unidad i quimica medicinal 2015
DESCRIPTION
INTRODUCCION AL ESTUDIO DE LA QUIMICA MEDICINAL, ES UNA RECOPILACION SOBRE ESTE TEMA. ESPERO QUE SEA DE SU INTERESTRANSCRIPT
MSc. Gloria Ma. Herrera
3/12/2015 1
Química MedicinalINTRODUCCIÓN
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE NICARAGUAFACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS
CARRERA DE FARMACIADEPARTAMENTO DE FARMACIA INDUSTRIAL
3/12/2015 2
CONCEPTO DE QUIMICA MEDICINAL
• Es una rama de las cienciasfarmacéuticas, encargada del estudio delas propiedades biológicas y físico-químicas de los medicamentos,explicando la relación existente entre suestructura química y su actividadfármaco-tóxica (efecto farmacológico ytoxicológico)
3/12/2015Footer Text 3
LA QUIMICA MEDICINAL Y SU RELACION CON OTRAS CIENCIAS
QUIMICA ORGANICA
BIOTECNOLOGIAQUIMICA ANALITICA
FARMACOLOGIA/ FARMACOCINETICA
MATEMÁTICAS
TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA
BIOQUIMICA Y BIOLOGIA MOLECULAR
FISICOQUIMICA
MICROBIOLOGIA
3/12/2015Footer Text 4
Fases en la acción de los fármacosFarmacéutica Farmacocinética Farmacodinámica
Rutas de admon.
Oral RectalSublinguallntramuscular
intravenosa
Subcutánea Nasal TópicaPulmonar
AbsorciónCirculación
Eliminación
Biomembrána Biomembrana
Orina
metabolismo
Interacción con elreceptor
Respuestabiológica
3/12/2015Footer Text 6
Concepto de FármacoØCualquier agente químico o biológico que actúa
sobre los seres vivos.ØCompuesto químico bien definido, puro, natural o
sintético, dotado de una actividad biológica, quepuede ser aprovechable (o no) por terapéuticos.También puede actuar como tóxico.
sus efectos
3/12/2015Footer Text 7
ØMás restringido: fármaco es toda sustancia químicapura con actividad biológica (cualquiera sea suorigen) utilizada para el tratamiento, prevención odiagnóstico de una enfermedad, o para evitar laaparición de un proceso fisiológico no deseado.
Ø Fco (p.a) medicamento
3/12/2015Footer Text 8
DrogaØSinónimo de fármaco.ØMateria prima de origen natural (vegetal o
animal) dotada de actividad biológica, quepuede contener uno o varios p.a y que noha sufrido manipulación química, salvo lanecesaria para su conservación.
3/12/2015Footer Text 9
Medicamento (Producto Farmacéutico)
ØEs el p.a y sus asociaciones destinadas a ser que tengan
tratar,utilizadas en propiedades
personas o animales,para prevenir, diagnosticar,
aliviar o curar enfermedades, o para modificar funciones fisiológicas.ØCualquier producto aplicado con fines terapéuticos.ØMdto: fármaco + ingredientes formulados.
3/12/2015Footer Text 10
Forma FarmacéuticaØ“Forma o estado físico en el cual se presentan
un producto para facilitar su fraccionamiento,dosificación, administración o empleo”
3/12/2015Footer Text 11
Principio ActivoØ “Sustancia o mezcla de sustancias dotadas de
efecto farmacológico específico, o bien, que sinposeer actividad farmacológica, administrada al organismo la adquieren”
al ser
3/12/2015Footer Text 12
Prototipo, o Cabeza de serie“Ø Es un modelo natural o sintético utilizado como base,plantilla o cabeza de serie para la síntesis de otrosfármacos”
3/12/2015Footer Text 13
Análogo
Ø “Es el fármaco derivado del prototipo con unaestructura química similar y que tiene actividad invitro e in vivo”
3/12/2015Footer Text 14
ProfármacoØ “Es aquella sustancia inactiva que en el organismo
va a liberar un análogo (la forma activa), y nomanifiesta actividad in vitro”
3/12/2015Footer Text 15
Porción FarmacofóricaØ “Son los grupos químicos o la porción de la
estructura química del medicamento, así como suestereoisomería que le brindan la actividad. Siendopor lo tanto indispensable para que se manifiestesu acción
3/12/2015Footer Text 16
Especialidad Farmacéutica
Ø “Producto farmacéutico registrado que se presentaen envase uniforme y característico, condicionadopara su uso y designado con nombre genérico o demarca comercial”
3/12/2015Footer Text 17
PotenciaØActividad terapéutica de un producto
farmacéutico para producir un efecto dado.
ØSegún la [ ] de los p.a que constituyen laformulación, se expresa como p/p, p/v,u.d/v o en unidades referidas a un estándarinternacional.
3/12/2015Footer Text 18
BiodisponibilidadØViene a ser la fracción del fármaco inalterado que
llega a la circulación sistémica, luego de suadministración. Si la vía utilizada del fármaco esigual a la unidad.
ØEs el estudio de la medición de la cantidad de unfármaco que alcanza la circulación general y de lavelocidad en que ocurre. Puede ser modificadopor factores fisiológicos, patológicos o por laforma farmacéutica utilizada.
3/12/2015Footer Text 19
FarmacocinéticaØEstudia el movimiento o cinética de los
medicamentos en los procesos deabsorción, distribución, biotransformacióno metabolismo y excreción de los fármacosen el hombre y los animales, utilizandomodelos matemáticos que logra interpretarel proceso ocurrido en c/u de las fases.
3/12/2015Footer Text 20
Receptor
molécula endógena o exógena se traduce en una respuestabiológica, generalmente consecuencia de una sucesión defenómenos bioquímicos.
Ø Fracción estructural de un biopolímero (enzima, ácidonucleico, canal iónico, etc) cuya interacción con una
3/12/2015Footer Text 21
Clasificación de los Fármacos
TRADICIONAL
INESPECIFICOSESPECIFICOS
FARMACOLOGICO
La acciónterapéutica de los fármacos sobreórganos (SNC, glándula tiroidea, etc).
Síndromes Patológicos (anticonvulsivantes, etc)
Efectos idénticos (anestésicos locales,antihipertensores, etc).
QUIMICA MEDICINAL
Agentes que actúan sobre el SNC
Agentes Quimioterápicos
Agentes Farmacodinámicos
Agentes que actúan sobre enfermedades metabólicas y sobre funciones endocrínas
ESPECIFICOS
3/12/2015 23
DESARROLLO DE NUEVOS MEDICAMENTOS
• Comienza con la síntesis de nuevas estructuras.• Obtenidas tradicionalmente a partir de:
PLANTAS: glucósidos cardiacosTEJIDOS ANIMALES: heparinaCULTIVOS DE MICROORGANISMOS: penicilinaCÉLULAS HUMANAS: uroquinasaRECOMBINACIÓN GENÉTICA: insulina humana
3/12/2015 24
*Actualmente ese horizonte se ha extendido y la mayor parte de los fármacos se crean a partir de uno de estos procesos:
a) Modificación química de una molécula conocida.
b) Investigaciones aleatorias con base en la actividad de plantas, entidades químicas, moléculas orgánicas o péptidos ya descubiertas o con posibilidades terapéuticas.
c) Diseño racional de fármacos como consecuencia del conocimiento de los medicamentos biológicos y estructuras químicas.
d)Utilización de la biotecnología y clonación genética para producción de proteína y péptidos más grandes.
3/12/2015Footer Text 25
ENFERMEDAD
HTS
Hits
Leads
Candidatos a Fármacos
Fármaco Experimental
FARMACO
-Identificación de Dianas- Desarrollo de Ensayos Screening
GenómicaTranscriptómicaProteómica
Colección de compuestos de Síntesis o Naturales
Diseño en Sílice
- Evaluación Biológica
- Química Médica (optimización de leads)- Evaluación Biológica y Farmacología ADME / TOX
in vitro
- Estudios de seguridad preclínicos Toxicogenómica
- Ensayos clínicos
Biomarcadores
- Registro
Proteómica / Metabolómica
Farmacogenética
El proceso de descubrimiento y desarrollo de fármacos"Las ciencias ómicas nos ofrecen nuevas posibilidades en la identificación y desarrollo de nuevos agentes farmacológicos"
3/12/2015Footer Text 27
INVESTIGACIÓN PRECLÍNICA O FASE 0
• Proporciona datos sobre las propiedades de los nuevos medicamentos.
OBJETIVO
*Definir índice terapéutico*Estudio de toxicidad:Aguda SubagudaCrónica*Estudios sobre:CarcinogénesisMutagénesisTeratogénesis
3/12/2015 28
INVESTIGACIÓN PRECLÍNICA*Estudios de farmacología clínica*Cultivos celulares, tejidos u órganos aislados.*En un organismo vivo.
• Verificar si el efecto observado en los anteriores tiene lugar en un organismo viviente.
• Encontrar si la sustancia provoca efectos tóxicos, permitiendo poner en evidencia la toxicidad aguda, subaguda y crónica, efectos mutágenos, cancerígenos y teracogénicos.
3/12/2015 29
INVESTIGACIÓN PRECLÍNICA
• TOXICIDAD AGUDA: Determinar la dosis máxima tolerada.
*Una sola aplicación (dosis letal 50).*Dos especies animales.• TOXICIDAD SUBAGUDA• TOXICIDAD CRONICA• MUTAGENESIS• TERATOGENESIS• CARCINOGENESIS
3/12/2015 30
INVESTIGACIONES DE REPRODUCCIÓN
• TRES FASES:1. Estudios de fertilidad2. De embriotoxicidad, fetotoxicidad y poder
teratogénico.3. De peri y post natalidad.
3/12/2015Footer Text 31
ESTUDIOS CLÍNICOSFASE I
*Se observa si los efectos hallados en el organismo animal se manifiesta igual en el organismo hombre.*Se determinan los efectos en función de la dosis, rango de dosis segura y se estudian parámetros farmacocinéticos.
-20 a 80 individuos.-Ensayo abierto-No controlado
3/12/2015 32
FASE II
*El medicamento es probado por primera vez contra la enfermedad.
*Se estudia el efecto del fármaco sobre la enfermedad, seguridad a corto plazo, efectividad, se determinan dosis terapéuticas, variabilidad individual, seguridad de la dosis y se analiza la relación eficacia-toxicidad.
-10 a 200 ó 100 a 300 individuos.-Ensayo ciego simple.
3/12/2015Footer Text 33
FASE III*
Se estudia el medicamento en un número mayor de individuos.*Se determina la relación de riesgo/beneficio de la nueva molécula.Si pasa con éxito, se solicita una petición para colocarla en el mercado
- 1000 a 3000 individuos.- Ensayo doble ciego.- Tres grupos de pacientes.
3/12/2015Footer Text 34
FASE IV
*Una vez obtenida la aprobación para colocar el fármaco en el mercado.*Se observa la eventual aparición de efectos secundarios adversos y efectos a largo plazo no sospechados.
3/12/2015 35
La mayoría de fármacos tienen un sitio específico →enzima, receptor.
Compuestos estructuralmente semejantes → misma actividad farmacológicas:vGeneralmente: diferente potencia y efectos
colaterales.v Algunos casos: diferentes actividad.
Esas diferencias estructuralmente relacionadas son comúnmente referidas como:Ø Relación Estructura-Actividad (REA) oØ Structure - Activity Relationship (SAR).
Relación Estructura - actividad
3/12/2015 36
Un estudio de REA de un compuesto prototipo:☺Determinar las partes de la estructura del prototipo
responsable por su actividad biológica →farmacóforo☺Determinar partes de la estructura del prototipo
responsable por sus efectos colaterales.
Estas informaciones también son utilizadas para el desarrollo de nuevos fármacos en :☺actividad aumentada,☺actividad diferente,☺menos efectos colaterales indeseados,☺mayor facilidad de administración al paciente.
3/12/2015 37
Determinación de REA:1. Pequeñas alteraciones en la estructura del
prototipo2. Evaluación del efecto sobre la actividad
biológica.
Algunas alteraciones estructurales específicas utilizadas en un estudio de REA:a. Dimensión y conformación del esqueleto de
carbonob. naturaleza del grupo de sustituciónc. Estereoquímica del prototipo.
3/12/2015 38
Tamaño y forma
Hay diferentes Maneras de modificar el tamaño y la forma:1. Alternando el número de grupos metilenos (CH2-)
a las cadenas o los anillos;2. Aumentando o disminuyendo el grado de
insaturaciones;3. Introduciendo o removiendo un sistema de anillos.
3/12/2015 39
1. Alterando el número de grupos metileno en una cadena:
Ø Aumento del número de grupos metileno en una cadena o anillo → se aumenta el tamaño y la naturaleza lipídica (lipofilicidad) del compuesto. Pudiéndose provocar dos cosas:
a. Aumento de la actividad biológica →aumento de la liposolubilidad (mejor penetración a través de las membranas).
b. Diminución de la actividad → se da una reducción de la solubilidad en agua, escasa distribución en medio acuoso y el almacenamiento del fármaco en las membranas biológicas.
3/12/2015 40
Alterando el grado de insaturación:
La Remoción de enlaces dobles →aumenta el grado de flexibilidad de la molécula: Planteándose dos situaciones
1. Es mas fácil el enganche del análogo en los sitios activos en los receptores → conformación mas adecuada. Ó
2. Hay una perdida de la actividad
3/12/2015Footer Text 41
Introducción de dobles enlaces
Aumenta la rigidez de la estructura propiciando que:
a. Isomeros E y Z pueden tener actividades bien diferentes
b. Mayor sensibilidad a la oxidación metabólicaOH
O
O
OHCH3
OH
CH3
OH
O
CH3
OHCH3
O
OH
Cortisol Prednisona(Potencia 30 veces mayor)
3/12/2015Footer Text 42
S
N
R
N
CH3NHCH 2CH2CH2Derivado Fenotiaziníco (Antipsicótico)
Protriptilina(Antidepresivo)
3/12/2015Footer Text 43
3. Introducción o Remoción de Anillos
Introduciendo un anillo Esto provoca cambios en la composición y el aumento en el tamaño global del análogo, pudiendo conducir a:
a. Difícil predecir el resultado en la potencia y el tipo de actividad
b. Aumento del tamaño: Útil en el llenado de unas aberturas hidrofóbicas en su sitio de destino. (fortalece la unión con el fármaco diana)
c. Puede conducir a agonistas o antagonistas más activos o a la perdida de la capacidad de unión al sitio de destino
3/12/2015Footer Text 44
Introducción de anillos pequeños:
Ῠ Reducen la posibilidad de producir un análogo que sea demasiado grande para el sitio de acción.
Ῠ La estabilidad puede variar con la introducción de anillos
NH2NH2
Tranilcipromina(Más estable)
1-Amino-2-fenileteno
3/12/2015Footer Text 45
Introducción de anillos aromáticos: produce
Ῠ Rigidez en la estructura
Ῠ Aumento en el tamaño del análogo
Ῠ Sistemas aromáticos heterocíclicos: La introducción de grupos funcionales extras, puede afectar la actividad y la potencia de la molécula
3/12/2015Footer Text 46
Introducción de anillos (Sistemas Mayores): Seproducen análogos resistentes al ataque enzimáticopor impedimento estérico
N
SN
HO
OCOOH
CH3
CH3
Bencilpenicilina(Sensible a la β−Lactamasa)
N
SN
HO
O
CH3
CH3
COOH
Difenicilina(Resistente a la β−Lactamasa)
3/12/2015 47
Introducción de Nuevos sustituyentes:
Introducción de Grupos metilos
ØAumento de la lipofiliaØRestricciones estéricas
3/12/2015 48
Introducción de halógenos:
Ῠ Aumento de la lipofilia (por lo que hay tendencia a acumularse en los tejidos adiposos)
Ῠ Las uniones C-F es más fuerte que las uniones C-H
Ῠ C-Cl, C-Br y C-I son mas débiles que C-H, pero si son compuestos más reactivos
Ῠ Cl y CF3 tienen tamaños semejantes
Ῠ También debe de estar en dependencia de la posición de substitución
3/12/2015 49
Introducción de grupos Ácidos Carboxilicos
Produce un aumento de la lipofilia.
Estos grupos se encuentran ionizados a pH fisiológico
Se obtienen análogos con actividades diferentes
3/12/2015 50
Grupos Tios, sulfatos u otros conteniendo azufre:
Estos grupos son prontamente metabolizados por reacciones de oxidación, es por eso que son poco usados para estudios de REA, pero si para estudios toxicocinéticosAdemás mejora la quelación con metales