una enfermera con muestras del - medicinaysaludpublica.com · 12 revista puertorriqueña de...

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública12

MSP ARTÍCULO ORIGINAL

Una enfermera con muestras del cannabis medicinal. Estudios

moleculares y de señalización celular sostienen que los

sistemas endógenos opioides y cannabinoides pueden interaccionar sinergísticamente para incrementar

sus efectos analgésicos. Cerca de un 10% a un 15% de los pacientes

con esclerosis múltiple y dolores crónicos utilizan el cannabis como

remedio. También se ha demostrado que el cannabis y sus derivados

son eficaces en el tratamiento del glaucoma, enfermedad de Parkinson, desórdenes neuropsiquiátricos, VIH,

náuseas y vómitos inducidos por el tratamiento con quimioterapia en

pacientes de cáncer.

Foto: ChameleonsEye / Shutterstock.com

Autores: Eliud Hernández1 y Wanda T. Maldonado2*

1Departamento de Ciencias Farmacéuticas, 2Decana Departamento de Práctica en Farmacia, Universidad de Puerto Rico, Recinto de Ciencias Médicas, Escuela de Farmacia, PO BOX 365067 San Juan, PR 00936-5067*Enviar correspondencia a: Wanda T. Maldonado, Pharm.D. ([email protected]), Departamento de Práctica en Farmacia, Universidad de Puerto Rico, Recinto de Ciencias Médicas, Escuela de Farmacia,PO BOX 365067 San Juan, PR 00936-5067

Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública 13



Perspectiva científica del uso medicinal de los cannabinoidesAbstract

After more than forty years since the discovery of the active ingredient in cannabis, Δ-9-tetrahidrocannabinoide, and several clinical studies demonstrating its therapeutic potential, research in the area of basic and clinical sciences remains to be explored. Today, valuable historical information related to the botany of different species of cannabis, its use as a medicinal plant and its pharmacology in various diseases and in the management of symptoms such as chronic pain caused by multiple sclerosis, has been gathered. With the discovery of the endocannabinoid system that includes its receptors CB1 and CB2, and its natural ligands derivatives of anandamide, it has been awarded the mechanism of action of the active ingredients of cannabis and their metabolites and synthetic derivatives. Due to the research related to the chemical structure of cannabinoids and their derivatives, the relationship structure-activity of these compounds and their receptors has been established. These studies provide a perspective of the scientific future for the innovative design of drugs derived from cannabis with therapeutic potential in diseases and the adverse effects of combination therapies. This article reviews the various derivatives of natural and synthetic cannabinoids and their scientific importance for improving the therapeutic potential.

Keywords: cannabis, THC, cannabis sativa, cannabis ruderalis, cannabis indica, CB1, CB2, herb, therapeutic potential, nausea, pain, vomit

ResumenLuego de más de cuarenta años de haberse descubierto el

ingrediente activo del cannabis, ∆-9-tetrahidrocannabinoide, y diversos estudios clínicos que demuestran su potencial terapéutico, investigaciones en el área de ciencias básicas y clínicas quedan por explorar. Actualmente se ha recopilado información histórica muy valiosa relacionada a la botánica de las distintas especies del cannabis, su uso como planta medicinal y farmacología en diversas enfermedades y en el manejo de síntomas tales como dolores crónicos provocados por la esclerosis múltiple. Con el descubrimiento del sistema endocannabinoide que incluye sus receptores CB1 y CB2, y sus ligandos naturales derivados de anandamida, se ha podido adjudicar el mecanismo de acción de los ingredientes activos del cannabis, así como sus metabolitos y derivados sintéticos. Debido a las investigaciones relacionadas a la estructura química de los cannabinoides y sus derivados, se ha podido establecer una relación estructura-actividad entre estos compuestos y sus receptores. Estos estudios proveen una perspectiva del futuro científico hacia el diseño innovador de fármacos derivados del cannabis con potencial terapéutico en enfermedades y efectos adversos de terapias combinadas. Este artículo repasa los distintos derivados de cannabinoides naturales y sintéticos, y su relevancia científica para el mejoramiento del potencial terapéutico.

Palabras claves: cannabis, THC, cannabis sativa, cannabis ruderalis, cannabis indica, CB1, CB2, planta medicinal, potencial terapéutico, nausea, dolor, vómitos

Por: Eliud Hernández y Wanda T. MaldonadoCrédito de fotos: : ChameleonsEye


El cannabis, también conocido como marihuana, pertenece a la familia de las Cannabáceas, del género Cannabis, y la especie Cannabis sativa, es una planta medicinal que ha sido cultivada desde aproximadamente 6000 años a.C. Aunque existen varias especies del cannabis, las tres más estudiadas son las Cannabis sativa, Cannabis indica y Cannabis ruderalis.1 Las propiedades medicinales del cannabis han sido objeto de amplio debate en diversos foros desde el punto de vista científico y político. El tema ha generado mucho interés en los pasados años desde que se aprobó el uso de algunos de sus derivados con propósito medicinal en varios estados de los Estados Unidos. En 1964 se descubrió el constituyente activo primario del cannabis, (-)-trans-∆9-tetrahidrocannabinol (THC, Figura

1)2 , y varios ensayos clínicos se llevaron a cabo para determinar su efectividad como analgésico, antiemético, antidepresivo, supresor/estimulante de apetito, para tratar glaucoma, y para el manejo de náuseas y vómitos provocados por la quimioterapia.3

Actualmente existen más de 70 compuestos provenientes del cannabis llamado cannabinoides, de los cuales el THC es el que posee los mayores efectos medicinales que conocemos hoy día, y es utilizado como base para determinar la potencia de otras sustancias nuevas derivadas del cannabis que han sido descubiertas. La investigación en el área del uso del Cannabis sativa para propósitos medicinales ha ganado un gran interés mundialmente gracias al descubrimiento del sistema endógeno

“La combinación de extractos del cannabis (Sativex) ∆9-

THC y cannabidiol (CBD) están siendo actualmente

utilizados en estudios clínicos de fase III aprobados por el FDA para distintas condiciones tales como

dolor neuropático periférico causado por esclerosis

múltiple, espasticidad y disfunción de la vejiga.

Usualmente se administra usando una proporción 1:1 de ∆9-THC-CBD en forma

de aerosol bucal”

Créd

ito: S

hutte

rsto

ck.co

m

Foto: ChameleonsEye

Introducción


Un hombre inhala cannabis medicinal en una clínica exclusiva de tratamientos a base del cannabis. Con respecto al efecto anti-emético de (-)-trans-∆9-THC y los derivados del cannabis, estudios realizados con 1366 pacientes de cáncer se demostró que estos derivados del cannabis actuaban mejor que alizaprida, clorpromazina, haloperidol, domperidona, metoclopramida, proclorperazina y tietilperazina en el manejo de náuseas/emésis.


endocannabinoidal que interacciona con los constituyentes de la planta. En este sistema endógeno se incluye los receptores cannabinoidales CB1 y CB2, y ligandos endógenos que actúan como agonistas y antagonistas de estos receptores.4

Los receptores CB1 se encuentran principalmente en el cerebro, tejido nervioso periferal y sistema nervioso autonómico, mientras que los receptores CB2 se encuentran en ambos en las neuronas y el tejido asociado con el sistema inmunológico del cuerpo. Debido a que el THC se encuentra en altas concentraciones (>20% por peso)5 en las especies de la planta del cannabis y sus propiedades medicinales son de gran importancia, el desarrollo de nuevas investigaciones para descubrir nuevas sustancias derivadas del cannabis y su potencial desarrollo como nuevos fármacos provee oportunidades de investigaciones de alta relevancia en el uso medicinal del cannabis y sus derivados.

DiscusiónCannabinoides

Los cannabinoides son sustancias químicas derivados del THC provenientes de la planta del cannabis o derivados sintéticos usualmente producidos por grupos de investigadores o compañías farmacéuticas. El CP-55,940 y nabilona (Figura 2) fueron sintetizados y evaluados por sus efectos en receptores CB1 y se encontró que el CP-55,940 es 40 veces más potente que el THC en producir un efecto agonista en receptores CB1 mientras que nabilona es siete veces más potente que THC.6 Nabilona (Cesamet®), aprobado por el FDA en

1985 y comercializado desde el 2005 ha sido probado en estudios clínicos con pacientes de cáncer en tratamientos de quimioterapia y un 80% de estos pacientes mostró una mejoría parcial o completa en las náuseas y vómitos provocados por la quimioterapia.7 Derivados sintéticos cannabinoidales tales como WIN-55,212-2 y JWH-018 (Figura 2), pueden también producir efectos comparados con el THC. El compuesto WIN-55,212-2 es mucho más potente como activador del receptor

CB1 comparado con THC mientras que el compuesto sintético JWH-018 es un potente activante de ambos receptores CB1 y CB2. Ambos compuestos sintéticos poseen características estructurales más hidrofóbicas que el extracto natural THC.

Otros derivados cannabinoidales sintéticos que se han producido y actualmente se utilizan en experimentos e investigaciones científicas incluyen el HU-210, JWH-073 y el CP-47,497.7 Los extractos de la planta de cannabis que contengan la combinación de THC y cannabidiol (Sativex) es otro ejemplo del potencial terapéutico ofrecido por estas plantas medicinales debido a

su uso médico en el manejo y alivio del dolor neuropático periférico.8 El cannabidiol (CDB, Figura 3), debido a sus características químico-f ísicas estructurales, es más hidrofílico que THC, por lo tanto, no cruza la barrera hematoencefálica y no produce efectos psicoactivos, y su efecto principal es en receptores CB2 periferal.

Sinergismo de los Cannabis con los Opioides

Cerca de un 10% a un 15% de los pacientes con esclerosis múltiple y dolores crónico no-cancerosos utiliza el cannabis como remedio a estos dolores. En la literatura se evidencia mediante estudios moleculares y de señalización celular que los sistemas endógenos opioides y cannabinoides pueden interaccionar sinergísticamente para incrementar sus efectos analgésicos.9 Está bien documentado que la estimulación del sistema opioide (receptores µ) y el sistema cannabinoides resulta en una respuesta similar al de analgesia endógena. Es decir, cuando las sustancias opioides y cannabinoides activan sus respectivos receptores neuronales, esto provoca una hiperpolarización de las neuronas y, consecuentemente, menos conducción nerviosa, por lo tanto, una menor activación neuronal que transmite la información del dolor.

Relación Estructura-ActividadEl análisis de la relación estructura-

actividad identifica la especificidad de las interacciones droga-receptor como el conjunto de grupos funcionales relevantes que son responsables de la actividad


“Nabilone (Cesamet®) al igual que dronabinol han sido aprobados por el FDA para

tratar anorexia y pérdida de peso, náuseas y vómitos provocados por tratamientos con quimioterapia.

Además, han sido utilizados para tratar condiciones de dolor

causado por fibromialgia”

Figura 1. Estructura química de cannabinoides naturales.

Créd

ito: S

hutte

rsto

ck.co

m


farmacológica y f isiológica de una droga o fármaco. El conocimiento de las relaciones existentes entre la estructura y la actividad de los cannabinoides ha permitido el diseño de compuestos análogos que han sido de gran utilidad en el estudio farmacológico y fisiológico de estas sustancias. En unos casos, se ha modif icado el marcado carácter hidrofóbico de los cannabinoides para aumentar su solubilidad en agua. Otras veces, se ha aumentado la af inidad por su receptor. Además, las sucesivas modif icaciones de su estructura han permitido la preparación de derivados relacionados con alguna de las acciones atribuidas a estos compuestos, evitando las relativas a sus efectos psicotrópicos.

THC es el cannabinoide con mayor potencia psicoactiva (ED50 = 0.43 mg/kg) y presenta propiedades hidrofóbicas por lo que es muy soluble en lípidos. Esto

hace que su distribución en el organismo y su eliminación presenten diferencias comparado con otras sustancias de abuso. Relativo al THC, algunos metabolitos

de tipo 11-hidroxi (11-OH) son bastante potente, de los cuales el 11-OH-∆9-THC (Figura 1) (ED50 = 0.10 mg/kg) y el 11-OH-∆8-THC (ED50 = 0.38 mg/

kg) tienen un perfil farmacológico muy parecido al de THC, aunque sus efectos alucinógenos son más débiles. Estos sólo aparecen en algunas variedades de la planta y sus concentraciones son muy bajas en comparación con la de THC. Uno de los cannabinoides más potente es el ∆8-THC-DMH (Figura 1) (ED50 = 0.05 mg/kg), en el cual el grupo funcional 4-pentilo ha sido remplazado por un grupo funcional más hidrofóbico como lo es el 1,1-dimetilheptil (DMH). Este cambio en funcionalidad produce un compuesto mucho más estable a metabolismo de primer paso e incrementa el carácter hidrofóbico general de la molécula.

Cannabinol (CBN) también tiene propiedades psicoact ivas débi les, representando una décima parte de la actividad psicoactiva de THC. Sin embargo, CBN muestra mayor afinidad

El cannabis medicinal es inyectado en el cuerpo de un paciente en Israel donde es permitido a partir de los 90’s para pacientes con enfermedades que producen dolores crónicos.


“Los extractos de la planta de cannabis que contengan la combinación de ∆9-THC y cannabidiol (Sativex®) son

otro ejemplo del potencial terapéutico ofrecido por estas plantas medicinales debido a su uso médico en el manejo y alivio del dolor neuropático

periférico”

Foto: ChameleonsEye


por el receptor CB2 que por el CB1. Su actuación sobre el receptor CB2 en esplenocitos y timocitos, al inhibir la enzima adenilato ciclasa, reduce la actividad de la proteína quinasa A y de los factores de transcripción depend iente s de l A M Pc . E s t a reducción, implica, a nivel genético, una disminución en la transcripción del gen para la interleuquina-2 (IL-2). La disminución de la liberación de IL-2 podría contribuir a explicar la capacidad de inmunomodulación atribuida a los cannabinoides, ya que esta proteína participa en la regulación de la actividad del sistema inmune.11

Cannabidiol (CBD) es un compuesto bicícl ico, y a l estar el ani l lo de tetrahidropirano abierto hace que la molécula sea mucho más polar comparada con THC. Además, es un cannabinoide prácticamente escaso de propiedades psicoactivas, por lo que se están investigando sus posibles efectos clínicos en combinación con otros derivados de THC. De este modo, el tratamiento con CBD atenúa algunas de las alteraciones psicológicas inducidas por altas dosis de ∆9-THC, como por ejemplo los síntomas de ansiedad y de pánico.12 Los compuestos del tipo “no-cannabinoides” (aminoalquilindoles) no están relacionados estructuralmente con los cannabinoides, pero muestran un perfil farmacológico similar a THC. Por ejemplo, el compuesto WIN-55,212-2 se une al receptor de cannabinoides, inhibiendo la actividad de la enzima adenilato ciclasa, por lo que se ha utilizado en la caracterización de este grupo de receptores.13

Una estrategia importante en el conocimiento de la química y las relaciones

estructura-actividad en los cannabinoides es que mediante la modif icación u optimización del compuesto principal (THC) se pueden determinar las partes esenciales/inconvenientes de la molécula para diseñar y descubrir posibles fármacos con gran potencial terapéutico y múltiples aplicaciones en tratamientos. De este modo, se puede abrir paso a diversas investigaciones en el área de descubrimiento y desarrollo de fármacos derivados de cannabinoides.

Potencial TerapéuticoEstudios publicados reportan que

el uso del cannabis y sus derivados es eficaz en el tratamiento del glaucoma, síndrome de Tourette, enfermedad de Parkinson, abuso de sustancias, algunos desórdenes neuropsiquiátricos, dolor neuropático periférico inducido por el VIH, dolor neuropático periférico causado por esclerosis múltiple, y náuseas y vómitos inducidos por el tratamiento con quimioterapia en pacientes de cáncer.8 Debido al descubrimiento de los receptores endocannabinoides CB1 y CB2, bloqueadores de los receptores CB2, y sustancias con afinidad selectiva

en ambos receptores se ha generado un gran avance en el descubrimiento y desarrollo de nuevos compuestos con potencial terapéutico. THC en dosis oral sencilla (2-10 mg) ha sido utilizado en condiciones de dolor generado por esclerosis múltiple, síndrome de Tourette, dolor postoperatorio, enfermedad de Alzheimer y Glioblastoma multiforme.14 Dronabinol (Marinol®), el isómero sintético (-)-trans-∆9-THC y aprobado por el FDA ha sido utilizado mayormente para condiciones tales como Alzheimer, anorexia y pérdida de peso en pacientes con HIV, y para náuseas y vómitos en pacientes de cáncer bajo quimioterapia.15

Con respecto al efecto anti-emético de Dronabinol y los derivados del cannabis, estudios realizados con 1366 pacientes de cáncer, se demostró que estos derivados del cannabis actuaban mejor que alizaprida, clorpromazina, haloperidol, domperidona, metoclopramida, proclorperazina y tietilperazina en el manejo de náuseas/emésis. Nabilona al igual que Dronabinol ha sido aprobado por el FDA para tratar anorexia y pérdida de peso, náuseas y vómitos provocados por tratamientos con quimioterapia.16 Además, ha sido utilizado para tratar condiciones de dolor causado por fibromialgia.17 Sativex, la combinación de extractos THC y CBD está siendo actualmente utilizado en estudios clínicos de fase III aprobados por el FDA para distintas condiciones tales como dolor neuropático periférico causado por esclerosis múltiple, espasticidad y disfunción de la vejiga.18 Usualmente se administra usando una proporción 1:1 de THC-CBD en forma de aerosol bucal.

Como resultado de estos estudios se desprende un dato importante en cuanto


Figura 2. Estructura química de cannabinoides sintéticos.

“Dronabinol (Marinol®), el isómero sintético (-)-trans-∆9-THC han sido utilizado

mayormente para condiciones tales como la enfermedad de

Alzheimer, anorexia y pérdida de peso en pacientes con HIV,

y para náuseas y vómitos en pacientes de cáncer bajo

quimioterapia”


a la razón de THC-CBD utilizado bajo este tratamiento. Cuando en la mezcla en la formulación de THC-CBD, el CBD se encuentra en mayor proporción esto ayuda a reducir algunos efectos adversos psicoactivos provocados por el THC. Por otro lado, modelos computacionales sobre la estructura en tres dimensiones de los receptores cannabinoidales abrieron puertas para el diseño descubrimiento de compuestos bloqueadores selectivos de los receptores CB1 y CB2. De gran utilidad terapéutica ha sido el bloqueador (antagonista) selectivo de receptores CB1 conocido como Rimonabant (Acomplia®) (Figura 2) el cual es utilizado para tratar el sobre peso (anoréctico) en varios países de Europa.19 Sin embargo, en EEUU fue retirada debido a que durante estudios clínicos el fármaco aumentaba el riesgo a cometer suicidio.

Otros compuestos que funcionan como antagonistas selectivos de los receptores CB2 están siendo investigados para el uso terapéutico en dolores crónicos,

como analgésicos y ciertas condiciones ansiolíticas.

ConclusiónVarios medicamentos derivados de

cannabis aprobados por el FDA existen hoy día para el manejo de condiciones de dolor crónica, nausea y vómitos relacionados a quimioterapia. Algunas aplicaciones terapéuticas que se sugieren con el uso de cannabinoides o sus derivados sintéticos son para condiciones asociadas al cerebro tales como Alzheimer y epilepsia. Con el conocimiento de las características químico-físico estructural se puede correlacionar la potencia de los compuestos derivados del cannabis con su efecto psicoactivo mediado por receptores CB1 en neuronas pre-sinápticas o en receptores CB2 principalmente en tejido perineal.

El uso de THC o algunos de sus derivados ha sido bien documentado y nuevas investigaciones prometen avanzar en el entendimiento de su efecto a varias


La continuación de investigaciones científicas para

diseñar y desarrollar nuevos fármacos derivados de

los constituyentes de la planta del cannabis son muy importantes para poder desarrollar medicamentos óptimos con un mayor efecto

terapéutico y menos efectos adversos.

“El ∆9-THC en dosis oral

sencilla (2-10 mg) ha sido

utilizado en condiciones

de dolor generado por

esclerosis múltiple,

síndrome de Tourette, dolor

postoperatorio, enfermedad

de Alzheimer y Glioblastoma

multiforme”


concentraciones, como monoterapia o terapias combinadas, d ist intas formulaciones, dosis sencilla o múltiple, interacciones con otros fármacos, su efecto sinergístico con medicamentos ya conocidos, y su efecto en receptores y sistema de señalización celular distinta a los receptores cannabinoides endógenos. El THC además de ser un compuesto líder obtenido de la planta del cannabis, es utilizado como herramienta de laboratorio para avanzar en el conocimiento a través de estudios in vitro de laboratorios y en modelos experimentales de animales.

La continuación de investigaciones científicas para diseñar y desarrollar nuevos fármacos derivados de los constituyentes de la planta del cannabis es muy importante para poder desarrollar medicamentos óptimos con un mayor efecto terapéutico y menos efectos adversos.

Referencias Touw M. The religious and medicinal

uses of Cannabis in China, India and Tibet. J Psychoactive Drugs 1981; 13(1):23–34.

El Sohly, M. A.; Gul, W. In Handbook of Cannabis; Pertwee, R. G., Ed.; Oxford University Press: Oxford, UK, 2014; Chapter 1, pp 3−22.

Gaoni Y, Mechoulam R. “Isolation, structure and partial synthesis of an active constituent of hashish”. Journal of the American Chemical Society 1964; 86(8): 1646–1647

Ebell MH, Siwek J, Weiss BD, et al. Strength of recommendation taxonomy (SORT): a patient-centered approach to grading evidence in the medical literature. J Am Board Fam Pract 2004; 17(1):59–67.

Pertwee RG. Pharmacology of cannabinoid CB1 and CB2 receptors. Pharmacol Ther. 1997; 74: 129–80.

ElSohly, M. A.; Ross, S. A.; Mehmedic, Z.; Arafat, R.; Yi, B.; Banahan, B. F. J. Forensic Sci. 2002, 45, 24−30.

Temple EC, Brown RF, Hine DW. The ‘grass ceiling’: limitations in the literature hinder our understanding of cannabis use and its consequences. Addiction 2011; 106(2):238–44.

Skrabek RQ, Galimova L, Ethans K, Perry D. Nabilone for the treatment of pain in fibromyalgia. J Pain 2008;

9(2):164 –73. Nurmikko TJ, Serpell MG, Hoggart B,

Toomey PJ, Morlion BJ, Haines D. Sativex successfully treats neuropathic pain characterised by allodynia: a randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Pain 2007; 133(1–3):210 –20.

(a) Thanawala V, Kadam VJ, Ghosh R. Enkephalinase inhibitors: Potential agents for the management of pain. Curr Drug Targets. 2008; 9:887–94. (b) Di Marzo V, Fontana A, Cadas H,

Schinelli S, Cimino G, Schwartz JC, et al. Formation and inactivation of endogenous cannabinoid anandamide in central neurons. Nature, 1994; 372:686–91.

García, C G; Martin-Fontelles, M I. Reumatol Clin. 2009; 5(S2):5–8.

Mechoulam R, Devane WA y Glaser R (1992) Cannabinoid geometry and biological activity.

In Mar ihuana/Cannabinoids: Neurobiology and Neurophysiology, Bartke A, Murphy LL y Eds., Biochemistry and physiology of substance abuse, vol IV, CRC Press, Boca Ratón, FL. 1-34.

Condie R, Herring A, Koh WS, Lee M y Kaminski NE. Cannabinoid inhibition of adenylate cyclase-mediated signal transduction and interleukin 2 (IL-2) expression in the murine T-cell line, EL4.IL-2. J. Biol. Chem. 1996; 271:13175-13183.

Zuardi AW, Shirakawa I, Finkelfarb E y Karniol IG Action of cannabidiol on the anxiety and other effects produced by delta-9-THC in normal subjects. Psychopharmacology, 1982; 76:245-250.

Bell MR, D’Ambra TE, Kumar V, Eissenstat MA, Herrman JL . Antinociceptive (aminoalkyl)-indoles. J. Med. Chem. 1991; 34:1099-1110.

(a) Buggy DJ, Toogood L, Maric S, Sharpe P, Lambert DG, Rowbotham DJ. Lack of analgesic efficacy of oral -9-tetrahydrocannabinol in postoperative pain. Pain 2003; 106(1–2):169 –72. (b) Attal N, Brasseur L, Guirimand D, Clermond-Gnamien S, Atlami S, Bouhassira D. Are oral cannabinoids safe and effective in refractory neuropathic pain? Eur J Pain 2004; 8(2):173–7. (c) Guzman M, Duarte MJ, Blazquez C, et al. A pilot clinical study of 9-tetrahydrocannabinol in patients with recurrent glioblastoma multiforme. Br J Cancer 2006; 95(2):197–203.

(a) Walther S, Mahlberg R, Eichmann U, Kunz D. Delta-9-tetrahydrocannabinol for nighttime agitation in severe dementia. Psychopharmacology (Berl) 2006; 185(4):524–8. (b) Beal JE, Olson R, Laubenstein L, et al. Dronabinol as a treatment for anorexia associated with weight loss in patients with AIDS. J Pain Symptom Manage 1995; 10(2):89 –97.

Pooyania S, Ethans K, Szturm T, Casey A, Perry D. A randomized, double-blinded, crossover pilot study assessing the effect of nabilone on spasticity in persons with spinal cord injury. Arch Phys Med Rehabil 2010; 91(5):703–7.

Skrabek RQ, Galimova L, Ethans K, Perry D. Nabilone for the treatment of pain in fibromyalgia. J Pain 2008; 9(2):164 –73.

(a) Nurmikko TJ, Serpell MG, Hoggart B, Toomey PJ, Morlion BJ, Haines D. Sativex successfully treats neuropathic pain characterised by allodynia: a randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Pain 2007; 133(1–3): 210 –20. (b) Wade DT, Robson P, House H, Makela P, Aram J. A preliminary controlled study to determine whether whole-plant cannabis extracts can improve intractable neurogenic symptoms. Clin Rehabil 2003; 17(1):21–9.

Pi-Sunyer FX, Aronne LJ, Heshmati HM, Devin J, Rosenstock J; RIO-North America Study Group. Effect of rimonabant, a cannabinoid-1 receptor blocker, on weight and cardiometabolic risk factors in overweight or obese patients: RIO-North America: a randomized controlled trial. JAMA 2006 Feb 15; 295(7):761-75.

“Los receptores CB1 se encuentran principalmente en el cerebro, tejido nervioso periferal y sistema nervioso

autonómico, mientras que los receptores CB2 se encuentran en ambos en las neuronas y el tejido asociado con el sistema

inmunológico del cuerpo”



Mecanismos moleculares del sistema canabinoide

IntroducciónLos receptores cannabinoides CB1 y

CB2 son miembros de la gran familia de receptores acoplados a proteínas G, al igual que receptores de dopamina, histamina y noradrenalina, entre otros. CB1 y CB2 son activados por sus agonistas endógenos conocidos como endocannabinoides que incluyen el N-araquidoniletanolamina (anandamida) o el 2-araquidonilglicerol (2-AG), y además por los compuestos psicoactivos en la marihuana, como Δ-9-tetrahidrocannabinol (THC), y derivados sintéticos (Iversen, 2003). La síntesis del endocannabinoide anandamida está regulada por la hidrólisis de fosfatidil etanolamina catalizada por la fosfolipasa D (Di Marzo et al., 1994). Por otro lado, la formación de 2-AG es mediada por la catálisis combinada de la fosfolipasa C y la lipasa de diacilglicerol sobre el lípido fosfatidilinositol (Bisogno et al., 2003). La actividad de ambos endocannabinoides es finalizada principalmente por hidrólisis de los agonistas aunque también mecanismos moleculares al nivel del receptor pueden regular su función. La degradación de anandamida y 2-AG es catalizada por la amino hidrolasa de ácido graso (FAAH por sus siglas en inglés) y la lipasa de monoacilglicerol (lipasa MAG), respectivamente (Dinh et al., 2004; McKinney and Cravatt, 2005).

Mecanismos moleculares La interacción receptor-ligando en la

membrana plasmática celular desencadena un proceso de señales caracterizado por un conjunto de respuestas intracelulares con variadas repercusiones fisiológicas en el sistema nervioso central (SNC) e inmunológico periferal de acuerdo a la localización anatómica de los receptores.

El receptor CB1 se expresa predo-minantemente en el SNC y está distribuido principalmente en los terminales pre-sinápticos de las neuronas del ganglio basal, hipocampo, corteza y cerebelo, con expresión moderada en el diencéfalo, tallo cerebral y cordón espinal (Herkenham et al., 1991). Los receptores CB2 se encuentran principalmente en células del sistema inmunológico periferal incluyendo linfocitos B, monocitos y neutrófilos, modulando

su motilidad y respuesta a inflamación (Munro et al., 1993; Spigelman, 2010). Ambos receptores muestran una estructura molecular y bioquímica similar.

Como otros miembros de la familia de receptores acoplados a proteínas G (GPCR por sus siglas en inglés), los receptores CB1 y CB2 están localizados en la membrana plasmática y cuentan con siete dominios transmembranales y un dominio extracelular e intracelular. Los dominios dentro de la célula regulan la activación de enzimas que se encargan de traducir la activación de los receptores en cascadas intracelulares. La expresión y localización de estos receptores en la membrana plasmática es altamente dinámica y luego de su activación, ellos pueden ser removidos de la superficie vía endocitosis, reduciendo así la sensibilidad celular a cannabinoides (Luttrell and Gesty-Palmer, 2010). El mecanismo endocítico, conjuntamente con modificaciones post-traduccionales que incluyen la fosforilación del receptor en varios residuos, forma parte de los complejos procesos celulares y fisiológicos que desencadenan la tolerancia y dependencia al cannabis. Esta área es profundamente investigada en laboratorios como el nuestro con el fin de conocer los mecanismos moleculares que controlan los efectos adversos asociados al consumo de la marihuana para poder desarrollar terapias efectivas.

A pesar de que los receptores CB1 y CB2 responden de forma análoga a endocannabinoides y compuestos relacionados, su localización anatómica y expresión celular variable hace que las repercusiones fisiológicas de su modulación sean paradójicas. La activación de los receptores resulta en el intercambio de guanosina difosfatada (GDP) a guanosina trifosfatada (GTP) en proteínas Gα intracelulares de la familia Gi/o (Maudsley et al., 2005). La conversión de GDP a GTP en la subunidad Gα media su disociación del heterodímero Gβγ. Una vez disociadas, ambas subunidades tienen la capacidad de activar múltiples efectores enzimáticos incluyendo la adenilciclasa, quinasa MAP, fosfolipasa C, canales iónicos, entre otros (Luttrell and Gesty-Palmer, 2010).

El rol fisiológico de los receptores cannabinoides

Resultados previos en tejido cerebral de ratones y humanos han demostrado que la activación del receptor CB1 en el terminal pre-sináptico reduce la liberación de varios neurotransmisores en terminales axónicos incluyendo L-glutamina, acido γ-aminobutírico (GABA, por sus siglas en inglés), dopamina y acetilcolina, entre otros (Schlicker and Kathmann, 2001). Brevemente, la activación del receptor resulta en una disminución de la actividad de la enzima adenilciclasa y consecuentemente, en una reducción en los niveles celulares de AMP cíclico. Este mensajero celular activa canales de potasio e inhibe canales de calcio dependientes de voltaje, lo que finalmente resulta en una reducción en la liberación de vesículas pre-sinápticas y una disminución en la actividad neuronal (Figura 1) (Caulfield and Brown, 1992; Schlicker and Kathmann, 2001).

Por el contrario, la activación del receptor CB2 no repercute en la alteración del potencial de acción neuronal de acuerdo con su localización anatómica en células del sistema inmunológico principalmente. Sin embargo, los mecanismos moleculares de la activación de este receptor no se conocen en detalle. No obstante, su función ha sido asociada a procesos inflamatorios en la piel, el mantenimiento de la densidad ósea y neuropatía, esta última basada en resultados recientes que identifican la sobreexpresión microglial del receptor CB2 en modelos animales (Mackie, 2006).

Estrategias futuras y retos

Los retos clínicos presentados por el sistema cannabinoide son consecuencia de su complejidad atribuida a varios factores, incluyendo: su función variable en células de origen neuronal, glial e inmunológico; la expresión de múltiples receptores cannabinoides que incluyen receptores adicionales al CB1 y CB2 que recién comienzan a ser caracterizados (Sauzdargo et al., 1999); y mecanismos de señales que van mucho más allá de aquellos asociados al conjunto de proteínas G (Luttrell and Gesty-Palmer, 2010; Smith et al., 2010).



Mecanismos moleculares del sistema canabinoide

Aún quedan muchas preguntas sin responder con respecto al funcionamiento molecular del sistema cannabinoide para el diseño racional de terapias dirigidas a este sistema. Por ejemplo, se conoce poco sobre los efectos de la activación prolongada de los receptores cannabinoides en la expresión de genes y regulación de proteínas. Además, los roles de CB1 y CB 2 durante el desarrollo cerebral e inmunológico son relativamente desconocidos. Interesantemente, información epidemiológica y estudios independientes en modelos animales han demostrado que el sistema cannabinoide es fundamental en el proceso normal de desarrollo, lo cual explica en parte ciertos efectos negativos observados con el uso de la marihuana.

En la última década, el interés popular e investigación científica en el sistema cannabinoide se han incrementado exponencialmente por lo que se esperan grandes avances en esta área de estudio en un futuro cercano. Sin embargo, más estudios a nivel molecular y farmacológico en animales y humanos es necesaria para obtener un mejor entendimiento de la complejidad del sistema y poder alcanzar el gran potencial terapéutico del sistema cannabinoide.

ReferenciasBisogno, T., F. Howell, G. Williams, A.

Minassi, M. G. Cascio, A. Ligresti, I. Matias, A. Schiano-Moriello, P. Paul, E. J. Williams, U. Gangadharan, C. Hobbs, V. Di Marzo and P. Doherty (2003). “Cloning of the first sn1-DAG lipases points to the spatial and temporal regulation of endocannabinoid signaling in the brain.” J Cell Biol 163(3): 463-468.

Caulfield, M. P. and D. A. Brown (1992). “Cannabinoid receptor agonists inhibit Ca current in NG108-15 neuroblastoma cells via a pertussis toxin-sensitive mechanism.” Br J Pharmacol 106(2): 231-232.

Di Marzo, V., A. Fontana, H. Cadas, S. Schinelli, G. Cimino, J. C. Schwartz and D. Piomelli (1994). “Formation and inactivation of endogenous cannabinoid anandamide in central neurons.” Nature 372(6507): 686-691.

Dinh, T. P., S. Kathuria and D. Piomelli (2004). “RNA interference suggests a primary role for monoacylglycerol lipase in the degradation of the endocannabinoid 2-arachidonoylglycerol.” Mol Pharmacol 66(5): 1260-1264.

Herkenham, M., A. B. Lynn, M. R. Johnson, L. S. Melvin, B. R. de Costa and K. C. Rice (1991). “Characterization and localization of cannabinoid receptors in rat brain: a quantitative in vitro autoradiographic study.” J Neurosci 11(2): 563-583.

Iversen, L. (2003). “Cannabis and the brain.” Brain 126(Pt 6): 1252-1270.

Luttrell, L. M. and D. Gesty-Palmer (2010). “Beyond desensitization: physiological relevance of arrestin-dependent signaling.” Pharmacol Rev

62(2): 305-330.Mackie, K. (2006). “Cannabinoid receptors

as therapeutic targets.” Annu Rev Pharmacol Toxicol 46: 101-122.

Maudsley, S., B. Martin and L. M. Luttrell (2005). “The origins of diversity and specificity in g protein-coupled receptor signaling.” J Pharmacol Exp Ther 314(2): 485-494.

McKinney, M. K. and B. F. Cravatt (2005). “Structure and function of fatty acid amide hydrolase.” Annu Rev Biochem 74: 411-432.

Munro, S., K. L. Thomas and M. Abu-Shaar (1993). “Molecular characterization of a peripheral receptor for cannabinoids.” Nature 365(6441): 61-65.

Sawzdargo, M., T. Nguyen, D. K. Lee, K. R. Lynch, R. Cheng, H. H. Heng, S. R. George and B. F. O’Dowd (1999). “Identification and cloning of three novel human G protein-coupled receptor genes GPR52, PsiGPR53 and GPR55: GPR55 is extensively expressed in human brain.” Brain Res Mol Brain Res 64(2): 193-198.

Schlicker, E. and M. Kathmann (2001). “Modulation of transmitter release via presynaptic cannabinoid receptors.” Trends Pharmacol Sci 22(11): 565-572.

Smith, T. H., L. J. Sim-Selley and D. E. Selley (2010). “Cannabinoid CB1 receptor-interacting proteins: novel targets for central nervous system drug discovery?” Br J Pharmacol 160(3): 454-466.

Spigelman, I. (2010). Therapeutic Targeting of Peripheral Cannabinoid Receptors in Inflammatory and Neuropathic Pain States. Translational Pain Research: From Mouse to Man. L. Kruger and A. R. Light. Boca Raton, FL.

“A pesar de que los receptores CB1 y CB2 responden de forma análoga a endocannabinoides y compuestos relacionados, su localización anatómica y expresión celular variable hacen que las repercusiones

fisiológicas de su modulación sean paradójicas”


Figura 1.


MSP ARTÍCULO ORIGINALMSP ARTÍCULO ORIGINAL

EL USO DE CANNABINOIDES en la práctica clínicaPor: Arnaldo Cruz Igartua – MD, Diplomado en Psiquiatría General y de las AdiccionesPresidente del Comité de Violencia y Adicciones del Colegio de Médicos Cirujanos de PR

KEYWORDS: cannabinoids, smoked cannabis, synthetic cannabis, marijuana, THC

PALABRAS CLAVES: cannabinoides, cannabis fumado, cannabis sintético, marihuana, THC

“El cannabis fumado genera 5 veces más

cianuro de hidrógeno y 20 veces más amoniaco que la misma cantidad

de tabaco. Fumar marihuana no debe ser utilizado como

un sustituto de ∆-9-tetrahidrocannabinol

(THC)”


Summary

Alcohol, tobacco and smoked marijuana (cannabis) are the most abused substances in the United States. Smoked cannabis is also promoted as harmless and presented in the media as a medicine. Modern medicine doesn’t consider something that is contaminated with irritating and toxic products of combustion as medicine. Smoked cannabis is particularly dangerous in children and adolescents, increasing the risk of developing severe addictions 5 times more common in people who started its use after 21 years old. Isolated and combined derivatives and components of cannabis have a long history of medical uses. Its preparations and non-smoked synthetic forms are used or studied to relieve a variety of symptoms of various diseases, such as relief of nausea and vomiting associated with cancer and AIDS therapies; relief from muscle pain and spasms; to reduce the frequency of seizures in epilepsy; to reduce intraocular pressure in patients with glaucoma and to stimulate appetite in patients with cancer and AIDS. Nowadays there are two commercial products for oral administration in the market of United States: dronabinol (Marinol) and nabilone (Cesamet®). The use of cannabidiol (Epidiolex®) for pediatric epilepsy can be requested. Sativex (Nabiximol®) is in the final stage of research to use in people with muscle spasms from multiple sclerosis.

Resumen

El alcohol, el tabaco y el cannabis fumado son las sustancias más abusadas en los Estados Unidos. El cannabis fumado además de promoverse como inofensiva es presentado en los medios como medicamento. En la medicina moderna no se considera medicamento algo que esté contaminado con irritantes y tóxicos productos de la combustión. El cannabis fumado es particularmente peligrosa en niños y adolescentes aumentando el riesgo de desarrollar adicciones severas 5 veces más frecuente que con personas donde el inicio de uso fue luego de los 21 años. Los derivados y componentes del cannabis en forma aislada y combinada tienen una larga historia de usos médicos. Las preparaciones y sus formas sintéticas no fumadas se emplean o se estudian para aliviar una gran variedad de síntomas de diversas enfermedades, tales como: alivio de las nauseas y vómitos asociados con las terapias del cáncer y SIDA; alivio del dolor muscular y espasmos; para reducir la frecuencia de convulsiones en la epilepsia; para reducir la presión intraocular en pacientes con glaucoma y para estimular el apetito en pacientes con cáncer y SIDA. Actualmente hay disponibles dos productos comerciales de administración oral en los Estados Unidos: Dronabinol (Marinol®) y la Nabilona (Cesamet®). También se puede solicitar para utilización compasiva el Cannabidiol (Epidiolex®) para epilepsia pediatría. Sativex (Nabiximol®) está en la etapa final de investigación para usarse en espasmos musculares de esclerosis múltiple.

El cannabis ha sido utilizado por cientos de años a nivel mundial. La idea de que la ma-

rihuana cruda debe ser aprobada como medicina, particularmente en la forma fumada, va en contra del juicio científico cuando se considera el enorme número de distintos componentes que se ingiere nde un producto de este tipo. Se han identificado sobre 450 componentes incluyendo 63 cannabinoides conocidos, 120 terpenos y 46 fenoles y flavonoides no cannabinoides, pigmentos y otros

elementos (1). Además la combustión de cualquier material orgánico genera contaminación de irritantes, tóxicos y cancerígenos. El cannabis fumado genera 5 veces más cianuro de hidrógeno y 20 veces más amoniaco que la misma cantidad de tabaco (2). Fumar marihuana no debe ser utilizado como un sustituto de Δ-9-tetrahidrocannabinol (THC), ni de otros cannabinoides, o componentes que puri f icados podrían ser medicamentos útiles en dosis específicas y para indicaciones

específicas. La declaración del Prefacio del Inst i tuto Estadounidense de Medicina en 1999, llamado Marihuana y Medicina, concluye que el futuro de los fármacos cannabinoides no radica en la marihuana fumada sino en medicamentos con funciones químicas definidos que actúan sobre el sistema de cannabinoides que son un componente natural de la fisiología humana (3). El cannabis fumado o ingerido en forma de dulces o refrescos es particularmente peligrosa en niños y adolescentes (3,4,7).

LA MARIHUANA CRUDA O FUMADA VERSUS

SUS DERIVADOS CANNABINOIDES


Efectos adversos de cannabinoides

THC es el principal cannabinoide psicoactivo de Cannabis sativa y su peligro mayor es en niños, adolescentes y su forma fumada. En el inicio de uso de cannabis fumada se producen daños acumulativos a las oligodendroglias alterando la mielinización cerebral. También hay indicadores de daños a las neuronas en general, produciendo alteraciones en el volumen cerebral, especialmente en la amígdala y los lóbulos frontales (8). La mayoría de estos daños podría revertir con la abstinencia pero en abuso prolongado de más de 10 años produce daños residuales permanentes. El riesgo de desarrollar trastornos severos de uso (adicciones) en un usuario frecuente (varias veces al mes) y temprano (antes de los 15-18 años) de cannabis fumada es 25% comparado con un 5% si comenzará después de los 21 años de edad (7).

Efectos de THC y su combinación con otros cannabinoides (8)

Los cuatro compuestos principales cannabinoides son el THC, CBD, Cannabicromeno (CBC), y Cannabigerol (CBG). Algunas de estas variedades cannabinoides están siendo estudiadas y producidas comercialmente por empresas farmacéuticas, donde los ensayos clínicos comenzaron en 1999 con extractos de cannabis. En los estudios clínicos se observaron los siguientes efectos dosis-dependientes por el efecto combinado de los distintos cannabinoides:

• PSIQUE Y LA PERCEPCIÓN: cansancio, euforia, bienestar, disforia, ansiedad, reducción de la ansiedad,

despersonalización, aumento de la percepción sensorial, acentúan experiencia sexual, alucinaciones, alteración de la percepción del tiempo, y estados psicóticos.

• COGNICIÓN Y RENDIMIENTO PSICOMOTRIZ: pensamiento fragmentado, una mayor creatividad, memoria perturbada, marcha inestable, ataxia, trastornos del habla, deterioro o mejora de la coordinación motora.

• SISTEMA NERVIOSO: analgesia, relajación muscular, estimulación del apetito, vómitos, efectos antieméticos, neuroprotección en situaciones de isquemia e hipoxia cerebral.

• TEMPERATURA DEL CUERPO: disminución de la temperatura corporal.

• SISTEMA CARDIOVASCULAR:

taquicardia, aumento de la actividad cardiaca y aumento de la demanda de oxígeno, vasodilatación, hipotensión ortostática, la hipertensión (en posición horizontal), e inhibición de la agregación plaquetaria.

• OJOS: inyectados (enrojecidos) en las conjuntivas, reducción del flujo lagrimal, disminución de la presión intraocular.

• SISTEMA RESPIRATORIO: broncodilatación, hiposalivación, y sequedad de boca.

• VÍAS GASTROINTESTINALES: reduce los movimientos intestinales y retraso del vaciamiento gástrico.

• SISTEMA HORMONAL: influencia sobre la LH, FSH, testosterona, prolactina, somatotropina, TSH, el metabolismo de la glucosa, menor recuento de

Algunos efectos secundarios adicionales del cannabis fumado son:

•Inmunosupresores: podría ser de-trimental al aumentar el riesgo de infección en pacientes inmunodeprimidos.

•Reproductivo-endocrino: Dismi-nución de LH, FSH, testosterona y espermatogénesis (también afectan a la morfología de los espermatozoides) en los fumadores con posible oligospermia en los grandes consumidores. Pueden disminuir el libido y la potencia. Efectos transitorios al inhibir la prolactina, los estrógenos y la progesterona de liberación podría llevar a anovulatorio y a ciclos menstruales más cortos.

•Activación aguda del eje hypo-talpituiadrenal, aumentando la frecuencia cardíaca y la ansiedad.

• Diabéticos: Puede disminuir GH plasmática, TSH, cambios en la tolerancia a la glucosa y la secreción de insulina.

• Produce daño cerebral a niños y adolescentes con un ajuste psicológico más pobre, el cual persiste hasta 6 semanas luego de abstinencia. El daño es gradual y acumulativo y puede llegar a ser permanente.

• La capacidad cerebral de los lóbulos pre-frontal ejecutivo puede ser selectiva

y dividida para mantener la atención.• Se afectan la memoria de trabajo,

las tareas complejas, y la memoria a corto plazo.

• Puede producir adicción con síntomas de abstinencia rápidos (depresión y ansiedad) después de unos días de uso fumado u oral.

• Síntomas mentales como ansiedad, sensibilidad interpersonal, el pánico y agitación aparecen en algunos usuarios.

• Las dosis altas pueden producir psicosis transitoria con alucinaciones (visual-auditivas), delirios, e hipomanía.

• Se permuta el ciclo del sueño con la reducción de hondas lentas del sueño a los pocos días de uso que se prolonga hasta después de un mes de abstinencia.

• Aumentan los movimientos periódicos de las extremidades que persisten hasta después de un mes de abstinencia.

• Estructura cerebral anormal: materia gris reducida y una mayor materia blanca; El abuso a edades de adolescencia produce antagonismo al receptor CB1 que a su vez puede afectar el desarrollo de las oligodendroglias y la deposición de mielina.


Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública26 Revista Puertorriqueña de Medicina y Salúd Pública 27


espermatozoides y la motilidad del esperma, perturba el ciclo menstrual y suprime la ovulación.

• SISTEMA INMUNOLÓGICO: deterioro de la inmunidad mediada por células y humoral, anti-inflamatorio, inmuno-estimulante y efectos.

• DESARROLLO DEL FETO: malformaciones, retraso del crecimiento, alteraciones del desarrollo cerebral fetal y postnatal, el deterioro de las funciones cognitivas.

• CÁNCER: actividad antineoplásica, la inhibición de la síntesis de ADN, ARN y proteínas.

Efectos individuales de los principales cannabinoides con efectos psicotrópicos (8)

THC puede inducir taquicardia y aumentar el gasto cardíaco con un aumento del trabajo cardíaco y la demanda de oxígeno. También puede producir vasodilatación periférica, hipotensión ortostática y la reducción de la agregación plaquetaria. El Δ-8- tetrahidrocannabinol (Δ-8-THC) es un cannabinoide isómero de THC con un perfil farmacológico similar y con una potencia menor de 50%.

El metabol i to ps icotrópico de THC más importante es el 11-OH-Δ-9-TCH con un espectro similar de acciones como la molécula original. Con respecto a los efectos psicológicos, el 11-OH-Δ-9-THC y el THC son equipotentes. La investigación reciente ha demostrado, sin embargo, 11-OH-Δ-9-THC posee propiedades anti-inflamatorias y analgésicas, posiblemente, que contribuyen al efecto THC en una medida significativa. Por otro lado, Δ-9-THC-COOH antagoniza algunos efectos de la droga parental a través de un mecanismo desconocido. Debido a la relativamente larga vida media del metabolito, su acción puede influir en el efecto global de THC en el uso crónico.

Cannabinol (CBN) es un cannabinoide con efectos psicotrópicos muy débiles, cuyo efecto sólo es medible con la aplicación intravenosa. CBN ha mostrado efectos anticonvulsivos, disminución de la frecuencia cardíaca, una disminución de

la motilidad intestinal, y una inhibición de la agregación de plaquetas.

Absorción, distribución y metabolismo de cannabinoides (8)

La absorción de las cápsulas de Dronabinol, que contienen THC disuelto en aceite de sésamo es casi completa. La biodisponibilidad sistémica aproximada es de sólo el 10% y se debe al extenso metabolismo hepático. THC se absorbe muy lentamente en el tracto gastrointestinal, las concentraciones plasmáticas máximas se miden sólo después de 1 a 6 horas. La vía de administración rectal reduce significativamente el efecto de primer paso hepático, dando lugar a niveles en plasma de THC-COOH mucho más bajos. No hay datos disponibles de estudios clínicos controlados farmacocinéticos para el uso transdérmico o aplicación sublingual de THC.

La vía metabólica de los cannabinoides es muy compleja. Se han identificado más de 100 metabolitos de THC. El principal órgano de metabolización es el hígado, aunque otros tejidos, tales como los pulmones y los intestinos, también son capaces de biotransformarlo pero en menor medida. Las vidas medias de eliminación plasmática terminal (t1/2) que figuran en la literatura varían de acuerdo al estudio. Las vías metabólicas de THC duran entre uno y cuatro días. La eliminación completa de una sola dosis de THC puede requerir hasta cinco semanas. Los metabolitos de THC se han encontrado en la orina de los fumadores de marihuana frecuentes hasta 80 días después del último consumo. Alrededor del 80% de THC se elimina por las heces y menos de 5% de una dosis oral de THC se elimina como fármaco inalterado. Los metabolitos de THC se eliminan de un 50 a 90% de la dosis en la excreta dentro de los primeros cuatro a cinco días. Sólo trazas de THC se eliminan en la orina, probablemente debido a la reabsorción tubular. El metabolito urinario predominante es THC-COOH-O-glucurónido y el 50% se excreta en el primer día después de la administración. En el embarazo el THC, atraviesa la

placenta sin cambios y también aparece en la leche materna.

Efectos terapéuticos de acuerdo a evidencia científica y estudios controlados

Los efectos terapéuticos se pueden encontrar en los productos extraídos directamente de las plantas o de compuestos sintéticos. Los efectos corroborados se incluyen de acuerdo a los estudios realizados:• Efectos confirmados por estudios

científicos: náusea y vómitos, anorexia y pérdida de peso. El uso de antieméticos en combinación con otros medicamentos es lo mayormente utilizado. La combinación de Dronabinol con proclorperazina se ha demostrado que mejora la eficacia antiemética al tiempo que reduce los efectos secundarios de cannabinoides. Dronabinol no se utiliza con mucha frecuencia en la

Efectos individuales de los principales cannabinoides sin

efectos sicotrópicos (8)

CBD, CBG, y CBC son los principales cannabinoides no psicotrópicos. Las acciones farmacológicas de CBD han sido más investigadas: Sedante, hipnótico, antiepiléptico, antidistonia y efectos moduladores inmunes. Además, reduce la presión intraocular y antagoniza los efectos psicotrópicos de THC. Sus propiedades antipsicóticas y ansiolíticas podrían ser útiles en la psiquiatría.

El CBG y CBC también mostraron efectos sedantes. CBG se ha observado capaz de disminuir la presión intraocular y tiene propiedades antibióticas. Los cannabinoides no psicoactivos como el CBD parecen ser mejores candidatos neuroprotectores que los antioxidantes más comunes. El CBD es un poderoso antioxidante que protege mejor que el tocoferol y parece tener un perfil de baja toxicidad.


clínica, ya que existen antieméticos más potentes con menos efectos secundarios (antagonistas de 5-HT3). Ninguno de los otros cannabinoides probados ha demostrado un mejor índice terapéutico que Dronabinol como agente antiemético. Un área que podría ser explorada, y que no es controlada por los antagonistas 5-HT3 lo es la emesis tardía varios días después de la quimioterapia. Aunque los estudios controlados no se han llevado a cabo, los informes anecdóticos sugieren un papel para dronabinol para esta indicación.

Se observa un efecto potenciador del apetito con el uso de THC en dosis diarias de 5 mg, o 20 mg cuando sea indicado. En un estudio a largo plazo de 94 pacientes con SIDA, el efecto estimulante del THC en el apetito continuó durante meses. El THC duplicó el apetito en comparación con el placebo. Los pacientes tendían a mantener un peso corporal estable en el transcurso de siete meses. Una influencia positiva sobre el peso corporal también se detectó en 15 pacientes con enfermedad de Alzheimer que rechazaban previamente sus alimentos. En los pacientes con diagnóstico de anorexia nerviosa primaria no hubo efecto medible con el uso de THC, presumiblemente debido a que el mecanismo patológico subyacente no es la pérdida de apetito.

• Efectos confirmados parcialmente: dolor neurogénico, trastornos dolorosos, espasticidad, especialmente trastornos del movimiento, asma, glaucoma. Los cannabinoides pueden producir analgesia en los sitios centrales y periféricos. Dentro del sistema nervioso central, los cannabinoides al igual que los opioides, actúan tanto en la médula (intratecal) como en niveles supraespinales (intracerebroventriculares) para producir analgesia. La analgesia inducida por cannabinoides no está mediada por los receptores opioides, ya que no se ve afectada por sus antagonistas. Sin embargo, los cannabinoides y opioides tienen efectos analgésicos sinérgicos. Las acciones centrales de cannabinoides están mediados principalmente por receptores CB1. En la periferia, los agonistas cannabinoides producen analgesia al

actuar sobre los receptores CB1 y CB2. La médula espinal es un sitio importante de la analgesia cannabinoide. Al igual que los opiáceos, los sitios de unión de los cannabinoides están en los terminales de las fibras aferentes primarias y en las neuronas en el asta dorsal de la médula. Los cannabinoides también inhiben la hiperalgesia, que es el aumento de la respuesta de las neuronas espinales a los estímulos eléctricos dolorosos. El uso de los cannabinoides en el dolor amerita más estudios para aplicar científicamente su uso como agentes terapéuticos.

Existen pocos estudios clínicos de los cannabinoides en condiciones

dolorosas. En dos ensayos, THC oral demostró ser eficaz contra el dolor por cáncer en dosis de 15 y 20 mg, respectivamente. Sin embargo, algunos pacientes experimentaron efectos secundarios intolerables. De acuerdo a informes de terapeutas del dolor, la administración simultánea de opiáceos y cannabis parece ser prometedor, particularmente porque el cannabis no causa depresión respiratoria. CBD no tiene efectos adictivos y sus efectos secundarios son mucho menores que el THC. Por eso ha sido usado frecuentemente en forma no médica para

el alivio en una multitud de condiciones dolorosas, entre ellos la migraña y otras formas de dolores de cabeza, trastornos musculoesqueletales, artritis, neuralgias, neuropatía, dismenorrea, colitis ulcerosa.

En ensayos clínicos de Dronabinol y Nabilona, se ha observado un efecto beneficioso sobre la espasticidad causada por la esclerosis múltiple o lesión de la médula espinal. Existen otros síntomas influidos positivamente por el THC y fueron el dolor, la parestesia, temblores y la ataxia. El Sativex está en la fase final de estudios clínicos en los Estados Unidos para su posible indicación y uso en pacientes con espasticidad por esclerosis múltiple.

Hay algunos informes anecdóticos positivos de la respuesta terapéutica a cannabis en el síndrome de Tourette, distonía y disquinesia tardía. El uso en el síndrome de Tourette se está investigando actualmente en estudios clínicos. Muchos pacientes logran una mejoría modesta, sin embargo otros pacientes muestran una respuesta considerable o incluso un control completo de los síntomas. CBD en dosis entre 100 y 600 mg por día produjo mejoras de 20 a 50% en cinco pacientes con distonía. En los pacientes con Esclerosis Múltiple, se han observado beneficios sobre la ataxia y la reducción del temblor tras la administración de THC.

Los experimentos que examinaron el efecto antiasmático de THC datan principalmente de la década de 1970, y todos son estudios de ataques de asma agudos. Los efectos de THC oral (15 mg), corresponden aproximadamente a los obtenidos con dosis terapéuticas de los medicamentos comunes broncodilatadores (salbutamol, isoprenalina). Tras la inhalación, el efecto dura aproximadamente dos horas. Debido a que la inhalación de los productos del cannabis pueden irritar las membranas mucosas, la administración oral u otro sistema de administración alternativa sería preferible. La activación de los receptores CB2 en los mastocitos tiene efectos antiinflamatorios directos, provocando disminución de la liberación de mediadores pro-inflamatorios por estas células. La activación de los receptores CB1


“El Sativex está en la fase final de estudios clínicos en los Estados Unidos

para su posible indicación y uso en pacientes con

espasticidad por esclerosis múltiple mientras hay

algunos informes anecdóticos positivos de la respuesta

terapéutica a cannabis en el síndrome de Tourette”


en las terminaciones nerviosas bronquiales tiene efectos broncodilatadores actuando sobre el músculo liso de las vías respiratorias y puede ser beneficioso en la hiperreactividad de las vías respiratorias y el asma. La presencia del sistema endocannabinoide en el sistema nervioso central, junto con altos niveles de receptores CB1, sugiere que el sistema endocannabinoide es un importante modulador de la neuroinflamación y tiene un posible uso farmacológico (9).

En 1971, durante una investigación

sistemática de sus efectos en los consumidores de cannabis, se observó que el cannabis reduce la presión intraocular. En los 12 años siguientes se llevaron a cabo una serie de estudios realizados en voluntarios normales y pacientes con glaucoma con varios cannabinoides naturales y sintéticos. El THC disminuyó la presión intraocular en un promedio de 25 a 30%, de vez en cuando hasta un 50%, el efecto duradero de 4 a 6 h. Algunos cannabinoides no psicotrópicos (CDB, CBG, CBN), y en menor medida, algunos

constituyentes no cannabinoides de la planta también disminuyen la presión intraocular.

• Efectos con necesidad de mas estudios controlados: alergias, inflamación, infección, epilepsia, depresión, trastornos bipolares, trastornos de ansiedad, dependencia y abstinencia.

• Estudios en etapa de investigación básica: enfermedades autoinmunes, cáncer, neuro-protección, fiebre, trastornos de la presión arterial.CDB es un cannabinoide importante

presente en la planta Cannabis sativa y carece de los efectos psicotrópicos de THC, antagonizando algunos de sus efectos. Esta propiedad, junto con su perfil de seguridad, fue un estímulo inicial para la investigación de las propiedades farmacológicas del CDB. El CDB tiene un potencial de uso terapéutico en un amplio rango de trastornos no psiquiátricos y psiquiátricos como la ansiedad, la depresión, convulsiones y la psicosis. Aunque los efectos farmacológicos de CDB en diferentes sistemas de biológicos han sido ampliamente investigado con estudios in vitro, los mecanismos responsables de su potencial terapéutico todavía no están claros. Este amplio espectro de efectos terapéuticos se puede explicar por los múltiples mecanismos de acción del mismo. A pesar de su baja afinidad a receptores CB1 y CB2, el CDB es capaz de antagonizar los agonistas de los receptor CB1/CB2 a concentraciones bajas. En los receptores CB2, el CDB actúa como un agonista inverso.

Varios estudios sugieren que el CDB es bien tolerada y segura en los seres humanos a dosis altas y con el uso crónico. Sin embargo, estudios in vitro mostraron interacciones potenciales de metabolismo de fármacos, citotoxicidad, y la disminución de la actividad de los receptores. Se observó un aumento de la apoptosis en los linfocitos normales secundario a el tratamiento del CDB. Los monocitos primarios y células gliales no son sensibles a la apoptosis inducida

por CDB. Esta propiedad pro-apoptótica inducida por CDB en los linfocitos normales podría contribuir a los efectos inmunosupresores. Las repercusiones de este efecto en pacientes con enfermedades infecciosas deben ser investigados. Los fármacos antidepresivos activan los receptores 5-HT1A, y el CBD puede también exhibir propiedades agonistas en los receptores 5-HT1A. CDB muestra efectos ansiolíticos y antidepresivos con un perfil en forma de U invertida, sin inducir cambios en funciones motoras. El metabolismo de los fármacos por el citocromo P450 3A, 2C y 2B puede verse afectado cuando CDB es administrado simultáneamente con otros medicamentos. Por otro lado, Sativex no parece inhibir o inducir CYP450 hepática, probablemente debido a la administración simultánea de CDB y THC. Estos datos destacan la necesidad de un estudio cuidadoso de uso CDB en los seres humanos, sobre todo cuando se utiliza la CBD en la práctica clínica, como en el tratamiento de trastornos psiquiátricos o como una opción para el tratamiento del abuso de drogas (11).

El interés público y científico en la investigación del cannabis y la admi-nistración en humanos se ha incrementado. Por lo tanto, estudios clínicos randomizados doble ciego controlados por placebo, son necesarios para evaluar los efectos de CBD y otros cannabinoides en los sistemas biológicos.

Prescripción y uso médico de Cannabinoides

Nabilona está clasificada categoría 2 y puede recetarse para pacientes con náusea o vómito inducidos por quimioterapia. Sus efectos secundarios principales son vértigo (52%), mareo (36%) y ataxia (14%). Su pico en plasma es de 2 horas y se elimina por la bilis (60%) en las feces y por orina (20%).

Dronabinol está clasificado categoría 3 y es indicado para náusea o vómito en pacientes de quimioterapia y para inducir apetito y como parte de preparados antitusivos expectorante y descongestionante. Los envejecientes son mas sensitivos a efectos adversos como mareo, euforia, sueño, hipotensión e ideas paranoicas.

Sativex es una combinación en partes iguales de THC y de CBD en dosis fijas de 2.7 mg de cada sub-componente. Una vez se apruebe su uso médico estaría indicada en la espasticidad de Esclerosis Múltiple. También alivia el dolor neuropático, la vejiga sobre-activa y dolor en cáncer.

Epidiolex (CDB) actualmente está bajo investigación para el tratamiento de epilepsia resistente al tratamiento en niños y adultos jóvenes (síndrome Dravet-Lenosx-Gastaut, 13). Los efectos adversos más comunes en niños en orden de incidencia son soñolencia, fatiga y pérdida de apetito. Los efectos positivos más comunes son mejor estado de ánimo, mayor estado de alerta y mejor sueño. El uso artesanal de CBD por padres de


USO EXPERIMENTAL DE CANNABIDIOL (10)

niños con epilepsia tiene sus peligros tales como: falta de control de calidad en los extractos obtenidos que pueden resultar en la contaminación con THC, distintas concentraciones o purezas de CBD por frasco; la presencia de hongos y pesticidas que podrían producir daño a órganos a largo plazo (12). El uso fumado de este cannabinoide es más contaminante y puede ser nocivo, en particular en adolescentes y niños. Haciendo la advertencia anterior aclaramos que el mercado de CBD como suplemento alimenticio derivado de Cannabis Indica es legal y tiene disponible múltiples preparaciones de este cannabinoide tales como tabletas, inhaladores, gotas, aerosoles, cremas y alimentos. No hay necesidad de mudarse a un estado donde se haya legalizado el uso medicinal de cannabis para obtener CBD en sus diversas presentaciones y en distintas concentraciones. El CBD está accesible legalmente a toda persona que lo quiera comprar y usarlo como suplemento alimenticio solamente después que donde lo compre no se anuncie ni se venda como medicamento. El comprador y usuario del CBD lo haría asumiendo

su propio riesgo al no haber garantías a nivel farmacológico de dosis terapéuticas, ni de pureza o de concentración de CBD. Por eso en casos meritorios y en especial de niños con epilepsias resistentes, se recomienda comunicarse directamente con las compañías farmacéuticas para explorar la autorización de uso experimental y la disponibilidad de CBD purificado para el niño.

Referencias:1. Constituents of Cannabis sativa; Ross S,

ElSohly MA. L. XXVIII. A review of the natural constituents: 1980–1994. Zagazig Journal of Pharmaceutical Sciences 1995;4(2):1–10.

2. A Comparison of Mainstream and Sidestream Marijuana and Tobacco Cigarette Smoke Produced under Two Machine Smoking; Publ 2008.

3. Marijuana and medicine: Assessing the science base; Institute of Medicine. Preface ix. In Joy JE, Benson JA, Watson SJ, eds., . Washington, DC: Institute of Medicine, National Academy Press, 1999.

4. Adolescent cannabis and tobacco use and educational outcomes at age 16: birth cohort study Alexander I. Stiby 1 , Matthew

Hickman, 20145. Are the adverse consequences of cannabis

use age-dependent? society For The Study Of Addictions to Alcohol and other drugs, Nadia Solowij et al. 2002

6. K2/ SPICE, “Synthetic Marijuana”; NIDA, Drug Facts 2012

7. Adolescent Substance Use: America #1 Public Health Problem; CASA Study, The National Center on Addiction and Substance Abuse at Columbia University 2011.

8. Cannabis and Cannabinoids; Pharmacology, Toxicology and Therapeutic Potential; Franjo Grotenhem, MD, Ethan Russo, MD, 2002

9. The Role of Cannabinoids in Inflammatory Modulation of Allergic Respiratory Disorders, Inflammatory Pain and Ischemic Stroke Alessandro Pini1etal, 2012

10. Multiple mechanisms involved in the large-spectrum therapeutic potential of cannabidiol in psychiatric disorders; Alline Cristina Campos et al.)

11. Safety and Side Effects of Cannabidiol, a Cannabis sativa Constituent ; Mateus Machado Bergamaschi et al, 2013.

12. Report of a parent survey of Cannabidiol- enriched cannabis use in pediatric treatment- resistant epilepsy Brenda E. Porter et al 2013

13. Physician Desk Reference (PDR), 2015



AbstractMultiple sclerosis (MS) is the most common non-traumatic

cause of neurological disability in young adults. MS is an inflammatory demyelinating disease of the central nervous system. Due to the possible development of plaques throughout the central nervous system, symptoms are varied and include motor and sensory problems, among others. One of the most important and recognized symptoms in the last few years is cognitive impairment. The most commonly found within this symptom are attention problems, shorts and long-term memory, processing speed, and executive functions. The use of smoked or inhaled cannabis has become popular in MS patients, particularly in England and Canada where it is indicated that 12-14% of patients use the drug for relieving symptoms. The question of whether marijuana, produced from the Cannabis sativa plant, should be used in the symptomatic management in MS, is complex. In general, it is agreed that better treatments for disabling symptoms such as pain and spasticity are needed. Most clinical studies, which found benefits, have used subjective scales from patients. However, when the clinical team uses quantitative measures, the findings do not reflect statistically significant differences. Further research with larger patient samples, objective measures and similar parameters, are needed to reach clear conclusions of the true role of cannabis in MS.

ResumenEsclerosis Múltiple (EM) es la causa más común de incapacidad no

traumática en adultos jóvenes. EM es una enfermedad inflamatoria demielinizante del sistema nervioso central. Debido al posible desarrollo de placas a través de todo el sistema nervioso central, los síntomas son muy variados e incluyen problemas motores, sensoriales, entre otros. Uno de los síntomas más importantes y reconocido en los últimos años es la afectación cognoscitiva. Los hallazgos más comunes dentro de este síntoma son problemas de atención, funciones ejecutivas, velocidad de procesamiento y memoria a corto y largo plazo. El uso de cannabis fumado o inhalado se ha popularizado en pacientes de EM, especialmente en Inglaterra y Canadá donde se indica que entre 12-14% de pacientes usan la droga para alivio de síntomas. La pregunta de si la marihuana, producida de la planta Cannabis sativa debe ser usada en el manejo sintomático en EM es compleja. En general, se está de acuerdo que se necesitan mejores tratamientos para los síntomas más incapacitantes como dolor y espasticidad. La mayoría de los estudios clínicos realizados donde se han encontrado beneficios utilizan escalas subjetivas de parte de los pacientes. Sin embargo, cuando se realizan medidas cuantitativas por parte del equipo clínico, los hallazgos no reflejan diferencias estadísticamente significativas. Investigaciones futuras con muestras de pacientes más grandes, medidas objetivas y parámetros uniformes, son necesarias para llegar a conclusiones claras y reales del verdadero rol de cannabis en EM.

Los cannabinoides tienen un rol en Esclerosis MúltiplePor: Gishlaine Alfonso, MDSección de Neurología, Departamento de Medicina, Escuela de Medicina, Recinto de Ciencias Médicas, Universidad de Puerto Rico

Keywords: multiple sclerosis, medical cannabis, cannabinoids, clinical research, spasticity.

Palabras claves: esclerosis múltiple, cannabis medicinal, cannabinoides, investigación clínica, espasticidad.

MSP ARTÍCULO DE REVISIÓN

Es mas común entre las edades de

20-50 añosOCURRE A NIVEL MUNDIAL

2.1-2.5 millonesde personas

en400,000 viven enEstados Unidos

2:1 mujeres a hombres

una enfermera con muestras del - medicinaysaludpublica.com · 12 revista puertorriqueña de...

Documents