.
En resumen, existen estudios en la literatura científica que muestran la eficacia y
seguridad de la inmunoterapia específica en pacientes alérgicos al polen de olivo,
tanto sublingual como subcutánea, pero diferentes factores, como la calidad de los
extractos utilizados, el grado de cumplimiento, el perfil de sensibilización, el fenotipo
clínico o el tipo de exposición ambiental, van a influir en el resultado individual de
cada paciente.
Por último, en la última década se han llevado a cabo estudios con el
objetivo de desarrollar tratamientos específicos con alérgenos
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recombinantes, fundamentalmente Ole e 1, que sean más seguros y
eficaces que los tratamientos convencionales con extractos completos de
polen de olivo.
En este sentido se han desarrollado artificialmente mutaciones
hipoalergénicas de Ole e 1 con capacidad in vivo e in vitro de producir
anticuerpos bloqueantes, y conservando intacta la reactividad alérgeno-
específica de células T25, o una proteína no alergénica del polen de abedul
(BB18), con similitud a Ole e 1, como posibles candidatos a desarrollar
vacuna hipoalergénicas frente a Ole e 126.
CASO CLÍNICO
Paciente varón de 28 años, residente en Sevilla y de profesión agricultor que, desde
hace más de 10 años, presenta desde finales de abril-mayo y mediados de junio:
Estornudos en salva, rinorrea serosa, congestión nasal, prurito oculonasal,
hiperemia conjuntival y lagrimeo, prácticamente a diario, molestos y
afectándole en las actividades diarias, trabajo y sueño, además de tos, disnea
y sibilancias, más de dos días por semana y que empeora con el esfuerzo.
Refiere además prurito orofaríngeo con la ingesta de diversas frutas,
fundamentalmente melón y plátano.
Pruebas complementarias
Test cutáneo (Tabla 2)
IgE específica (Tabla 3)
Diagnóstico por componentes moleculares (Tabla 4).
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Pruebas funcionales respiratorias
Espirometría Basal Forzada (en el momento de los síntomas): patrón obstructivo leve.
Prueba broncodilatadora con salbutamol inhalado: positiva
JUICIO CLÍNICO: rinoconjuntivitis persistente severa y asma bronquial persistente
leve alérgico por sensibilización a polen de olivo.
Tratamiento
1. Normas de evitación para pacientes alérgicos a polen de olivo.
2. Tratamiento sintomático:
a. Antihistamínico oral +/- glucocorticoide intranasal y antihistamínico
tópico ocular, para el control de los síntomas oculonasales.
b. Glucocorticoide inhalado a dosis media de mantenimiento durante la
polinización del olivo.
c. Y agonista β2 adrenérgico de acción corta a demanda.
3. Tratamiento etiológico: inmunoterapia con extracto comercializado de polen de
olivo, durante un periodo aproximado entre 3-5 años, con revisiones periódicas
tras cada estación polínica.
Tras tres años de tratamiento, el paciente se encuentra subjetivamente mejor.
Los síntomas oculonasales han disminuido en frecuencia e intensidad,
precisando la toma de antihistamínicos orales sólo una semana de mayo.
Los síntomas de asma han desaparecido casi por completo; en la última
primavera no ha utilizado glucocorticoides inhalados de mantenimiento, y sólo
ha utilizado salbutamol inhalado de rescate en dos ocasiones puntuales.
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CONCLUSIONES
El polen del olivo es, junto al polen de las gramíneas, el principal causante de
alergia a pólenes en España y el resto del área mediterránea, provocando
verdaderas epidemias de rinoconjuntivitis y asma durante los meses de mayo
y junio.
El gradiente de exposición a polen de olivo va a dar lugar a diferentes perfiles
de sensibilización y fenotipos clínicos, más complejos y severos cuanta mayor
concentración, lo que puede repercutir tanto en el diagnóstico como en la
seguridad y eficacia del tratamiento específico con inmunoterapia.
El diagnóstico por componentes moleculares, integrado con el resto de
pruebas diagnósticas, va a ser especialmente útil en el correcto diagnóstico de
los pacientes alérgicos a polen de olivo.
Ole e 1 es el principal marcador de sensibilización primaria a polen de olivo.
Ole e 2 y Ole e 3 son fundamentalmente marcadores de reactividad cruzada.
Alérgenos como Ole e 7, 9 y 10, cobran especial relevancia y prevalencia en
zonas de alta exposición al polen de olivo, asociándose a mayor severidad de
la enfermedad (asma), aparición de otras enfermedades alérgicas (alergia
alimentaria) o peor tolerancia y menor eficacia del tratamiento específico.
La inmunoterapia específica con polen de olivo ha demostrado, en general, ser
eficaz y segura, y supone un pilar terapéutico fundamental para el control de
los pacientes alérgicos al polen de olivo.
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BIBLIOGRAFÍA
1. Conde J, Benjumeda A, Fernández L, Prieto R, Chaparro A, De la Calle A. Oleáceas. En: Polinosis.
Polen y Alergia. MRA ediciones; 2002.
2. Fernández-Caldas E, Carnés J, Iraola V, Casanovas M. Comparison of the allergenicity and Ole e 1
content of 6 varieties of Olea europaea pollen collected during 5 consecutive years. Ann Allergy
Asthma Immunol. 2007 May;98(5):464-70.
3. Esteve C, Montealegre C, Marina ML, García MC. Analysis of olive allergens. Talanta. 2012 Apr
15;92:1-14.
4. Palomares O, Swoboda I, Villalba M, Balic N, Spitzauer S, Rodríguez R, Valenta R. The major
allergen of olive pollen Ole e 1 is a diagnostic marker for sensitization to Oleaceae. Int Arch Allergy
Immunol. 2006;141(2):110-8.
5. Tordesillas L, Sirvent S, Díaz-Perales A, Villalba M, Cuesta-Herranz J, Rodríguez R, Salcedo G.
Plant lipid transfer protein allergens: no cross-reactivity between those from foods and olive and
Parietaria pollen. Int Arch Allergy Immunol. 2011;156(3):291-6.
6. Serrano Delgado P. Sensibilización a alérgenos minoritarios de Olea europaea como causa de
reacciones sistémicas por inmunoterapia alérgeno-específica [doctoral thesis]. Cordoba (Spain):
University of Cordoba; 2007.
7. Quiralte J, Llanes E, Barral P, Arias de Saavedra JM, Sáenz de San Pedro B, Villalba M, et al. Ole e
2 and Ole e 10: new clinical aspects and genetic restrictions in olive pollen allergy. Allergy. 2005
Mar;60(3):360-5.
8. Kirmaz C, Yuksel H, Bayrak P, Yilmaz O. Symptoms of the olive pollen allergy: do they really occur
only in the pollination season? J Investig Allergol Clin Immunol. 2005; 15(2):140-5.
9. Marazuela EG, Hajek R, Villalba M, Barber D, Breiteneder H, Rodríguez R, et al. A non-allergenic Ole
e 1-like protein from birch pollen as a tool to design hypoallergenic vaccine candidates. Mol
Immunol. 2012 Feb; 50(1-2):83-90.
10. Brito FF, Gimeno PM, Carnés J, Martín R, Fernández-Caldas E, Lara P, et al. Olea europaea pollen
counts and aeroallergen levels predict clinical symptoms in patients allergic to olive pollen. Ann
Allergy Asthma Immunol. 2011 Feb;106(2):146-52.
11. Florido JF, González P. Sáenz de San Pedro B, et al. High levels of Olea europaea pollen and
relation with clinical findings. Int Arch Allergy Immunol. 1999;119:133-7.
12. Cárdaba B, Llanes E, Chacártegui M, Sastre B, López E, Mollá R, et al. Modulation of allergic
response by gene-environment interaction: olive pollen allergy. J Investig Allergol Clin Immunol.
2007;17(Suppl 1):31-5.
13. Executive Committee GEMA 2009. GEMA 2009 (Spanish guideline on the management of
asthma). J Investig Allergol Clin Immunol. 2010;20(Suppl 1):1-59.
Unidad 2. Polen de Olea Página 16
14. González P, Florido F, Sáenz de San Pedro B, de la Torre F, Rico P, Martín S. Immunotherapy with
an extract of Olea europaea quantified in mass units. Evaluation of the safety and efficacy after
one year of treatment. J Investig Allergol Clin Immunol. 2002;12(4):263-71.
15. Guerra F, Daza JC, Almeda E. Immunotherapy with a depigmented, polymerized vaccine of Olea
europaea pollen allergens. Significantly reduces specific bronchial and skin test reactivity in
sensitized patients after one year of treatment. J Investig Allergol Clin Immunol. 2003;13(2):108-
17.
16. Alvarez-Cuesta E, Aragoneses-Gilsanz E, Martín-Garcia C, Berges-Gimeno P, Gonzalez-Mancebo E,
Cuesta-Herranz J. Immunotherapy with depigmented glutaraldehyde-polymerized extracts:
changes in quality of life. Clin Exp Allergy. 2005 May;35(5):572-8.
17. Gokmen NM, Ersoy R, Gulbahar O, Ardeniz O, Sin A, Unsel M, et al. Desensitization effect of
preseasonal seven-injection allergoid immunotherapy with olive pollen on basophil activation: the
efficacy of olive pollen-specific preseasonal allergoid immunotherapy on basophils. Int Arch Allergy
Immunol. 2012;159(1):75-82.
18. Casanovas M, Guerra F, Moreno C, Miguel R, Marañón F, Daza JC. Double-blind, placebo-controlled
clinical trial of preseasonal treatment with allergenic extracts of Olea europaea pollen
administered sublingually. J Investig Allergol Clin Immunol. 1994 Nov-Dec;4(6):305-14.
19. Vourdas D, Syrigou E, Potamianou P, Carat F, Batard T, André C, Papageorgiou PS. Double-blind,
placebo-controlled evaluation of sublingual immunotherapy with standardized olive pollen extract
in pediatric patients with allergic rhinoconjunctivitis and mild asthma due to olive pollen
sensitization. Allergy. 1998 Jul;53(7):662-72.
20. Leonardi S, Arena A, Bruno ME, Cannaò PM, D'Anneo RW, Falagiani P, et al. Olea sublingual
allergoid immunotherapy administered with two different treatment regimens. Allergy Asthma Proc.
2010 Mar-Apr;31(2):e25-9.
21. Milani M, Pecora S, Rainbow Study Investigator Group. Clinical relevance of non-grass pollens
respiratory allergies in Italy and effects of specific sublingual immunotherapy: The Rainbow Trial, a
multicentre 3-year prospective observational study. Eur Ann Allergy Clin Immunol. 2011
Aug;43(4):111-6.
22. Vovolis V, Kalogiros L, Mitsias D, Sifnaios E. Severe repeated anaphylactic reactions to sublingual
immunotherapy. Allergol Immunopathol (Madr). 2012 Dec 17. pii: S0301-0546(12)00263-7.
23. Barber D, de la Torre F, Feo F, Florido F, Guardia P, Moreno C, et al. Understanding patient
sensitization profiles in complex pollen areas: a molecular epidemiological study. Allergy. 2008
Nov;63(11):1550-8.
24. Valenta R, Twaroch T, Swoboda I. Component-resolved diagnosis to optimize allergen-specific
immunotherapy in the Mediterranean area. J Investig Allergol Clin Immunol. 2007;17(Suppl 1):36-
40.
Unidad 2. Polen de Olea Página 17
25. Marazuela EG, Rodríguez R, Barber D, Villalba M, Batanero E. Hypoallergenic mutants of Ole e 1,
the major olive pollen allergen, as candidates for allergyvaccines. Clin Exp Allergy. 2007
Feb;37(2):251-60.
26. Marazuela EG, Hajek R, Villalba M, Barber D, Breiteneder H, Rodríguez R, et al. A non-allergenic Ole
e 1-like protein from birch pollen as a tool to design hypoallergenic vaccine candidates. Mol
Immunol. 2012 Feb;50(1-2):83-90.