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UE3 - Pharmacologie (Bases moléculaires et tissulaires des traitements)

Pr. Philippe LECHAT

04/03/2020 de 15h30 à 17h30

Ronéotypeur: Yannis Ferron / Marie Dufour

Ronéoficheur: Marie Dufour / Yannis Ferron

UE3 - Cours n°1

Introduction sur le médicament Définitions, classification, principes de pharmacodynamie et

mécanismes

Le cours a été allégé par rapport à l’année dernière, certaines parties de ce cours seront revues plus en détail lorsdu prochain cours du Pr. Lechat.Sinon, le cours n’a presque pas changé et est principalement constitué de rappels de PACES.

Toute la partie sur la pharmacodynamie est très importante, ainsi que les notions de marges thérapeutiques.

UE3 Cours 1 Page sur 1 12

SOMMAIRE

I. Définitions

A. Pharmacologie et notions associées

B. Produits de santé C. Qu’est-ce qu’un médicament ?

II. Classes de médicaments et classifications A. Catégories de médicaments B. Dénominations et présentation des médicaments C. Classes des médicaments et classifications

III. Développement des médicaments A. Dossier préclinique B. Les phases de développement clinique

IV. Mécanismes d’action des médicaments: La Pharmacodynamie

A. Mécanismes d’action des médicaments et cibles B. Effet pharmacologique est différent de l’effet thérapeutique

V. Interaction avec les récepteurs (agonistes/antagonistes)

A. Etude de l’affinité de cette substance pour son site d’action (analyse de la liaison ligand – récepteur) B. Etude des agonistes C. Etude des antagonistes D. Etude de la sélectivité de la molécule E. Variabilité de la réponse pharmaco dynamique


I- Définitions

A. Définitions

Pharmacologie La science des effets et du devenir dans l’organisme des médicaments (≠ pharmacie —> fabrication et dispensation des médicaments)

Pharmacodynamie Actions du médicament sur l’organisme

PharmacocinétiqueActions de l’organisme sur le médicament —> devenir du médicament dans l’organisme (ADME : Absorption, distribution, Métabolisme et Elimination).

Pharmacologie expérimentale

Etudes pharmacologiques faites chez l’animal.

Pharmacologie clinique Etudes pharmacologiques faites chez l’Homme.

PharmacoépidémiologieEtude des effets des médicaments utilisés à grande échelle par les patients : s’est développée récemment

Pharmacoéconomie Coûts des médicaments au sein du système de santé

+ Pharmacovigilance et Pharmacogénétique


B. Produits de santé

+ compléments alimentaires

Le marché du médicament étant très réglementé, les produits de santé tels que les cosmétiques ou compléments alimentaires préfèrent ne pas faire parties de cette catégorie.

C. Qu’est-ce qu’un médicament ?

Selon le code de santé publique

Article L.5111-1 « On entend par médicament toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales, ainsi que toute substance ou composition pouvant être utilisée chez l’homme ou chez l’animal ou pouvant leur être administrée, en vue d’établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions physiologiques en exerçant une action pharmacologique, immunologique ou métabolique »

2 définitions du médicament: 1. Par présentation: Un produit est un médicament lorsqu’il est décrit ou

recommandé expressément comme possédant des propriétés curatives et préventives (sans qu’il soit besoin de rechercher si le produit les possède vraiment)Ex : Un produit revendiquant de calmer la douleur (quelle que soit sa composition)

2. Par fonction: Substances administrées à l’homme en vue d’établir un diagnostic médical, ou en vue de restaurer, corriger ou modifier ses fonctions organiques ayant des effets thérapeutiques reconnus (= possède des propriétés pharmacologiques)Ex : Aspirine : Inhibitrice de la synthèse de prostaglandines intervenant dans les mécanismes de l’inflammation et de la douleur

Ne sont PAS des médicaments

- Cosmétiques - Produits de tatouage - Biocides (désinfectants de surface) ex : la SHA - Compléments alimentaires - Dispositifs médicaux (sans médicaments associés) - Produits avec des statuts particuliers : - les produits sanguins labiles (sang,

plaquettes, plasma sauf plasma SD) -les produits thérapeutiques annexes

Implications du statut de médicament

Un médicament pour être commercialisé et utilisé doit avoir une autorisation de mise sur le marché (AMM) délivrée par une autorité compétente nationale ou européenne ce qui nécessite:

• La soumission d’un dossier d’AMM à une autorité compétente (agence nationale ou européenne)

• La mise sur le marché est sous la responsabilité du « titulaire de l’AMM » et sous la surveillance des « autorités compétentes » (ANSM/EMA)

• Soumis à des conditions de prescription et délivrance

Composition du médicament

Substance(s) active(s) + excipients • Substance(s) active(s):

– Composant (élément) du médicament qui possède l’ effet pharmacologique

– Origine végétale ou animale – Origine chimique ou biologique: cultures cellulaires, plantes,

animaux, biotechnologie ou génie génétique – 1 ou plusieurs substances actives possibles – On parle de fraction thérapeutique pour désigner la partie

chimiquement active (principe actif) de la substance dite active (notamment pour les sels, Ex: chlorhydrate de clopidogrel, la fraction thérapeutique est le clopidogrel = même DCI pour les différents sels)

• Excipients:

– Donnent au médicament: forme utilisable, consistance, stabilité, stérilité, conservation, goût, couleur

– Exemples: Amidon, sucre, gélatine, graisse, huile, eau, alcool


II- Classes de médicaments et classifications

A. Catégories de médicaments

Médicaments génériques

Une spécialité générique d’une spécialité de référence est celle qui a la même composition qualitative et quantitative en substances actives (même fraction thérapeutique pour les sels), la même forme pharmaceutique et dont la bioéquivalence (= devenir dans l’organisme de la fraction thérapeutique de la substance active) avec la spécialité de référence (médicament princeps) est démontrée par les études de biodisponibilité appropriées. Les excipients, la forme, la couleur des comprimés/gélules peuvent être différents

Médicaments biologiques

Médicament dont la substance active est produite à partir d’une source biologique ou en est extraite. La détermination de sa qualité nécessite une combinaison d’essais physiques, chimiques et biologiques, ainsi que la connaissance de son procédé de fabrication et de son contrôle.

Médicament bio-similaire

Tout médicament biologique de composition qualitative et quantitative en substance active similaire par rapport à un médicament biologique de référence (princeps) et de même forme pharmaceutique mais qui ne remplit pas les conditions d’une spécialité de générique : Car « minimes » différences liées à la variabilité de la matière première et aux procédés de fabrication et nécessitant que soient produites des données pre-cliniques et cliniques supplémentaires pour établir une équivalence thérapeutique

Formes galéniques des médicaments

Solides: comprimés, dragées, capsules, poudres, suppositoires, gélules Semi-solides: pommades, pâtes, crèmes, gels Liquides: teintures, perfusions, gouttes, solutions en ampoules, sirops, sprays Gazeuses: inhalations

B. Dénominations et présentations des médicaments

3 dénominations:

1. Nom chimique de la substance active

Il correspond à la formule chimique de la substance active: acide acétyl salicylique Nomenclature de l’IUPAC: International Union of Pure and applied Chemistry nomenclature

2. La dénomination commune internationale

(DCI) de la substance active

Concerne la substance active ou sa fraction thérapeutique pour les sels. Elle est attribuée par l’OMS sur demande du détenteur des brevets: aspirine, ipilimumab, amoxicilline, clopidogrel

3. Nom de spécialité = nom commercial

Aspegic ®, Kardegic ®(proposé par le laboratoire pharmaceutique), Clamoxyl,

Yervoy, Plavix

Le nom complet de spécialité comporte un nom de «fantaisie», la forme d’administration et un dosage Ex = Aspegic ® 500mg cp, Clamoxyl ® 500 mg cp, Yervoy ® 5mg/ml Solution à diluer, Plavix ® 75 mg comprimé pelliculé Une spécialité = un nom complet = une AMM (autorisation de mise sur le marché)

Il existe plusieurs présentations possibles d’une même spécialité (donc pour une même AMM) = par ex nombres différents de comprimés par boites (boites de 8 cps, boite de 16 cps etc...) = 1 code CIP / présentation —> Présentation en « vrac » (flacon de x comprimés) ou unitaire (blisters)

C. Classes de médicaments et classification

Classes thérapeutiques Antalgique, anti-inflammatoire, cancérologie, cardiologie et angiologie, dermatologie …

C. Classes de médicaments et classification


Seront revus en detail dans le prochain cours.

Classes pharmacologiques (sous-

classe)

Exemple pour les anti-infectieux: antibiotiques, anti-parasitaires, anti-viraux, anti-fongiques, antiseptiques

Classification ATC de l’OMS (Anatomique,

Thérapeutique, Chimique)

Les médicaments sont divisés en plusieurs sous-groupes selon l’organe ou le système sur lequel ils agissent et selon leurs propriétés : chimiques, pharmacologiques, thérapeutiques. Les médicaments sont classés en groupes dans 5 niveaux :

* Le 1er niveau de classification selon l’organe ou le système sur lequel ils agissent est constitué de 14 groupes:

- A : Appareil digestif et métabolisme - B : Sang et organes hématopoïétiques - C : Système Cardio-vasculaire - D : Dermatologie - G : Système Génito-urinaire et hormones sexuelles - H : Préparations systémiques hormonales à l’exception des hormones sexuelles

et de l’insuline - J : Anti-infectieux à usage systémique - L : Antinéoplasiques et agents immunomodulateurs - M : Système musculo-squelettique - N: Système nerveux - P: Produits anti-parsitaires, insecticides et révulsifs - R: Système respiratoire - S: Organes sensoriels - V: Divers * Chaque groupe du 1er niveau est subdivisé au 2ème niveau en sous-groupes thérapeutiques * chaque groupe du 2ème niveau est subdivisé au 3ème niveau en sous-groupes pharmacologiques * Chaque groupe du 3ème niveau est subdivisé au 4ème niveau en groupes chimiques * Chaque groupe du 4ème niveau est subdivisé au 5ème niveau en substances chimiques

Exemple: Mode de classification ATC pour les

médicaments en dermatologie

D – Dermatologie D01- Antifungiques en dermatologie D01A – Antifungiques pour administration topique (cutanée) D01AC – Dérivés imidazolés D01AC15 - Fluconazole

C. Classes de médicaments et classificationC. Classes de médicaments et classification


III- Développement du médicament

A. Le dossier préclinique :

- Détermination d’une cible (récepteurs, enzymes) puis screening par binding- Pharmacologie expérimentale sur cellules, organes isolés et animaux- Pharmacocinétique sur 3 espèces- Toxicologie : aigue/chronique, mutagenèse (génotoxicité), cancérogénèse, fonctions de reproduction : brevet de composition ou d’utilisation

B. Les phases de développement clinique:

Phase I

- Ordre de grandeur des doses TOLÉRÉS

- Déterminer les caractéristiques pharmacocinétiques

- Sains volontaires

- Patients si la substance testée ne peut être administrée chez une sujet sain

- Petits effectifs de sujets sains volontaires (20~50)

- Administration unique répétées à doses croissantes

- Etudes pharmacocinétiques - Identification des métabolites - Etudes voies d’administration

Phase II

- Relation dose-effet du produit sur un petit nombre de patients (interêt thérapeutique)

- Preuve de concept de l’effet thérapeutique

- Déterminer les paramètres pharmacocinétiques sur les patients

- Administration chez des patients

- Comparaison de plusieurs doses (3 à 10 doses)

- Petits groupes de patients homogènes - Durée 2 ans, bien déterminer les doses

actives choisies - Décision de « Go-no-go » à la fin de

cette phase

Phase III

- Démonstration de l’efficacité et de la tolérance du produit dans les conditions d’utilisation les plus larges

- = « essais thérapeutiques »

- Représentatif des patients à traiter

- Gold standard : essai randomisé en double aveugle, comparant le médicament au placebo ou au traitement de référence

- Effectifs grands représentatifs


AMM

La demande d’AMM est une procédure européenne (EMA)/centralisée ou nationale (ANSM) Le dossier traite de la qualité pharmaceutique, de l’efficacité ainsi que de la sécurité du médicament. L’AMM est obtenue pour une spécialité pharmaceutique (avec un dosage et une présentation): - Indications thérapeutiques - Modalités d’administration (doses, rythme d’administration, durée du traitement, …) - Précautions d’emploi - Contre-indications - Effets indésirables Toutes ces informations sont présentes dans le RCP (Résumé des caractéristiques du produit)L’AMM est délivrée pour un médicament lorsque la balance bénéfice risque est favorable dans une indication donnée visant une population définie de patients avec des conditions d’administration et délivrance bien déterminées. La balance bénéfice risque n’est donc plus garantie hors de ces conditions.

Phase IV

- Surveillance Post AMM - Evaluation du bénéfice thérapeutique en situation d’utilisation du médicament à grande échelle :

qualité de vie, morbi-mortalité, comparaison avec d’autres substances, association avec d’autres médicaments, études chez certaines populations, recherche d’autres indications

- Evaluation du bon usage du médicament, des effets indésirables rares +++

IV. Mécanismes d’action des médicaments: La Pharmacodynamie

Le fait de mieux connaître les mécanismes physiopathologiques en cause dans les différentes maladies et les mécanismes d’action des médicaments permet:

1. Une amélioration des modalités d’administration

2. Mieux prévenir la survenue d’effets indésirables

3. Ouvrir les voies du développement des nouveaux médicaments

A. Mécanismes d’action des médicaments et cibles

Définition Exemples

1. Type substitutif- Remplacement d’une

substance nécessaire à l’organisme

- Défaut de synthèse : Insuline chez un patient diabétique ou dopamine chez un parkinsonien

- Défaut d’apport: Vit D pour le rachitisme ou Vit B12 pour l’anémie de Biermer

- Défaut physiologique de synthèse: oestrogènes après la ménopause

2. Interaction avec le métabolisme d’une substance endogène

- Blocage ou stimulation de la synthèse ou de la dégradation d’une substance endogène

IEC = inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine

Statines = inhibition de la synthèse de cholestérol par inhibition de l’HMG-CoA réductase

Anticoagulants oraux= AVK

3. Interaction avec les cibles d’une substance

endogène

- Développement de médicaments agonistes et antagonistes

- Substance endogène —> récepteur membranaire

- Antagonistes des récepteurs H1 (=antihistaminiques) et H2 de l’histamine (=anti sécrétoires gastriques)

- Agonistes des récepteurs aux enképhalines = morphiniques

- Blocage de la transmission neuro musculaire (=curares)

4. Interaction avec les canaux membranaires ou

des systèmes de transports ioniques

membranaires

- Inhibition de certains systèmes de transports

- Anti-arythmiques et blocage des canaux sodiques et potassiques

- Inhibiteurs de la pompe à protons gastrique inhibition de la H+/K+ ATPase

- Inhibition de la NA+/K+ ATPase

5. Interaction avec des agents pathogènes

- Bactéries, virus, parasites, champignons

- Inhibition de la synthèse d’un constituant indispensable à leur développement et survie

- Action sur des cibles spécifiques de ces agents (récepteurs, enzyme)

- Inhibition de la synthèse de la membrane bactérienne (= beta-lactamines)

- Inhibition du cycle de maturation du plasmodium falciparum (= quinine)

- Inhibition de la transcriptase inverse du virus HIV

B. Effet pharmacologique ≠ effet thérapeutique


synthèse ou de la dégradation

L’interaction du médicament avec son site d’action va entraîner un système de transduction de la signalisationintracellulaire : l’effet pharmacologique (cellule, organe isolé, organisme entier) induit un effet thérapeutique.

V. Interaction avec les récepteurs (agonistes/antagonistes) /+++\

3. Intérêt de la détermination du Kd (ou

Ki)

- Un ligand (agoniste ou antagoniste) aura le même Kd (ou Ki) pour un type donné de récepteur quelle que soit sa localisation

- Comparaison d'affinité de ligands différents pour un même récepteur - Comparaison d'affinité pour un même ligand vis-à-vis de différents récepteurs - Classification des récepteurs et des ligands - Développement des médicaments en fonction des cibles thérapeutiques


A. Etude de l’affinité d’une substance pour son site d’action (analyse de la liaison ligand – récepteur)

La liaison au récepteur est spécifique et saturable, elle déclenche ou bloque un effet biologique ≠ sites non spécifiques ex: albumine plasmatique. La liaison peut être réversible selon le modèle de la loi d’action de masse ou elle peut être irréversible.

1. Méthode de saturation Annotations: L= ligand, R= récepteur, RL= complexe ligand-récepteur, K+1= constante de vitesse d’association, K-1= constante de vitesse de dissociation

Loi d’action de masse : à l’équilibre les quantités formées et dissociées /unité de temps sont égales

Kd : l’affinité du récepteur pour un ligand (= concentration de ligand donnant 50% d’occupation des récepteurs),

2. Méthode de déplacement - L'affinité de ligands non marqués pour leur récepteur peut-être appréciée en quantifiant leur capacité de déplacement d'un ligand marqué, préalablement fixé au même récepteur

Matériel : un nombre fixe de récepteurs sur une membrane et une quantité connue de ligand marqué que l’on ajoute et vient se lier aux récepteurs.

Le ligand non marqué est en compétition avec celui marqué, ainsi quand le nombre de complexe RL comprenant le ligand marqué tombera à 50 % ( « CI50 ») alors 50 % des récepteurs seront liés aux ligands marqués et 50% seront liés aux non marqués. Il est alors possible de déterminer le Kd de ce ligand non marqué (noté « Ki »).

Il est important de noter que la CI50 est une donnée expérimentale et donc non constante, elle peut varier en fonction de certains paramètre (température, durée de l’expérience...)

Définition agoniste

- La CE50 est la concentration en agoniste pour laquelle on obtient 50 % de l’effet maximal.- La puissance est inversement proportionnelle à la CE50- L’efficacité est proportionnelle à l’amplitude (soit Emax)

- Un bon agoniste aura une puissance ET une efficacité élevée.

B. Etudes des Agonistes

-Les agonistes sont des molécules qui miment l’action de molécules endogènes sur le récepteur.

-Les récepteurs de médicaments agonistes sont donc des récepteurs servant déjà de récepteurs à des ligandsnaturels/endogènes.

-Ces médicaments vont altérer la réponse normale aux ligands naturels soit en la diminuant ou l’inhibant,soit en l’augmentant.

Puissance et efficacité

/!\Les courbes de CE50 et Kd ne sont PAS équivalentes

(occuper 50% des récepteurs n’est pas forcément obtenir 50% de l’effet pharmaco)

Notion d’agoniste partiel

Un agoniste dit « entier » aura la même efficacité que le ligand naturel et donc une courbe de même amplitude)Par contre un agoniste ayant une efficacité moindre sera dit « partiel », sa courbe aura donc une plus faible amplitude.Cependant, même avec des efficacités différentes des ligands naturels, les agonistes partiels peuvent avoir des puissances équivalentes.Le caractère partiel d’un agoniste se définit donc par son efficacité.


Définition antagoniste

- Substance qui se lie à un récepteur spécifique sans provoquer d’effet, peut bloquer l’action du médiateur endogène en s’opposant à la liaison du médiateur à son récepteur

-

C. Etudes des Antagonistes


Pas d’effet propre alors pour étudier l’effet de l’antagoniste ilfaut faire des courbes dose-réponse de l’agoniste avec desconcentrations croissantes d’antagoniste

Antagoniste compétitif- Se lie sur le même site que le médiateur endogène

- Typiquement, sur la courbe on verra une baisse de la puissance de l’agoniste à cause de l’antagoniste, mais pas de baisse de son efficacité. Un antagoniste compétitif n’est donc plus actif quand les concentrations d’agonistes sont élevées.

Antagoniste non compétitif

- Se lie sur un autre site du récepteur

- Typiquement, sur la courbe on verra une baisse de l’efficacité de l’agoniste à cause de l’antagoniste, mais pas de baisse de sa puissance. Un antagoniste non compétitif est actif quelque soit la concentration d’agoniste.

Puissance d’un antagoniste

- « On utilise le pA2 = cologarithme de la concentrationde l ’antagoniste qui rend nécessaire le doublement desdoses de l ’agoniste pour obtenir le même niveau d ’effet(en % de l ’effet maximal) »

- C’est à dire son Ki, soit la concentration d’antagoniste nécessaire à faire chuter l’effet de l’agoniste de 50 %. Ainsi, plus le Ki ( ou Kd) d’un antagoniste sera bas plus il sera puissant.

Marge thérapeutique - Intègre 2 éléments : la dose induisant les effets indésirables (EI) et la dose induisant les effets thérapeutiques (ET)

- Marge thérapeutique = dose EI/ dose ET (faible =2, grande= 10) ex: anticoagulants, digitaliques, lithium, théophylline, aminosides - Nécessité d'ajustements rigoureux de la dose si MT faible : surveillance du

traitement, dosages sanguins du médicament, détection des sujets à risque (métaboliseurs lents, insuffisants rénaux, hépatiques)

E. Variabilité de la réponse pharmaco dynamique

Effets pharmaco varient d’un individu à l’autre et

chez le même individu indépendamment de la

dose

- Patients hypo ou hyper actifs - Variabilité liée à :

– Etat physiologique (grossesse,…) ou pathologique (IH, IR…) – Aux interactions médicamenteuses – Sensibilité réceptorielle individuelle d’origine génétique ou non – Aux mutations et polymorphismes génétiques des cibles des

médicaments et des enzymes de leur métabolisme – Aux effets propres des médicaments: tolérance, hypersensibilisation,

dépendance

Mécanismes d’adaptation à l’administration chronique

des médicaments

- La prise d’un médicament perturbe un équilibre qui amène l’organisme à s’adapter our s’opposer aux perturbations.

- Réduction effets thérapeutiques avec plusieurs mécanismes régulateurs : * Au niveau de l’organisme entier = régulation neuro-hormonale * Au niveau des récepteurs : phénomène d’hyper ou de désensibilisation * Augmentation de durée proportionnelle à la demi-vie d’élimination : à chaque fois que l'on double la dose du médicament administré, l'effet se prolonge d'une durée équivalente à la demi-vie plasmatique du médicament

Désensibilisation « down regulation »

- Atténuation de la réponse induite par un agoniste - Diminution du nombre de récepteurs, découplage fonctionnel - Désensibilisation homologue = induite par l’agoniste - Désensibilisation hétérologue = induite par un agoniste d’un autre récepteur

Hypersensibilisation « up regulation »

- Induite par le traitement chronique par un antagoniste - Augmentation du nombre de récepteurs - Phénomène de rebond à l’arrêt du traitement (ex : beta bloquant)


D. Etude de la sélectivité de la molécule

Notion de sélectivité d’un ligand

- Sélectivité de liaison : présente une affinité plus élevée pour le récepteur par rapport à d'autres récepteurs (plus faible Kd)

- Sélectivité de l’effet : induit un effet donné (à une dose ou concentration plus faible que les autres effets engendrés par cette même substance), par la stimulation d'autres récepteurs

- L’effet de la sélectivité qui dépend de la fixation sélective sur un récepteur disparaît par définition avec l’augmentation des doses ou concentrations

- La sélectivité est une effet spécifique, une action ciblée et limitée à un mécanisme biologique précis

Sélectivité de liaison - Le ligand est sélectif pour R1 vis à vis de R2 si KD1/KD2 >100

Sélectivité de l’effet

- Médicament sélectif de E1 vis à vis de E2 si DE50(E2)/DE50(E1) >100 - Effets bénéfiques peuvent s’observer dans un intervalle donné de doses alors

que d’autres effets qui pourront être indésirables s’observeront à des doses de concentrations différentes

Sélectivité d’action

- La sélectivité a un intérêt en pharmacologie et en thérapeutique - Evite certains effets indésirables (ex : beta bloquant sélectifs des récepteurs B1

adrénergiques et préservation de l ’effet bronchorelaxant induit par stimulation des récepteurs B2)

Efficacité = concentrations efficaces au site d’action

- Limite inférieure = inefficacité - Limite supérieure = effet maximal atteint ou non en fonction des effets

indésirables - Augmentation de la dose —> augmentation d’effet et de sa durée

ue3 - cours n°1...ue3 - pharmacologie (bases moléculaires et tissulaires des traitements) pr....

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