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UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO - USP

Instituto de Química de São Carlos - IQSC

Grupo de Química Medicinal do IQSC/USP

O problema combinatório da síntese de moléculas pequenas

(www.kuninyi.de)

PARÂMETROS

FÍSICO-QUÍMICOS

BANCO DE

DADOS &

TABELAS

DE CONEXÕES

ENZIMAS

CÉLULAS

NCE

Química Medicinal:o desafio de identificar novas

entidades químicas bioativas (NCE) com propriedades qualificadas

QSPR

LBVSSBVS

SISTEMA +AÇÃO

PERTURBAÇÃO

QSAR

PARÂMETRO

BIOLÓGICO

log 1/C, Km, RBR

DESCRIÇÃO

EFEITO

FARMACOLÓGICO

log P, π

σ, Es,

SUBESTRUTURAS

(Montanari et al. Quim. Nova 1995; Anal. Chim. Acta 2000; J. Chromatogr. A 2006; Chem. Bio. 2006; Andricopulo e Montanari Mini-Rev. Med. Chem. 2005)

Química Medicinal:Integração com a quiminformática

SAR/SPR

HTS

Bancos de dadosquímica combinatória

produtos naturais

Descoberta,identificação,

validação

Coleções

Virtuais

&

Reais

Modelos in silico(afinidade/potência/ADME)Viabilidade sintética

Ensaio farmacológico

Quiminformática

FármacoLigantesAlvo

biológicomolécula

matriz

Descoberta eDesenvolvi-

mento

Identificaçãoe otimização

Estudos clínicos

Aprovação

Biologia Molecular

Bioinformática

Estudos pré-clínicos

(Montanari et al. Quim. Nova 2002; Anal. Chim. Acta 2005)

Integração de Tecnologias

Ensaio virtual

Navegação do

espaço químico

1D

2D3D

ColigativasEstereodinâmica

Estereoeletrônica

InteraçãoLigante-receptor

Moléculas sociaisBancos de dados

Ro3

Raios X (PDB)

Mapeamento do receptorDocagem

Hipótesefarmacofórica

Clonagem,

Expressão,

Isolamento,

Purificação

(Gaudio e Montanari J. Comput.-Aided Mol. Des. 2002Montanari et al. Bioorg. Med. Chem. 2008)

(Montanari et al. Eur. J. Med. Chem. 2008)

QSAR 2D e 3DMM SAR

Ligante-

similar

Fármaco-

similar

Fármaco

Espaço

químico-

biológico.

PD & PK

otimizadas

Cinética

Enzimática

(MOA)

Síntese/

Isolamento

FármacoLigantesValidaçãodo alvo

MatrizesPesquisa Clínica

Aprovação

Ensaio Calorimétrico

(MOA/Assinatura TD)

Termodinâmica

(MOB)(Montanari, et al. J. Med. Chem. 2000; Andricopulo, Polikarpov, Montanari, Burger’s MedChem 2010)

Descoberta de novos agentes quimioterápicos por

integração de tecnologias

SELEÇÃO

(nosso sistema)

• Coleção de substâncias

• (DOCAGEM, PCA, SIMCA, ANN, RANDOM FOREST)

• Agrupamento (SIMILARIDADE, HCA)

• Modelos DMPK: Solubilidade, Absorção, Metabolismo, BBB, Toxidez (GRID/VolSurf)

• QSAR 2D e 3D (CoMFA/CoMSIA/HQSAR/ROCS)

• Assinatura molecular

2.000.000

20

Fragmento-similar

Ligante-similar

Fármaco-similar

Efi

ciê

nc

ia d

o l

igan

te a

o

nív

el

atô

mic

o-m

ole

cu

lar

Coleção de substâncias

ZINC, Produtos Naturais (in-home DB)

F

i

l

t

e

r

1. MM

2. Lig.-H

3. Rotação

4. NHOH

5. ClogP

Banco de dados filtrado

1. 2D 3D

2. Ad H/Carga

3. Conformeros

O

m

e

g

a

Conformeros

Docagem de

corpo rígidoF

r

e

d

Inibidores

conhecidos

30-60% melhores

pontuados

Alvo

3D

(Glide)

F

L

E

x

-

X

A

-

d

o

c

k

Análise pós-docagem

M1

P1

P2 P3

P4

P5

Candidatos a fármacos

Ensaio

Bioquímico

Ensaio Celular

30-60% melhores

pontuados

Seletivi-

dade

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Past funding sources

Optimization of tripanosomatide agents by integrating in silico, biocalorimetricand cell-based assays (2011-2013).

In silico and cell-based assays to identify new therapeutic alternatives to theprostate cancer (2011-2013).

Development of a bioproduc with high affinity for the Trypanosoma cruziGAPDH (2009-2011).

Design of new trypanosomicide compounds (2005-2009).

INCT: Pharmaceutical Innovation (2008-2013).

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Current funding sources

Thematic project - Molecular design, synthesis and trypanocidal activity ofcruzain reversible covalent inhibitors.

Molecular Design, Synthesis, Structural Biology, and Biological Evaluation ofReversible Covalent Inhibitors for the treatment of Visceral Leishmaniasis.

Molecular Design of Cruzain Reversible Covalent Inhi bitors

In silico and in vitro assays to identify new cathepsins inhibitors with anticanceractivity.

INFRASTRUCTURE

NCE

Modular structure of NEQUIMED

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Fabiana RosiniTécnica

Dr. Josmar RochaPosdoc

Willian FernadesAluno de

doutorado

Geraldo SartoriAluno de

doutorado

Cristhian CamiloAluno de

doutorado

Igor ProkopczykAluno de

doutorado

Jean RibeiroAluno de

doutorado

Daiane TesukaAluna de mestrado

Erika MeñacaAluna de

doutorado

Daniel GedderAluno de

doutorado

Karen RangelAluna de mestrado

Marta SaidelAluna de mestrado

José Carlos Quilles Júnior

Aluno de doutorado

Lucas TrevelinAluno demestrado

Elisa CastañedaAluna de mestrado

Alunos de GraduaçãoCarlos H. Kruk, Letícia Martinelli, Júlio C. S. Filho

Aluna de Doutorado Visitante UnBNádia Melo

Helton WiggersAluno de

doutoradoMaria GorettiPos-doc Fábio Molfetta

Pos-doc

Anderson ZottisPos-doc

Cesar A. KurohaneAluno de mestrado

Irwin Alexander Patiño Linares

Mestrado

Renato BauabAluno de mestrado

Emanuella FonsecaAluna de mestrado

Renato Ferreira

de Freitas

Aluno de

doutorado

Fabyana Aparecida Soares

Mestrado

Juliana CheleskiDoutorado

Ricardo Goulart Mestrado

Rosivaldo BorgesPos-doc

Karen SantosDoutorado

Adriana SantoroMestrado

Elisangela CostaDoutorado Sanduíche Universidade do Porto

Peter KennyPesquisador

visitante

Hugo KubinyiPesquisador

visitante

Tony BeezerPesquisador

visitante

John LadburyPesquisador

visitante

Barry SharplessPesquisador

visitante

Antonio BurtolosoFCFRP/USP

Sérgio de Albuquerque

FCFRP/USP

João Santana da Silva

FMRP/USP

James MckerrowUCSD

Charles LaughtonUniversity of Nottingham

Jonas EmsleyUniversity of Nottingham

Barrie KellamUniversity of Nottingham

Brasil

Prof. Adriano AndricopuloLAQMED/CBME/IF/USP-São Carlos

Prof. Anderson C. GaudioUFES

Prof. Glaucius Oliva CBME/IF/USP-São Carlos

Prof. Igor PolikarpovIF/USP-São Carlos

Profa. Izabel Jardim UNICAMP

Profa. Maria C. NonatoFF/USP-RPUNICAMP

Profa. Maria Fátima G.F.da SilvaDQ/UFSCar

Profa. Mônica PuppoFF-USP/RP

Prof. Paulo C. VieiraDQ/UFSCar

Profa. Quezia CassUFSCar

Prof. Pedro VolpeUNICAMP

Prof. Roy BrunsUNICAMP

Dra. Solange CastroFiocruz-RJ

Profa. Vanderlan BolzaniUNESP

Prof. Vitor F. FerreiraIQ/UFF

Dr. Peter GoodfordUniversity of Oxford

USDr. Tudor Oprea

University of New Mexico

Arábia SauditaProf. H. Y. Aboul-Enein

King FaisalSpecialist Hospital

ItáliaDr. Gabrielle CrucianiUniversity of Perugia

48 papers published9 book chapters

Química Medicinal: Métodos e Fundamentos em Planejamento de Fármacos - Edusp