Um modelo de metaplasia do esófago

Docente: Paulo de Oliveira Discentes: Daniela Marques nº30355

Jessica Pincante nº30639

2013/2014Licenciatura em Biologia Humana

Biologia do Desenvolvimento

Esófago de Barrett

Refluxo gastroesofágico e desenvolvimento de metaplasia

O refluxo gastroesofágico descreve o refluxo crónico de ácido gástrico ou fluído biliar para o esófago, resultando em metaplasias,

nomeadamente Esófago de Barrett.

O esófago de Barret é caracterizado por uma metaplasia em que o epitélio do esófago é substituído por um outro tipo de epitélio, morfologicamente semelhante ao epitélio normal do intestino.

O esófago de Barrett trata-se de uma condição pré maligna associada ao aumento do risco de cancro do esófago, em especial,

o adenocarcinoma do esófago.

• Caracteriza-se por uma anomalia no fecho do esfíncter inferior do Esófago, permitindo a passagem dos ácidos para o esófago.

• Associado a hábitos alimentares, obesidade, hérnia discal, tabagismo e por vezes álcool.

• Só 3-5% dos casos com EB evoluem para adenocarcinoma, no entanto este último tem uma incidência de cerca de 90%. Na maioria dos casos é fatal.

Alterações/Anomalias Genéticas

Anomalias genómicas:

do esófago de barrett, incluem a perda de informação genética

(especialmente perda de 9p21, 5q, 13q, 17p e 18q)

para a doença progressiva, há um desequilíbrio mais extenso, incluindo o ganho ou perda de informação genética (especialmente ganhar 2p, 8q e 20q; e

perda de 18q que resulta na transformação de SMAD4)

Também foram identificados vários miRNAs que são desregulados no Esófago de Barrett em progressão para adenocarcinoma do esófago, nomeadamente miR-196, -194, -200, -141 e -21.

Alterações/Anomalias Genéticas

Todas estas anomalias genéticas causam desregulamentações consecutivas , por exemplo, nos genes supressores de tumor (p53, perda de 17p), nos receptores do factor de crescimento (TGF-α, factor de crescimento transformador) e/ou nos factores regulatórios do ciclo celular (ciclina D1).

Marcadores de diagnóstico e prognóstico

NF-kB AFAP1-AS1

TP53 e CDKN2A

NF-kB

NF-kB

ApoptoseInvasão celular

Proliferação celular

Sobrevivência celular

Angiogénese

A sua inibição leva ao desenvolvimento de adenocarcinoma

do esófago associado ao esófago de barrett

AFAP1-AS1

Alterações na metilação estão associados ao esófago de Barrett e ao adenocarcinoma do esófago, destancando-se a hipometilação de DNA não codificante e expressão exagerada do AFAP1-AS1.

A hipometilação está associada à expressão exagerada de AFAP1-AS1, que resulta em efeitos pró cancerígenos nas células do esófago.

AFAP1-AS1

AFAP1-AS1

Proliferação celular

Migração celular

Invasão celular

Apoptose

resulta em efeitos

cancerígenos nas células do esófago

TP53 e CDKN2A

Alterações que desregulam o

crescimento celular

Activação de oncogenes e inibição de genes

supressores de tumor

Resultam em alterações morfológicas do tecido

do esófago

A instabilidade genómica está relacionada com as classificações mais graves de esófago de barrett, sendo que pode também ter um elevado risco de progressão para adenocarcinoma do esófago.

TP53 e CDKN2A

Dentro destas alterações genéticas, mutações adjacentes aos genes supressores de tumor TP53 e CDKN2A têm sido associadas com um

elevado risco de progressão de esófago de Barrett para adenocarcinoma do esófago.

Assim, quanto maior a quantidade de alterações adjacentes a estes genes, maior é o risco de

progressão de Esófago de Barrett para Adenocarcinoma do Esófago.

Potenciação ou Inibição entre Marcadores

Proteína do retinoblastoma, ciclinas e quinases dependente

de ciclinas (CDKs)

Factores de Crescimento

Apoptose

Fase G1

R

Fase S

Fase G2

Rb ( gene supressor tumoral, com papel no controle do ciclo celular e da apoptose)

Regulada por fatores externos, principalmente de interações entre a proteína do retinoblastoma (Rb), ciclinas e quinases dependentes de ciclinas (CDKs)

PROTEÍNA DO RETINOBLASTOMA, CICLINAS E QUINASES DEPENDENTE DE CICLINAS (CDKS)

FACTORES DE CRESCIMENTO

Dois receptores de TGF-β1, do tipo 1 e 2

Estímulos proliferativos

Estímulos inibitórios de proliferação

Células normais

Células de adenocarcinoma

Proteínas SMAD2 e SMAD3 Sinalização intracelular

Ligação com SMAD4 Formação do complexo SMAD2,3,4

APOPTOSE

p53

Bax Β-catenina

Apoptose COX-2MAPK

EGF

CC2RGastrina +

receptor de CCK2R (colecistoquina)

Modos de Tratamento/Prevenção

Técnicas Ablativas

Prevenção com Drogas Anti-

Inflamatórias Não Esteróides e Estatinas

Existem estudos de novos métodos preventivos e de tratamento de Adenocarcinoma do esófago a partir de Esófago de Barrett, mas nem todos parecem ser conclusivos. Ainda assim, existem dois métodos que parecem ser os mais eficazes e apelativos.

Técnicas AblativasTécnicas

Fotoquímicas

Terapia fotodinâmica

Técnicas Térmicas

Coagulação de árgon no plasma

Crioterapia

Técnicas Mecânicas

Endoscopia de Recessão da Mucosa (EMR)

Laser

Electrocoagulação multipolar (MPEC)

Radiofrequência ablativa (RFA)

Prevenção com Drogas Anti-Inflamatórias Não Esteróides e Estatinas

Produzem supressões de

proliferação celular

Induzem uma paragem no ciclo celular de

células de adenocarcinoma do

esófago

DAINEs (presença de inibidores de

COX-2)

SPG20 TLR4 ELMO1 DOCK2

Prevenção com Drogas Anti-Inflamatórias Não Esteróides e Estatinas

Anti proliferação celular

Produzem efeitos semelhantes aos

das DAINEs

Efeitos apoptóticos

Estatinas

Prevenção com Drogas Anti-Inflamatórias Não Esteróides e Estatinas

ESTATINAS

• verificou-se que estas reduziram o

risco de incidência de

Adenocarcinomas do Esófago em

43%, em indivíduos com

Esófago de Barrett

AMBAS

• em combinação, mostraram um decréscimo de

74% na incidência de

Adenocarcinomas do Esófago, em pacientes com

Esófago de Barrett

• verificou-se uma redução de 41% da

incidência de adenocarcinomas

do esófago, em pacientes com

Esófago de Barrett

DAINEs

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