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Une nouvelle alternative dans l’angor stable: la ranolazine
Dr Thierry LAPERCHEDr Thierry LAPERCHECentre Cardiologique du Nord Centre Cardiologique du Nord SaintSaint--DenisDenis
Conflit d’intérêts: Laboratoires Menarini
Il reste des coronariens symptomatiquesIl reste des coronariens symptomatiques
Boden WE et al. N Engl J Med 2007; 356:1503-16
Etude COURAGE
Pronostic des coronariens stables
Boden WE et al. N Engl J Med 2007; 356:1503-16
Etude COURAGE
Dégradation de la qualité de vie dans certaines pathologies chroniques
0,6
-35,6
-50,4-55,8 -60,6
-80,9-100
-80
-60
-40
-20
0
20
HTA
Diabète PR
BPCOAng
or IC
% changement% changementdans la qualitdans la qualitéé
de viede vie
Mieux queMieux quela normalela normale
Pire quePire quela normalela normale
McMurray JJV et al McMurray JJV et al EurEur HeartHeart J 1998;19:P9J 1998;19:P9--P16P16Stewart AL et al. JAMA 1989;262:907Stewart AL et al. JAMA 1989;262:907--1313
Le traitementLe traitement
ObjectifsObjectifs
�� Soulager les Soulager les symptômessymptômes
�� PrPréévenir lvenir l’’ischischéémie mie myocardiquemyocardique
�� AmAmééliorer le pronosticliorer le pronostic–– ÉÉviter dviter dééccèès, AVC et s, AVC et infarctus du myocardeinfarctus du myocarde
–– Eviter les Eviter les éévvèènements nements aigus (SCA, aigus (SCA, hospitalisations, hospitalisations, revascularisations)revascularisations)
ModalitModalitééss�� Mode de vieMode de vie
–– Correction des facteurs de Correction des facteurs de risquerisque
–– Lutte contre la sLutte contre la séédentaritdentaritéé–– AlimentationAlimentation
�� MMéédicamentsdicaments–– AntiAnti--angineuxangineux–– AutresAutres
�� RevascularisationRevascularisation–– PercutanPercutanééee–– ChirurgicaleChirurgicale
Traitement pharmacologique Traitement pharmacologique àà visviséée pronostiquee pronostique
�� AntiAnti--plaquettairesplaquettaires�� Aspirine Aspirine IAIA�� ClopidogrelClopidogrel IIAIIA
�� HypolipHypolipéémiantsmiants�� StatinesStatines IAIA�� Statines fortes dosesStatines fortes doses IIaBIIaB�� FibratesFibrates (si LDL bas, TG haut, diab(si LDL bas, TG haut, diabèète)te) IIbBIIbB�� FibratesFibrates ou ou AcAc Nicotinique + statineNicotinique + statine IIbCIIbC
�� Bloqueurs du SRABloqueurs du SRA�� Si indication aux IEC (HTA, diabSi indication aux IEC (HTA, diabèète)te) IAIA�� Patients avec maladie coronaire prouvPatients avec maladie coronaire prouvéée e IIaBIIaB
�� BetaBeta--BloquantsBloquants�� Si postSi post--IDM ou insuffisance cardiaqueIDM ou insuffisance cardiaque IAIA
Recommandations ESC 2006
Traitement Traitement pharmacologique pharmacologique
àà visviséée e symptomatiquesymptomatique
Recommandations ESC 2006
Algorithme de traitement Algorithme de traitement dans ldans l’’angor stableangor stable
Recommandations ESC 2006
La La ranolazineranolazine
Premier inhibiteur du courant sodique Premier inhibiteur du courant sodique tardif dans ltardif dans l’’angor stableangor stable
De la surcharge sodique De la surcharge sodique àà la surcharge la surcharge calcique dans la cellule ischcalcique dans la cellule ischéémiquemique
Canal sodique
D’après Belardinelli et. al. Heart 2006; 92: 6-14.
MMéécanisme dcanisme d’’action de la action de la ranolazineranolazine
Ischémie
Activation du canal sodique tardif
Surcharge Na+
Surcharge calcique
Altération de la relaxation
Compression extravasculaire
Ranolazine : inhibe le courant sodique entrant tardif
Stone P. Cardiol Clin 2008;26:603-14
12
Myocytes de chienAntzelevitch C, et al. Circulation. 2004;110:904 –910.
EffetsEffets de la de la ranolazineranolazine sursurles les diffdifféérentsrents courantscourants ioniquesioniques
RanolazineRanolazine. Pharmacocin. Pharmacocinéétiquetique
�� Voie orale. Pic H4 Voie orale. Pic H4 àà H6H6�� DemiDemi--vie 7h. Concentration plasmatique vie 7h. Concentration plasmatique efficace 2 efficace 2 àà 6 6 micrommicrom/l. /l.
�� MMéétabolisation via le cytochrome P4503A tabolisation via le cytochrome P4503A (interaction avec (interaction avec ketoconazoleketoconazole, , diltiazemdiltiazem, , inhibiteurs de linhibiteurs de l’’HIV HIV proteaseprotease, , macrolidemacrolide, , jus de pamplemoussejus de pamplemousse).).
�� Inhibition de la PInhibition de la P--glycoprotglycoprotééine ine ((verapamilverapamil))
�� Elimination urinaireElimination urinaire
Effets Effets éélectrophysiologiqueslectrophysiologiques de la de la ranolazineranolazine
�� Allongement modeste du QT de 5Allongement modeste du QT de 5--10 ms mais10 ms mais–– diminution des postdiminution des post--ddéépolarisations prpolarisations préécoces coces –– pas de dispersion pas de dispersion transmuraletransmurale de la de la repolarisationrepolarisation(fr(frééquente perquente per--ischischéémie et sous antimie et sous anti--arythmiques)arythmiques)
Antzelevitch C, et al. Circulation. 2004;110:904 –910.
Fibres de Purkinje
Cellules M
RanolazineRanolazine : programme de d: programme de dééveloppement veloppement dans ldans l’’angor stableangor stable
NN DesignDesign
MARISAMARISA 175175 RanolazineRanolazine LP LP monothmonothéérapierapie vsvs placeboplacebo
RAN 080RAN 080 142142 RanolazineRanolazine LI versus LI versus atenololatenolol 100 versus placebo100 versus placebo
CARISACARISA 791791 RanolazineRanolazine LP en association LP en association àà atenololatenolol 50 50 ouou ICaICa vsvs placeboplacebo
ERICAERICA 565565 RanolazineRanolazine LP en association LP en association àà l'amlodipinel'amlodipine 10 10 vsvs placeboplacebo
ROLEROLE 746746 Prolongation en Prolongation en ouvertouvert de MARISA et CARISAde MARISA et CARISA
Placebo
1000 mg x 2/j
1500 mg x 2/j
1000 mg x 2/j
500 mg x 2/j 500 mg x 2/j
1000 mg x 2/j 1000 mg x 2/j
1500 mg x 2/j 1500 mg x 2/j
500 mg x 2/j 500 mg x 2/j
1500 mg x 2/j
1 semaine 1 semaine 1 semaine 1 semaine 1 semaine 2 semainesPré-V1 V1
Placebo Placebo PlaceboPlacebo en simple aveugle
Test d’effort à la vallée et au picTest d’effort qualifiant
Test d’effort qualifiant :randomisation ;
Test d’effort initiale au pic
Phase de qualification en
simple aveugle sous placebo
Phase en double aveugle Suivipost-étude
MARISA MARISA AntiAnti--IschemicIschemic effectseffects and Longand Long--TermTerm SurvivalSurvival DuringDuring RanolazineRanolazine
MonotherapyMonotherapy in Patients in Patients WithWith ChronicChronic SevereSevere AnginaAngina
Chaitman BR, et al. J Am Coll Cardiol 2004;43:1375-82.
V2 V3 V6V5V4 V8
MARISA MARISA AntiAnti--IschemicIschemic effectseffects and Longand Long--TermTerm SurvivalSurvival DuringDuring RanolazineRanolazine MonotherapyMonotherapy in in
Patients Patients WithWith ChronicChronic SevereSevere AnginaAngina
La La ranolazineranolazine en monothen monothéérapie amrapie améélioreliorela tolla toléérance rance àà ll’’efforteffort..
0
100
200
300
400
500
600
Durée de l'exercice Délai avant angor Délai avant sous-décalage ST
Placebo Ran 500x2 Ran 1000x2 Ran 1500x2
** *** ***
******** *** ***
***
n = 175 **p < 0,01 versus placebo ; ***p < 0,001 versus placeboRésultats à la vallée.
Chaitman BR, et al. J Am Coll Cardiol 2004;43:1375-82.
Critère principal
Second
es
Comparaison de lComparaison de l’’efficacitefficacitéé antianti--angineuse angineuse de la ranolazine et de lde la ranolazine et de l’’atenolol (RAN 080)atenolol (RAN 080)
Durée de l’exercice (sec)
p < 0.04
Placebo Ranolazine IR 400 mg tid(1741 ± 1026 ng base/mL)
Atenolol 100 mg qd
N = 142.
Rousseau MF, et al. Am J Cardiol 2005;95(3):311-6
0 3 6 9 12 15 18
10,000
20,000
30,000
40,000
Prod
uit FC X
PA (mmHg·
min
-1 ±
SE)
Minutes sur tapis roulant
placebo
ranolazine
* p <0.001 vs placebo* * * * *atenolol (100mg)
p < 0.001 p = 0.006
300
460
Chaitman BR, et al. JAMA 2004;291:309-16.
Semaines
Placebo 2x/j
Ranolazine 750 mg 2x/j
Ranolazine 1000 mg 2x/j
2 6 12-2 0
Randomisation
Patients éligibles stratifiés en fonction du traitement antiangoreux de fond :
Aténolol 50 mg 1x/j (43 %)
Amlodipine 5 mg 1x/j (31 %)
Diltiazem 180 mg 1x/j (26 %)
Placebo
Placebo
Placebo
Placebo
Ran 1000mg 2x/j
Ran 750mg 2x/j
2 jours
CARISA CARISA Combination Assessment of Ranolazine In Stable AnginaCombination Assessment of Ranolazine In Stable Angina
Wash-out 2 semaines2 tests d’effort
Test d’effort à la vallée et au pic
EfficacitEfficacitéé antianti--angineuse et antiangineuse et anti--ischischéémique de la ranolazine mique de la ranolazine en association en association àà un bêtabloquant ou un bêtabloquant ou àà un ICa (CARISA)un ICa (CARISA)
Chaitman BR, et al. JAMA 2004;291:309-16.
**
Tt = aténolol 50mg/j ou amlodipine 5mg/j ou diltiazem 180mg/j
* p < 0,05 vs placebo
0
50
100
150
modifications/
basal (s)
Durée EE délai angor délai sous-ST
placebo rano 750x2 rano 1000x2
* *
* * * ** = p<0.05
S12, vallée
Phase de qualification de 2 semaines
Phase initiale de1 semaine
Phase de traitement en
double aveugle de 6 semaines
1000 mg 2x/j de ranolazine
placebo 2x/j
500 mg 2
x/j
de ranola
zine
placebo 2x/j
placebo 2x/j
10 mg par jour d'amlodipine
Randomisation si ≥ 3 crises/semaine
10 mg par jour
d'amlodipine
ERICA ERICA Efficacy of Ranolazine In Chronic AnginaEfficacy of Ranolazine In Chronic Angina
Patients avec angor stable
Stone P, et al. J Am Coll Cardiol 2006;48(3):566-75.
ERICA : ERICA : caractcaractééristiques de la populationristiques de la population
Placebo Placebo ++
amlodipineamlodipine
RanolazineRanolazine++
amlodipineamlodipine pp
n=283n=283 n=281n=281
AgeAge 6161 6363 0,360,36
Sexe M/FSexe M/F 73/2773/27 72/2872/28 0,660,66
Nbre de crises/semaineNbre de crises/semaine 5,685,68 5,595,59 0,480,48
Nbre de prises de TNT/semNbre de prises de TNT/sem 55 44 0,180,18
ATCD d'angor instableATCD d'angor instable 35%35% 36%36% 0,870,87
ATCD d'ICATCD d'IC 51%51% 52%52% 0,580,58
ATCD d'IDMATCD d'IDM 82%82% 78%78% 0,160,16
PontagePontage 12%12% 10%10% 0,520,52
AngioplastieAngioplastie 9%9% 12%12% 0,0950,095HTAHTA 91%91% 88%88% 0,330,33
Stone P, et al. J Am Coll Cardiol 2006;48(3):566-75.
Etude ERICA : la ranolazine diminue la frEtude ERICA : la ranolazine diminue la frééquence des crises quence des crises dd’’angor en association avec langor en association avec l’’amlodipine 10mg/j. amlodipine 10mg/j.
4,3
3,3
5,75,6
Baseline
Sous ranolazine
Sous placebo
Nom
bre de crises par semaine
(moyenne arithmétique) 23 % de réduction
de la fréquence des crises d'angor
*p = 0,028
Stone P, et al. J Am Coll Cardiol 2006;48(3):566-75.
0
1
2
3
4
5
6
Amlodipine +placebo Amlodipine+ranolazineN=565
Ranolazine : Ranolazine : éétude de morbitude de morbi--mortalitmortalitéé
MERLINMERLIN--TIMI 36 :TIMI 36 :Effets de la ranolazine sur les Effets de la ranolazine sur les éépisodes pisodes
cardiovasculaires rcardiovasculaires réécurrents chez les patients currents chez les patients souffrant de syndrome coronarien aigu sans souffrant de syndrome coronarien aigu sans
éélléévation du segment ST vation du segment ST
Morrow DA, Scirica BM, Karwatowska-Prokopczuk E, Murphy SA, Budaj A, Varshavsky S, Wolff AA, Skene A,McCabe CH, Braunwald E
Traitement standard
RANDOMISATION (1/1)n = 6560
Holter à l'inclusion x 7 jours
Visites de suivi : J14, M4,
tous les 4 mois
Critère d'évaluation principalMortalité cardiovasculaire, IDM ou ischémie récurrente
Critère d'évaluation principalMortalité cardiovasculaire, IDM ou ischémie récurrente
Visite finale
SuiviDurée médiane 348 jours
SuiviDurée médiane 348 jours
Morrow D, et al. Am Heart J 2006;151:1166-69.
SCASX < 48h, ST-Dep ou +cTn ou DM ou TIMI RS ≥≥≥≥ 3
Placebo IV/PO
RanolazineIV à PO
IV = intraveineux ; PO = per os
UA : angor instable ; NSTEMI : IDM sans sus-décalage du segment ST ; Sx : symptômes compatibles avec un IDM au repos ; ST-Dep : sous-décalage du segment ST ≥ 0,1 mV ; cTn : troponine cardiaque, biomarqueur de la nécrose ; DM : diabète ; TRS : score de risque TIMI
MERLINMERLIN--TIMI36TIMI36Plan de l'Plan de l'éétude tude
MERLIN-TIMITraitements concomitants
Ranolazine(n = 3 279)
Aspirine (%)Héparine (HNF/HBPM) (%)GPIIb/IIIa (%)Thiénopyridine (%) Betabloquant (%)Statine (%)IEC/ARA (%)
Placebo(n = 3 281)
96911564898378
96901465908279
Coronarographie (%) 5959
Adapté de : Morrow D, et al. JAMA 2007;297:1775-83.
CritCritèère d're d'éévaluation principal valuation principal compositecomposite ::�� MortalitMortalitéé cardiovasculairecardiovasculaire�� IDM IDM de novode novo ou rou réécurrentcurrent�� IschIschéémie rmie réécurrentecurrente
Principaux critPrincipaux critèères d'res d'éévaluation secondairesvaluation secondaires ::�� CritCritèère majeur secondaire : mortalitre majeur secondaire : mortalitéé CV ou IDM ou CV ou IDM ou ischischéémie rmie réécurrente scurrente séévvèèrere
�� Autres critAutres critèères secondaires : mortalitres secondaires : mortalitéé CV, IDM, ischCV, IDM, ischéémie mie rréécurrente scurrente séévvèère, Holter positif (critre, Holter positif (critèère d're d'éévaluation valuation àà30 jours)30 jours)
MERLINMERLIN--TIMITIMICritCritèères d'res d'éévaluation valuation
Morrow D, et al. Am Heart J 2006;151:1866-69
MERLINMERLIN--TIMITIMICritCritèère Principalre Principal
Décès CV, IM, ou récurrence ischémique
0
10
20
30
0 180 360 540
Jours depuis la randomisation
HR 0.92 (95% IC 0,83 à 1,02)
P =0,11
Ranolazine 21.8%(N=3 279)
Placebo 23.5%(N=3 281)
Morrow D, et al. JAMA 2007;297:1775-83
MERLINMERLIN--TIMI TIMI IschIschéémie rmie réécurrentecurrente
Ischémie récurrente (%)
Jours à partir de la randomisation
Ranolazine 13,9%(N=3 279)
Placebo 16,1%(N=3 281)
HR 0,87 (95% IC 0,76 à 0,99)P =0,030
0.00
0.05
0.10
0.15
0.20
0.25
0 180 360 540
Morrow D, et al. JAMA 2007;297:1775-83
Ranolazine*(n = 3 268)
Décès- toutes causes confondues- mort cardiaque subite
Décès ou hospitalisation CV
Arythmie symptomatique documentée
Arythmie cliniquement significative���� au Holter (%)
Placebo*(n = 3 273)
17256
1037
99
73,7
RR Valeur de p
* Cohorte d'analyse de la sécurité d’emploi (ayant reçu au moins une dose)�TV ≥ 100/min pendant au moins 3 batts, TSV > 120 batts/min, FA de novo, bradycardie < 45 batts/min, �BCC ou pause > 2,5 sec
17565
1065
102
83,1
0,99 0,91 0,87 0,43
0,98 0,67
0,97 0,84
0,89 0,001
MERLINMERLIN--TIMITIMISSéécuritcuritéé dd’’emploiemploi
Morrow D, et al. JAMA 2007;297:1775-83
MortalitMortalitéé CV, IDM et ischCV, IDM et ischéémie rmie réécurrente currente SousSous--groupe de patients avec ATCD dgroupe de patients avec ATCD d’’angorangor
Jours après la randomisation
MortalitéCV, ID
M ou ischém
ie récurrente
RRR=14%
Wilson et al. J Am Coll Card 2009; 53:1510-6
La ranolazine diminue lLa ranolazine diminue l’’HbA1c chez les patients diabHbA1c chez les patients diabéétiques tiques (n=2215) de l(n=2215) de l’é’étude MERLINtude MERLIN
0,4
0,2
0
-0,2
-0,4
-0,6
-0,8
0 4 8 12 16mois
Placebo
RANEXA®
∆%
HbA
1c
P <0,001n=1477
P <0,001n=1113
P =0,16n=234
Morrow D.et al. Circulation 2009; 119:2032-2039
Ranolazine est associé à une diminution significative du taux d’HbA1c de 7,5 à 6,9% dès le 4ème mois (- 0,64% vs baseline, p<0,001)
Ranolazine
La ranolazine diminue lLa ranolazine diminue l’’HbA1c chez les patients HbA1c chez les patients diabdiabéétiques (n=2215) de ltiques (n=2215) de l’é’étude MERLINtude MERLIN
Morrow D.et al. Circulation 2009; 119:2032-9
Ranolazine est associé à une diminution significative du taux d’HbA1c de 7,5 à 6,9% dès le 4ème mois (- 0,64% vs baseline, p<0,001)
Morrow, D. A. et al. Circulation 2009;119:2032-9
Etude MERLIN: taux d’ischémie récurrente à 1 an selon la présence ou non d’un diabète
Morrow, D. A. et al. Circulation 2009;119:2032-9
Etude MERLIN: taux d’ischémie récurrente à 1 an chez les diabétiques
Indication de la ranolazineIndication de la ranolazine
�� La ranolazine est indiquLa ranolazine est indiquéée en association dans le e en association dans le traitement symptomatique des patients atteints traitement symptomatique des patients atteints dd’’angine de poitrine stable, mal contrôlangine de poitrine stable, mal contrôléés ou s ou intolintoléérants aux antiangoreux de premirants aux antiangoreux de premièère re intention (comme les bêtabloquants et/ou les intention (comme les bêtabloquants et/ou les antagonistes calciques).antagonistes calciques).
�� La ranolazine est commercialisLa ranolazine est commercialiséée depuis 206 aux e depuis 206 aux USA et a obtenu une AMM europUSA et a obtenu une AMM europééenne en juillet enne en juillet 20082008
1 PSUR 31/01/2009
ConclusionsConclusions
�� Il reste encore une place de choix pour Il reste encore une place de choix pour les mles méédicaments dans le traitement de dicaments dans le traitement de ll’’angor stable.angor stable.
�� La ranolazine est un nouvel antiLa ranolazine est un nouvel anti--angineux angineux dont le mode ddont le mode d’’action se situe au caction se situe au cœœur du ur du myocyte, par inhibition du canal sodique myocyte, par inhibition du canal sodique tardif.tardif.
�� Les Les éétudes cliniques confirment tudes cliniques confirment ll’’efficacitefficacitéé de cette molde cette moléécule dans lcule dans l’’angor angor stablestable
La ranolazine amLa ranolazine amééliore le rendement liore le rendement éénergnergéétique tique du myocarde chez le chien insuffisant cardiaquedu myocarde chez le chien insuffisant cardiaque
Chandler MP et al. Circ Res 2002;91:278-80
La ranolazine amLa ranolazine amééliore la dysfonction diastoliqueliore la dysfonction diastolique
Sossalla S et al. J Mol Cell Cardiol 2008;45:32-43