Über die Immunisierung gegen Hühnercholera, Wild- und Schweineseuche mit Bakterienextrakten

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<ul><li><p>[Aus dem KSnigl. Institut ffir Infektionskrankheiten in Berlin.] (Direktor: Geh. Obermed.-Rat Dr. Gaffky. Abtl.-Vorst.: Prof. Dr. h. Wassermann.) </p><p>~Jber die Immunisierung gegen Hiihnercholera, Wild- und Schweineseuche mit Bakterienextrakten </p><p>(kiinstliehen Aggressinen nach Wassermann-Citron) . </p><p>Yon </p><p>Dr. reed. Julius Citron und Dr. reed. vet. R. Piitz. </p><p>Die yon Hueppe (1) in der Gruppe der h~morrhagischen Septikhmie- erreger zusammengefaBten Bakterien der Schweineseuche, Hfihneroholera, Wild- und Rinderseuche, sowie der Kaninchen- (Gaf fky)und K~Iber- septik~mie, sowie einiger anderer verheerender Tierseuchen bieten in immunisatorischer ttinsicht wegen der groBen Sehwierigkeit, gegen sie zu immunisieren, seit jeher ein besonderes Interesse dar. Die Ursachen ftir den MiBerfolg der meisten Forseher liegen sowohl in der meist hohen u sowie in besonderen Eigenheiten der immunisierenden Substanz dieser Mikroorganismen begrfindet. Hierzu kommt noeh eine recht wesentliche Verschiedenheit der tierischen Organismen bezfiglich ihrer F~higkeit, Immunisationsreaktionen zu zeigen. Was zun~chst die Viru- lenz betrifft, so ist es leieht verst~ndlieh, dab eine Immunisierung mit Bakterien, die, wie ein in unserem Besitz befindlicher Wildseuchenstamm, in der Dosis yon 111oooooooooo 0se hgarkultur subkutan .verimpft, ein Kaninchen in 24 Stunden tSten kSnnen, bei yon lebendem vollvirulentem Material unmSglich ist. Andererseits haben abet die Untersuehungen zahlreieher Forsoher, insbesondere yon u (2) sowie Beck und Koske (3) gelehrt, dab sieh mit abgetSteten Bakterien Immuni- t~t bei diesen Bakterien nicht erreiehen l~Bt. Trotz dieser Sehwierigkeit gelang es einer Reihe yon Untersuehern, die prinzipielle Immunisierungs- </p><p>Zeitschr. L Hygiene. L~r 10 </p></li><li><p>146 JULIUS CITRON UND . POTZ: </p><p>mSglichkeit zu beweisen. An erster Stelle steht bier Pasteur (4). Im Jahre 1880 verSffentlichte er seine grundlegenden Untersuchungen fiber die Hfihnercholera, die den Ausgangspunkt fiir die gesamte Immunit~ts- forschung der Folgezeit bi]den sollten. Er zeigte, dab Bouillonkulturen, die unter WatteverschluB 3 bis 10 Monate bei Luftzutritt im Dunkeln aufbewahrt wurden, sich soweit abschw/ichen konnten, dab ihre Verimpfung auf Hfihner nicht mehr alle Tiere tStete. Die iiberlebenden Hfihner wurden, besonders nach 2 bis 3 maliger Wiederholung der Infektion, gegen vollvirulente Bakterien immun. Es war also dutch ein relativ sehr ein- faches Verfahren gelungen, ein Vaccin ffir Hfihner herzustellen. Hiermit war ein ffir allemal die MSglichkeit der Immunisierung dieser Tiere dar- getan. Freilich hafteten dem Pasteurschen Verfahren noch sehr grol]e M~ngel an, die eine praktische Verwendung dieser Methode sehr er- schwerten. Die Vaccins waren in ihrer Herstelhng Zuf/~lligkeiten aus- gesetzt, deren Beherrschung nicht mSglich war. Auch war es sehr wohl mSglich, dab bei der Passage durch die Hfihner die abgeschw/ichten Bak- terien wieder virulent wurden und nicht geimpfte Tiere nun infizierten. Hierzu kam, dab Tauben, Kaninchen, sowie kleine VSgel mit den Pasteurschen Vaccins in der Regel f iberhaupt nicht immu- nisiert werden konnten, vielmehr, wie die Nachpr f i fungen Kitts (5) ergaben, dutch sic tSdlich inf iziert wurden. So erkl/irt es sich leicht, dab die yon Cagny (6) (1885) und Less (1) (1886) in der Praxis ausgeffihrten Schutzimpfungen nach der P asteurschen Methode ein im wesentfichen ffir diese ungfinstiges Resultat lieferten. </p><p>Die yon Hueppe und Kitt (8) mit Kaninohenseptik~mie und yon Jensen (9) mit K~lberseptik/imie ausgeffihrten Versuche, gegen Hfihner- cholera zu immunisieren, lieBen zwar erkennen, dab eine sehr enge Be- ziehung zwischen den einzelnen Gliedern der Gruppe der h~morrhagischen Septik~mieerreger besteht, konnten jedoch noeh weniger als die Pasteur- sohe Vaccination ffir eine praktisehe Verwendbarkeit in Frage kommen. </p><p>Einen anderen Weg als die genannten Forscher besohl'itt Ligni~res (10) (1902), der ihn nach seinen Angaben zum Ziele ffihrte. Er stellte sieh seinen Sehutzimpfstoff in der Weise her, dab er die Bakterien bei 42 bis 43 ~ C 5 Tage lang zfiehtete. Ligni~res machte diesen Impfstoff polyvalent, indem er die yon den verschiedenen Septik~mieerregern ge- wonnenen Vaecins miteinander misohte. Seine hiermit in der Praxis gewonnenen Erfahrungen erstrecken sich besonders auf die in Argentinien herrschende, Lombriz genannte, Schafkrankheit. </p><p>SchlieBlich konnte Kitt zeigen, dab man Kaninchen, die auger- ordentlich empfindlich ffir Hfihnercholera sind, in der Weise gegen sic immunisieren kann, dab man yon Pferden gewonnenes Hfihnercholeraserum </p></li><li><p>[MMUNISI~ERUNG G~EGEN t:[0HNERCHOLERA USW, 147 </p><p>ihuen injiziert und sie dann mit virulentem Material infiziert. Diejenigen Tiere, die diese Infektion fiberstehen, erweisen sich auch ffir die Folgezeit dann immun.. </p><p>Allen bisher genannten Methoden ist es gemeinsam, dab sie mit lebenden Bazillen arbeiten. Hierauf beruht ihr Erfolg, aber aueh ihre schlechte Verwertbarkeit fiir die Praxis wegen tier bei lebendem Virus stets vorhandenen Gefahr der weiteren Verschleppung der zu bek~mpfen- den Seuche. Es bedeutete daher einen Fortschr i t t in der Im- munis ierungstechnik, als man dazu ftberging, an Stelle der lebenden Kul tur gelSste Bakter iensubstanzen zu verwenden. Die ersten, die diese Methode anwandten, waren Roux und Chamber- land (11), indem sie im Jahre 1887 gegen Malignes 0dem in der Weise immunisierten, dab sie filtriertes 0dem yon Tieren, die der Krankheit erlegen waren, hierzu verwandten. Etwa 10 Jahre sp~ter wurde yon Stefan v. Tisza (12) gezeigt, dab man Schweine mit der Herzbeutel- flfissigkeit an Schweineseuche gestorbener Schweine aktiv immunisieren kann. Die Technik v. Tiszas unterschied sieh van der Roux-Chamber- landschen wesentlioh dadurch, dab er die yon diesen Autoren gefibte Filtration dutch Bakterienfilter vermied. Die Resultate Tisz as waren nach tier/~ngabe Ujhelyis (12) sehr ermutigend, dennoeh fand diese Methode keine weitere Verbreitung und geriet fast in Vergessenheit, bis sie im Jahre 1905 dutch Bail (13) und Well (14), denen freilich die Arbeiten ihrer Vorg~nger unbekannt gewesen zu sein scheinen, eine weitere Aus- bildung erfuhr, indem Bail urid Well zeigten, dab man mit in besonderer Weise sterilisierten Exsudaten resp. mit 0demflfissigkeit von an kfinst- lieher bakterieller Infektion gestorbenen Tieren gegen Hiihnercholera, sowie gegen zahlreiche andere Bakterien immunisieren kann. Die Bail- Weilsche Methode gibt, wie die yon Citron (15) und Ostertag (16) bei der Sehweineseuehe und die yon Ostertag, Gruber (17) und Hunte- mii l ler (18) bei der Hiihnercholera ausgefiihrten Nachprfifungen ergaben, sehr gute Resultate bei Kaninchen. D ie theoretisehen Voraussetzungen freilich, yon denen Bail und Welt sich leiten lieBen, und die in der Aggress intheor ie ihren Ausdruok fanden, haben in der Folge wenig Anklang gefunden. Insbesondere bewiesen die Untersuohungen yon Wassermann und Citron (19), dab das wirksame Prinzip in den Exsudaten nieht, wie Bail annimmt, yon den Bakterien im Kampf mit dem Organismus erzeugte Angriffstoffe (Aggressine) sind, sondern dab es sich vielmehr um die schon lang bekanute 1 immunis ierende Sub- </p><p>Anmerkung yon Citron. In einer gegen reich gerichteten Polemik (Cenlralblatt fi~r akteriologie, Orig., Bd. XLI, Hft. 5) glauben Bail und Well </p><p>10" </p></li><li><p>148 JunlgS C~TRON uND R. PffTZ: </p><p>s tanz diesex Bakterien, deren Vorhandensein die Untersuehungen yon Pasteur , K i t t , L ign i~res u .a . bewiesen haben, handelt, die hier unter dem Einfiu6 der Schutzkrfifte des Organismus oder aber auch durch andere Memento in LSsung gelangt und die durch die yon Ba i l und Wel l empfohlene sehonende Art des Sterilisierens (Zentrifugieren, Erhitzen auf 44 0 und schwaches Karbolisieren) nicht erheblich geschfidigt wird, wie sich dies schon nach den L ign i~ressehen Zfichtungsversuchen bei 42 bis 43 ~ vermuten l~ii3t. Wassermann und C i t ron konnten denn auch, indem sie das yon Br ieger , Bassenge und Meyer (20) zuerst publi- zierte Prinzip der Extraktion lebender Mikroorganismen zugrunde legten, die in der Br iegerschen Methodik vorhandene Bakterienfiltration z aber ausschalteten und daffir den Bai lschen Sterifisierungsmodus einffihrten, </p><p>einen unlSslichen Widerspruoh zu flnden zwischen der yon Wassermann und mir in unserer ersten Mittoilung (Deutzche reed. Wochenschrlf~, 1905) bereits vertretenen huffassung, dab die hggressine nur ,,einfach geliiste BakCeriensubstanzen" sind, deren immunisierende Wirkung uns seit langem bekannt ist, and der yon mir in meinem Aufsatze: ,,Uber natfirliche und kiinstliche Aggressine" (Centralblat$ f ~akterlologie, Orig., Bd. XLI, Hft. 2) getanen AuBerung, daB ,,die 5Tatur dieser Substanzen vSllig dunkel" sei. Der Sinn tier zuletzt angeffihrten Worte, die yon B. und W. so griindlich mi~verstanden wurden, ist in dem gebrauchten Zusammenhang natiirlich nur der, daB, da die chemische Natur der natiirlichen und kiinstlichen Aggressine uns vSllig dunkel ist, wit ffir die Beurteilung der Frage ihrer Identit~it auf ihre uns bekannten biologisohen Wirkungen angewiesen sind. Hier bestehe ,,kein 1)rinzipieller und genereller Unterschied" , . . . . Die Unterschiede sind mehr quantitativer als quali- tativer Art . . ." </p><p>Wean B. und W. dann im weiteren Verlauf tier Polemik die Behauptung auf- stellen, daB die Wiehtigkei~ der Verwendung lebender (d. h. ungesehiidigter) Bakterien ifir die Horstellung gut immunisierender kfinsflicher Aggressine erst in der angegriffenen Arbeit zum erstenmal yon mir betont sei, so widersprieht dies den Tatsachen. Bereits aus der in der ersten Mitteilung yon Wassermann und mir angegebenen Herstellungsweise tier kfinstliehen Aggressine geht hervor, dab wit nur lebende Bakterien extrahieren; ausdriicklieh darauf hingewiesen habe ieh dann welter in meiner ,,Die Immunisierung gegen Schweineseuche" betreffenden Arbeit, die die erste ausfi ihrl iche Mittei lung fiber die kfinstliehen hggressine darstellt. ]oh sehreibe alert: ,,Das Problem, alas bei der Sehweineseuchen-Immunisierung fiir hSehst- empfindliehe Tiere gelSst werden will, lii~t sich also so formu]ieren: Man muB eine Methode baben, die die in den iebenden Bakterien vorhandenen immunis ierenden Subs~anzen in dosierbarer Form, mSgl ichst frei yon gift igen Beimengungen, anzuwenden gestattet. Die lebenden Bakterien selbs~ sind hierzu ungeeignet, da sie nieht dosierbar sin&amp; Das wirksame Prinzip in ihnen ist aber nich~ nnliisbar, denn sonst w~ire jede Immunit~it ausgesehlossen. Es muB also versuch~ werden, die Bakterien auszulaugen bzw. die immunisierende Sub- stanz in LSsung zu bringen . . . . (Diese Zeilschrift, Bd. LII, S. 240 u. 241.) </p><p>t Die Filtration durch Bakterienfilter sehw~ieht die Aggressine, wie die Unter- suchungen Citrons, Pfeiffers, Ostertags und Huntemii l]ers gelehrt haben, ganz aul3erordentlieh ab. </p></li><li><p>I:M:MUNISIERU~G G:EGEN H0"HNERCHOLERA USW. 149 </p><p>in vitro Extrakte herstellen, die in allen wesentliohen biologischen Eigen- sohaften ~mit den Bailschen ,Aggressinen" fibereinstimmten, wie ins- besondere die in umfangreichem MaBe ausgeffihrten Immunisierungen Citron~ (15) gegen Schweineseuche bewiesen. Bail und Weil (21), die diese Angaben nachpr~iften, muBten sie hinsichtlich der Sohweineseuche bestiitigen, geben abet an, dab bei der Hfihnercholera im C-egen- satz zur Schweineseuche eine Immunis ierung mit den Wasser- mann-Citronsohen Extrakten nioht gel~nge. Zwischen tier Sohweine- seuohe und der Hiihnercholera, die naoh den Angaben fast aller Forscher, darunter bis :vet kurzem auoh yon Bail und Weil selbst, sich auBer- ordentlieh nahe stehen, bestehe eine tiefgreifende Differenz. ,,Die Schweine- seuche sei mit der Htihnercholera nicht zu vergleichen;" ,,die Schweine- seuche kann wenigstens ffir Kanincheni ~use und h[eerschweinchen nieht als echter Parasit gelten." Dagegen sei dies die Hiihnereholera ffir Kaninchen, Tauben, tIfihner und M~iuse. Gegen echte Parasiten aber sei es unmSglich, anders als mit Exsudataggressinen zu immunisieren. Es liegt nieht in unserer Absicht, an dieser Stelle nhher auf die Polemik einzugehen, die Bail und Well, gestiitzt auf diesen angebliehen Unter- schied zwischen der Schweineseuohe und der Hfihnereholera, gegen die yon Wassermann und Citron vertretene Auffassung yon dem Wesen der Aggressintheorie erSffnet haben. Wir unterlassen es daher auoh, die yon Bail und Well pubhzierten zwei Tierversuohe (Kaninchen Nr. 231 und Maus b), die ihre weitgehenden Sohlul3folgerungen bezfiglich der pr inzipiel len Differenz yon Sohweineseuche und Hfihnercholera recht- fertigen sollen, hier einer kritischen Analyse zu unterwerfen. Aus den weiter unten folgenden Protokollen unserer eigenen Versuche wird sich der Grund ihres MiBerfolges leicht ableiten lassen. Beret wir jedoch zur Mitteilung unserer Versuche fibergehen, die den Nachweis ffihren werden, dab bei der tIt ihner~holera und auoh der Wi ldseuohe u vorl iegen, die denen bei der Schweineseuche voll- kommen analog sind, wollen wir nicht verfehlen, an dieser Stelle auch auf zwei Arbeiten hinzuweisen, die in allerletzter Zeit ersohienen sind und geeignet sind, den yon uns verfoohtenen Standpunkt sehr wesentlich zu stfitzen. </p><p>N. Bet tencourt (22) hat im Lissaboner Institut Camara Pestana die infektionsbefSrdernde Wirkung yon Exsudaten und Bakterienextrakten bei Hiihneroholera einer vergleiehenden Untersuchung unterzogen und kam zu dem bemerkenswerten Resultat, dab nieht nur die aus lebenden Bakterien gewonnenen, sondern selbst die nach der alten Wassermann- sohen Methode aus abgetSteten Bakterien hergestellten Extrakte die in- fekt ionsbefSrdernde Eigenschaft der Aggressine zeigen. </p></li><li><p>150 JULIUS CITRON UND R. POTZ: </p><p>Die zweite ffir unserea Gegenstand noeh wichtigere Mitteilung ist die yon Huntemf i l l e r (18), dab es mit Hilfe yon bei 440 C vorsichtig abgetSteten Hfihnercholerabakterien gelingt, Kaninehen zu immunisieren. Diese Versuehe, die den Ligni~resschen sehr nahe stehen, bilden eine wertvolle Best~tigung der yon dem einen yon uns (15 b) friiher gegebenen Erkl~rung der Aggressinimmunit~t. ,,Der Unterschied zwisehen der bakter iz iden und der Aggress in immuni t~t ist demzufolge kein qual i tat iver, indem in beiden F~llen dieselbe in den Bakter ien bef indl iche und im KSrper f re iwerdende Substanz die AntikSrper- produktion auslSst. Die Differenz besteht nur darin, dab bei Anwendung yon lebenden v i ru lenten Bakter ien infolge der Vermehrung der Keime im Organismus eine Dosierung dieser Substanz unmSglioh ist und demnaeh die Tiere bereits bei der Vorbehandhng sterben, bevor noch genfigend AntikSrper vorhanden sind. Der Untersohied gegenfiber der Immunisierung mit morphologisch wohl erhal tenen abgetSteten Bakter ien liegt darin, dab wir mit dem natfiflichen Aggressin wie mit unseren Extrakten die zur Immunit~tsauslSsung nStigen Stoffe des Bak- terienleibes ohne vorherige Sch~digung (duroh Erhi tzen usw.) in einer sofort resorbierbaren Form geben." Huntemf i l l...</p></li></ul>