une histoire de la chimie
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TP de chimie combinatoire basé sur la réaction
multicomposant de Biginelli ; une approche de la chimie verte
Xavier Bataille, Erwan BeauvineauENCPB, 11 rue Pirandello, 75013, Paris.
24ème JIRECAmbleteuse, 15 mai 2008
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La genLa genèèse du TPse du TP
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Choix du thème : la « réaction chimique idéale »
La réaction chimique idéale :
rendement de 100%, à cinétique rapide
s’effectue en une opération,
simple à réaliser,
partant de réactifs
peu coûteux,
disponibles,
peu toxiques
transposable facilement en production
et le tout se faisant dans le respect de l’environnement.
Revenons à la réalité : cette réaction n’existe pas.
Comment s’en sortir ?
chimie enzymatique ?
autoorganisation ?
réactions domino, cascade et tandem,
réactions Réactions Multi-Composants (RMC).
mettent en jeu au moins 3 réactifs, une étape, « one pot ».
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Les « chimistes maudits »
Adolph Strecker (1822-1871), synthèse de l’alanine.
Arthur Hantzsch (1857-1935)
Karl Mannich (1877-1947)
Pietro Biginelli (1860-1937), université de Florence
Mario Passerini (1891-1962), Florence : isonitrile
Ivar Ugi
Tropanone de Robinson
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LaquelleLaquelle choisirchoisir ??
Holden M.S. et Crouch D., The Biginelli Reaction, J. Chem. Ed., 2001, 78, p. 1104.
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Nom de code B-3CR
Formation d’une DiHydroPyriMidinone (DHPM)
urée,
benzaldéhyde
-cétoester, le 3- oxobutanoate d'éthyle (ou acétoacétate d’éthyle).
H O
Ph
O
O
EtN
Me N O
H
H
Ph
O
O
Et
Me O
NH2
NH2 O
H+
H O EN
N
E
O
NH
NH
R3
R4
R2
R1
R3
R4
R2
R1
Z Z
Biginelli généralisée
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N
N
OH
O
OH
H
S
Monastrol
Anticancéreux
N N
N+
O
ONN
N
O ONNH2
NH2
HH
H H
H
H
H
Batzelladine B+
SIDA
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Mise en œuvre
Aspect « chimie combinatoire »
N
CH3 N O
H
H
C6H5
O
O
Et
N
CH3 N S
H
H
C6H5
O
O
EtN
CH3 N O
H
H
C6H4(o-Cl)
O
O
Et
N
CH3 N O
H
H
C6H4(o-OH)
O
O
Et
C6H5
N
CH3 N O
H
H
O
O
Et
N
CH3 N O
H
H
O
O
Et
O
N
CH3 N N
H
H
C6H5
H
O
O
Et
N
CH3 N S
H
H
C6H4(o-Cl)
O
O
Et
N
CH3 N S
H
H
C6H4(o-OH)
O
O
Et
N
Et-O N N
H
H
C6H4(o-OH)
H
O
O
Et
Et-O
N
N S
H
H
O
O
O
Et
N
N S
H
H
C6H4(o-OH)
O
O
Et
Et-O
N
N O
H
H
C6H4(o-OH)
O
O
Et
Et-O
N
N O
H
H
C6H5
O
O
Et
Et-O
H OE
O
NH
NH
1
2 3
4
5
6
7
8
91011
12
13
14
R3
R4
R2
R1
Z
Activation micro-onde
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Mise en œuvre
Micro-chimie
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Mise en œuvre
Ouverture sur la chimie verte
Réaction
0,00
1,00EC
EAt
r
EMR
DangerTox
CMR
PRMm
1/FSt
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Les paramètres
Économie de carbone, EC
Économie d’atomes, EAt
Le facteur environnemental, ou économie de matière, Em
A + B P + Q
Réactif limitant
Co-réactif
Produit
Sous-produitidentifié
produit produit
Ci réactifs i
i
.n(C)E
. n(C)
produit produit
Ati réactifs i
i
.ME =
M.
déchets ii
mproduit
mE =
m
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Efficacité Massique de Réaction, EMR
Paramètre de Récupération de Matière, PRM
produit
réactifs ii
mEMR =
m
Ati PR i PR i
i i iSt
m(P)PRM = Em(P) + m(C) + m(S) + m(S ) + m(R )
F
.
.
J. Andraos, On the Use of « Green » Metrics un the Undergraduate Organic Chemistry Lecture and Lab to Assess the Mass Efficiency of Organic Reactions, J. Chem. Ed.., 2007, 84, 1004-1010.
J. Andraos, On Using Tree Analysis to Quantify the Material, Input Energy, and Cost Throughput Efficiencies of Simple and Complex Synthesis Plans and Networks: Towards a Blueprint for Quantitative Total Synthesis and Green Chemistry, Org. Process Res. Dev., 2006, 10, p. 212-240.
J. Andraos, Unification of Reaction Metrics for Green Chemistry: Applications to Reaction Analysis, Org. Process Res. Dev., 2005, 9, 149 -163.
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LE PROJETLE PROJET
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Le lieu, le public
ENCPB, Paris
Etudiants de BTS-Chimiste
Etudiants de post-BTS de Synthèse Organique
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Les différentes phases
Séance d’initiation aux techniques
Montage classique
Activation micro-onde
Microchimie
Organisation de la séance
Etudiants en trinômes
Essais sur la réaction du JCE avec HCl comme catalyseur
Réalisée par deux demi groupes de 15 étudiants (2 x 4h) en 1ère année
Phase 1
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Analyse
Après recristallisation de tous les produits
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Deuxième séance (un demi groupe de 12, 2ème année, 8h)Sur la même réaction, essai de différents
catalyseursMontage de type « microchimie »
Phase 2
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Résultats
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Choix des catalyseurs
HCl, FeCl3 et AlCl3 donnent de bons rendements
Utilisation de ces catalyseurs pour la partie chimie combinatoire
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Troisième séance
Séance de 8h avec deux groupes
12 étudiants en 2ème année de BTS
10 étudiants en post-BTS SO
Chimie combinatoire
Toujours en microchimie avec les étudiants de BTS
Sous activation microondes avec les étudiants de SO
Essais avec les trois catalyseurs pour chaque molécule
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Chimie combinatoire
N
CH3 N O
H
H
C6H5
O
O
Et
N
CH3 N S
H
H
C6H5
O
O
EtN
CH3 N O
H
H
C6H4(o-Cl)
O
O
Et
N
CH3 N O
H
H
C6H4(o-OH)
O
O
Et
C6H5
N
CH3 N O
H
H
O
O
Et
N
CH3 N O
H
H
O
O
Et
O
N
CH3 N N
H
H
C6H5
H
O
O
Et
N
CH3 N S
H
H
C6H4(o-Cl)
O
O
Et
N
CH3 N S
H
H
C6H4(o-OH)
O
O
Et
N
Et-O N N
H
H
C6H4(o-OH)
H
O
O
Et
Et-O
N
N S
H
H
O
O
O
Et
N
N S
H
H
C6H4(o-OH)
O
O
Et
Et-O
N
N O
H
H
C6H4(o-OH)
O
O
Et
Et-O
N
N O
H
H
C6H5
O
O
Et
Et-O
H OE
O
NH
NH
1
2 3
4
5
6
7
8
91011
12
13
14
R3
R4
R2
R1
Z
![Page 22: Une histoire de la chimie](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081701/62e4fe05cc0bc30e2b014dd6/html5/thumbnails/22.jpg)
Bilan
![Page 23: Une histoire de la chimie](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081701/62e4fe05cc0bc30e2b014dd6/html5/thumbnails/23.jpg)
Résultats
Une dizaine de molécules obtenuesCaractérisation difficile
Pas de référencesTfus élevées (si solides…)
Analyses seulement sur la molécule « classique »Problèmes de solubilitéSéparation en LC/MS délicate
![Page 24: Une histoire de la chimie](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081701/62e4fe05cc0bc30e2b014dd6/html5/thumbnails/24.jpg)
Analyse spectrale
RMN 13C
RMN 2D 1H/1H
![Page 25: Une histoire de la chimie](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081701/62e4fe05cc0bc30e2b014dd6/html5/thumbnails/25.jpg)
Simulation de spectres RMN
RMN 1H
RMN 13C
![Page 26: Une histoire de la chimie](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081701/62e4fe05cc0bc30e2b014dd6/html5/thumbnails/26.jpg)
Travail demandé aux étudiants
Tenue d’un cahier de laboratoireCalculs des rendementsConclusions sur :
les catalyseurs à choisir la difficulté du travail de « recherche » la difficulté des analyses étude mécanistique
![Page 27: Une histoire de la chimie](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081701/62e4fe05cc0bc30e2b014dd6/html5/thumbnails/27.jpg)
Mécanisme de la réaction de Biginelli
H
O
Ph
NH2 NH2
O
O
O
EtN
Me N O
H
H
Ph
NH
NH2
OOH
Ph N+ NH2
O
HPh
HO
O
Et
Me O
Ph
HO
O
Et
Me O
Ph
NH2 NH2
O
NH2 NH2
O
NH
NH2
O
N NH2
O
HPh
O
O
EtMe
O
O
OEt
Me O
O
O
Et
Me O
NH
NH2
O
Ph
O
OEt
MeOH
NH
NH
O
Ph
O
OEt
Me O
O
O
Et
MeOH
NH
NH
O
NNH2
O
H
PhNH2 NH2
O
NH
NH2
OO
O
Et
Me O
Ph
NH2 NH2
O
NH2 NH2
O
+H+
-H2O
+H+
-H2O
+
+H+-H+
- +
-H+
-H2O
(1)
(4)
(6)
(2)
(3)
(5)
(3)
-H2OVoie Sweet
(1973)
Voie Folkers (1933)
Voie Kappe(1997)+
-
![Page 28: Une histoire de la chimie](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081701/62e4fe05cc0bc30e2b014dd6/html5/thumbnails/28.jpg)
Analyse dans le cadre de Analyse dans le cadre de la la «« chimie vertechimie verte »»
![Page 29: Une histoire de la chimie](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081701/62e4fe05cc0bc30e2b014dd6/html5/thumbnails/29.jpg)
chimie-verte_biginelli.xls
![Page 30: Une histoire de la chimie](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081701/62e4fe05cc0bc30e2b014dd6/html5/thumbnails/30.jpg)
Comment améliorer ce TP ?Assurer un recyclage
Des solvants ?Envisager un travail sur support solide par
activation micro-onde Réaction
0,00
1,00EC
EAt
r
EMR
DangerTox
CMR
PRMm
1/FSt
![Page 31: Une histoire de la chimie](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081701/62e4fe05cc0bc30e2b014dd6/html5/thumbnails/31.jpg)
Bilan très positif et enrichissant