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UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO

ESCOLA DE ENGENHARIA DE LORENA

ENGENHARIA BIOQUÍMICA

RAFAEL POLITI FINOTTI

INVESTIGAÇÃO DO AUMENTO INCOERENTE DO TEOR DE

FENBENDAZOLE EM UMA SUSPENSÃO COMERCIAL PARA SAÚDE ANIMAL

LORENA

2016

RAFAEL POLITI FINOTTI

INVESTIGAÇÃO DO AUMENTO INCOERENTE DO TEOR DE

FENBENDAZOLE EM UMA SUSPENSÃO COMERCIAL PARA SAÚDE ANIMAL

Projeto de monografia apresentado à Escola

de Engenharia de Lorena – Universidade de

São Paulo como requisito para obtenção de

título de Engenheiro Bioquímico

Orientador: Dr. Eduardo Rezende

Triboni

LORENA 2016

AUTORIZO A REPRODUÇÃO E DIVULGAÇÃO TOTAL OU PARCIAL DESTE TRABALHO, POR QUALQUER MEIOCONVENCIONAL OU ELETRÔNICO, PARA FINS DE ESTUDO E PESQUISA, DESDE QUE CITADA A FONTE

Ficha catalográfica elaborada pelo Sistema Automatizadoda Escola de Engenharia de Lorena,

com os dados fornecidos pelo(a) autor(a)

Finotti, Rafael Politi Investigação do aumento incoerente do teor defenbendazole em uma suspensão comercial para saúdeanimal / Rafael Politi Finotti; orientador EduardoRezende Triboni. - Lorena, 2016. 50 p.

Monografia apresentada como requisito parcialpara a conclusão de Graduação do Curso de EngenhariaBioquímica - Escola de Engenharia de Lorena daUniversidade de São Paulo. 2016Orientador: Eduardo Rezende Triboni

1. Suspensão. 2. Investigação. 3. Frasco. 4.Ativo. I. Título. II. Triboni, Eduardo Rezende,orient.

DEDICATÓRIA

À minha família que acreditou em mim e

me apoiou em todos os momentos. Que não

duvidou aonde podia chegar e que ajudou

com que transformasse meu objetivo em

realidade.

AGRADECIMENTO

Agradeço aos meus pais pelo apoio, pelo carinho, pela dedicação e educação que fizeram

com que hoje pudesse chegar aqui e me tornar aquilo que sonhei por tantos anos. Vocês me

moldaram como a pessoa que hoje sou, e me deram os maiores bens que alguém pode ter: a

educação e o amor.

Agradeço à minha família e amigos pelo amor, pela compreensão da ausência e incentivo

interminável.

Agradeço aos amigos que aqui fiz, em especial da República Faenquil, por terem sido

minha família fora do lar, por propiciarem risos, pelo apoio nos momentos difíceis, pelas

alegrias e tudo que me ensinaram, as vezes da forma fácil, as vezes da forma difícil.

Agradeço ao meu orientador Prof. Dr. Eduardo Rezende Triboni pela paciência, orientação

e disposição em me ajudar e direcionar.

Agradeço à Juliana Silva pelo trabalho e investigação incríveis, seu tempo, conhecimento e

disposição única, e por compartilhar comigo um feito muito importante.

Agradeço à toda equipe da EEL, professores, técnicos e servidores, que possibilitaram

meus estudos e desenvolvimento tanto pessoal quanto profissional.

Agradeço também à Letícia Cabral pelo apoio, carinho e preocupação comigo. Pelas

milhões de vezes que me indicou o caminho certo, por mais difícil que seja percorrê-lo, e

por me mostrar dentre muitas coisas, que sempre poderei confiar nela.

“A verdadeira medida de um homem não se vê na

forma como se comporta em momentos de conforto e

conveniência, mas em como se mantém em tempos de

controvérsia e desafio.”

Martin Luther King

RESUMO

FINOTTI, R. P. Investigação do aumento incoerente do teor de Fenbendazole em uma suspensão comercial para saúde animal. 2016. 50 p. Monografia (Trabalho de conclusão de curso) – Escola de Engenharia de Lorena, Universidade de São Paulo, Lorena, 2016.

As suspensões estão presentes nos mais variados âmbitos, o ramo farmacêutico

incluso. Diversos materiais foram desenvolvidos e são utilizados no acondicionamento

destes produtos, sendo escolhidos em meio a um número de fatores considerados. Custo,

disponibilidade, interação do material com excipientes e princípios ativos e vedação são

exemplos de fatores levados em conta na escolha de um frasco adequado ao produto. A

empresa em questão tem forte presença no mercado mundial, figurando entre as três

maiores empresas do mundo no ramo. Dentre os produtos de linha oferecidos, está a

suspensão estudada, objeto desta monografia. Foi observado o gradual aumento do teor de

Fenbendazole, principio ativo do produto, durante estudo de estabilidade conduzido,

levando a uma investigação e eventual substituição do material que compõe o frasco.

Este estudo abordará os componentes dessa investigação, investigando hipóteses por meio

da utilização de testes de fechamento e análises físico-químicas, a fim de determinar a

causa do fenômeno citado acima. Ao final, será apresentada a causa dos resultados

atípicos, assim como a solução adotada derivada dos estudos conduzidos.

Palavras chave: Suspensão. Investigação. Frasco. Ativo.

ABSTRACT

FINOTTI, R. P. Investigation of the incoherent increase of Fenbendazole assay in a commercial suspension for animal health. 2016. 50 p. Monograph (Final Paper) – Engineering School of Lorena, University of São Paulo, Lorena, 2016.

Suspensions are present in various areas, pharmaceutical included. A number of

materials were developed and are used for storage of these products, being chosen amongst

many factors considered. Cost, availability, interaction with excipients and active

principles and sealing are examples of factors taken into account when choosing an

adequate flask to a product. The company addressed has strong presence in the market of

animal health, being among the top three worldwide. Among the offered products, is the

studied suspension of this monograph. It was observed gradual increase of Fenbendazole

assay, active principle of the product, during the conduction of a stability study, leading to

an investigation, and eventual replacement of the flask material. This study will address the

components of this investigation, as well as hypothesis by sealing tests and physical and

chemical analysis, aiming to determine the cause of the abnormal increase of the assay of

API. At the end, it will be presented the cause, as well as the adopted solution that came

from the conducted studies.

Key words: Suspensions. Investigation. Flask. Active.

LISTA DE FIGURAS

FIGURA 1 – ESTRUTURA QUÍMICA DO PET ...................................................................................................... 18

FIGURA 2 – O POLI(TEREFTALATO DE ETILENO) - PET ...................................................................................... 19

FIGURA 3 – ESTRUTURA QUÍMICA DO PE ........................................................................................................ 20

FIGURA 4 – FRASCO DE PEAD .......................................................................................................................... 21

FIGURA 5 – MOLÉCULA DE FENBENDAZOLE .................................................................................................... 25

FIGURA 6 – TEOR DE FENBENDAZOLE DO LOTE PP001/11 – 20 ML ................................................................ 26

FIGURA 7 – TEOR DE FENBENDAZOLE DO LOTE PP002/11 – 20 ML ............................................................... 27

FIGURA 8 – TEOR DE FENBENDAZOLE DO LOTE PP003/11 – 20 ML ................................................................ 27

FIGURA 9 – EVOLUÇÃO DA VISCOSIDADE DO LOTE PP001/11 – 20 ML .......................................................... 28

FIGURA 10 – EVOLUÇÃO DA VISCOSIDADE DO LOTE PP002/11 – 20 ML ........................................................ 28

FIGURA 11 – EVOLUÇÃO DA VISCOSIDADE DO LOTE PP003/11 – 20 ML ........................................................ 29

FIGURA 12 – EVOLUÇÃO DA VISCOSIDADE DO LOTE PP001/11 – 1L ............................................................... 29



FIGURA 15 – DIAGRAMA DE ISHIKAWA ........................................................................................................... 33

FIGURA 16 – PARÂMETROS INVESTIGADOS DE MÉTODO E MÁQUINA DO DIAGRAMA DE ISHIWAKA ........... 34

FIGURA 17 – CRAVADORA SEMI-AUTOMÁTICA ............................................................................................... 35

FIGURA 18 – TORQUE DA CRAVADORA SEMI-AUTOMÁTICA SEM AJUSTES .................................................... 37

FIGURA 19 – TORQUE DA CRAVADORA SEMI-AUTOMÁTICA APÓS AJUSTES .................................................. 38

FIGURA 20 – TORQUE COM PARAFUSADEIRA MANUAL .................................................................................. 38

FIGURA 21 – PARÂMETROS DE MATERIAL ANALISADOS DO DIAGRAMA DE ISHIKAWA ................................. 39

FIGURA 22 – ENSAIO DE VEDAÇÃO DOS FRASCOS .......................................................................................... 40

FIGURA 23 – MEDIDAS DA TAMPA UTILIZADA NOS FRASCOS ......................................................................... 41

FIGURA 24 – PARÂMETRO DE TRANSFERÊNCIA DE ÁGUA ATRAVÉS DAS PAREDES DO FRASCO DO DIAGRAMA

DE ISHIKAWA .......................................................................................................................................... 42

LISTA DE TABELAS

TABELA 1 - POLÍMEROS MAIS UTILIZADOS E OS SEUS PRINCIPAIS USOS ........................................................ 17

TABELA 2 – PROPRIEDADES DO POLI(TEREFTALATO DE ETILENO) .................................................................. 19

TABELA 3 – PROPRIEDADES TÉRMICAS, FÍSICAS, ELÉTRICAS E MECÂNICAS DO POLIETILENO ........................ 21

TABELA 4 - PROPRIEDADES DO FENBENDAZOLE ............................................................................................. 25

TABELA 5 - TORQUES DO DISPLAY 1 ................................................................................................................ 36

TABELA 6 - TORQUES DO DISPLAY 2 ................................................................................................................ 36

TABELA 7 - TORQUES DO DISPLAY 3 .................................................................................................................36

TABELA 8 - TAXAS DE TRANSMISSÃO AO VAPOR D’ÁGUA................................................................................41

TABELA 9 - PERDA DE PRODUTO AO LONGO DO ESTUDO................................................................................44

LISTA DE SIGLAS

EEL Escola de Engenharia de Lorena

USP Universidade de São Paulo

IBGE Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística

MAPA Ministério da Agricultura, Pecuária e Abastecimento

API Active Pharmaceutical Ingredient (Princípio Ativo)

PET Poli(tereftalato de etileno)

PE Polietileno

PEAD Polietileno de Alta Densidade

UR Umidade Relativa

IUPAC International Union of Pure and Applied Chemistry

CV Coeficiente de Variação

PEBD Polietileno de Baixa Densidade

CETEA Centro de Tecnologia de Embalagem

IV Indicie de Variação

LISTA DE SÍMBOLOS

T0 Momento de liberação do produto

T1 Primeiro mês após liberação do produto

T2 Segundo mês após liberação do produto

T3 Terceiro mês após liberação do produto

T6 Sexto mês após liberação do produto

T9 Nono mês após liberação do produto

T12 Décimo segundo mês após liberação do produto

T18 Décimo oitavo mês após liberação do produto

T24 Vigésimo segundo mês após liberação do produto

SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO ................................................................................................................ 13

2 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA ......................................................................................... 15

2.1 SUSPENSÃO ............................................................................................................. 15

2.2 PRINCíPIO ATIVO ................................................................................................... 15

2.3 EXCIPIENTE ............................................................................................................ 15

2.4 MEDICAMENTO ..................................................................................................... 16

2.4.1 MEDICAMENTO VETERINÁRIO ................................................................... 16

2.5 EMBALAGEM PRIMÁRIA ..................................................................................... 16

2.6 POLÍMEROS ............................................................................................................. 17

2.7 POLI(TEREFTALATO DE ETILENO) (PET) ......................................................... 18

2.8 POLIETILENO .......................................................................................................... 19

2.8.1 POLIETILENO DE ALTA DENSIDADE ......................................................... 20

2.9 ESTUDOS DE ESTABILIDADE ............................................................................. 22

2.9.1 ESTUDO DE ESTABILIDADE ACELERADO ............................................... 22

2.9.2 ESTUDO DE ESTABILIDADE DE ACOMPANHAMENTO ......................... 23

2.9.3 ESTABILIDADE DE LONGA DURAÇÃO ..................................................... 23

3 IDENTIFICAÇÃO DO PROBLEMA .............................................................................. 24

3.1 FENBENDAZOLE .................................................................................................... 24

3.2 IDENTIFICAÇÃO DA INCOERÊNCIA .................................................................. 26

4 INVESTIGAÇÃO ............................................................................................................. 33

4.1 DIAGRAMA DE ISHIKAWA .................................................................................. 33

4.2 INVESTIGAÇÃO DO CRAVAMENTO DA TAMPA ............................................ 34

4.3 INVESTIGAÇÃO DA TAMPA ................................................................................ 39

4.4 INVESTIGAÇÃO DO FRASCO .............................................................................. 42

5 CONCLUSÕES ................................................................................................................ 46

6 TRABALHOS FUTUROS ............................................................................................... 47

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ................................................................................ 48

13

1 INTRODUÇÃO

De acordo com dados do IBGE de 2013, mais de 52 milhões de cães e 22 milhões

de gatos constituem pouco mais de 56% da população de animais de estimação no Brasil.

O país é o 4º em número total de animais de estimação, e estima-se que 44,3% dos

domicílios brasileiros possuem ao menos um cachorro. Cerca de 17,7% das residências

nacionais possuem um ou mais gatos, resultando em 28,9 milhões de lares com ao menos

um cachorro e 11,5 milhões de casas contando com um gato em meio a seus moradores.

Estima-se que o setor pet movimentou R$ 21,98 bilhões em 2015. Números

expressivos como estes impulsionam o setor, constituído das áreas de alimentos, serviços e

higiene e saúde animal.

Mas com tamanha quantidade de “melhores amigos do homem”, aliados ao clima

tropical brasileiro, vêm parasitas e doenças.

O produto estudado nesta monografia vem de encontro a esse problema,

combatendo infecções e infestações parasitárias, assim como verminoses e infecções por

protozoários através da ação do princípio ativo Fenbendazole. Essa ação medicamentosa é

conhecida como anti-helmíntica.

Os helmintos são vermes parasitas, causadores de inúmeras doenças parasitárias,

entre elas a ancilostomíase e a toxocaríase canina, ambas combatidas pelo produto alvo

deste estudo. Causador da primeira, o verme Ancylostoma caninum também é conhecido

como “verme redondo”, por conta de seu formato alongado e simétrico. Sua reprodução é

tão intensa que facilmente torna-se uma infestação nos hospedeiros definitivos (cães e

gatos). Os vermes adultos se alojam no intestino delgado (URQHART et al. 1998). A ação

do Fenbendazole destrói tanto larvas em desenvolvimento quanto adultas no intestino do

animal.

O parasita Toxicara canis é conhecido pela disseminação da zoonose “Larva

migrans visceral”. A infecção pode ocorrer antes mesmo do nascimento do animal

(BORCHERT, 1981), ou durante o aleitamento, onde as larvas se movem também para o

intestino (JACOB, 2000).

Os medicamentos para animais são regulados pelo Ministério da Agricultura,

Pecuária e Abastecimento (MAPA). A indústria veterinária se baseia no Decreto-Lei 467,

14

de 13.2.1969, na Instrução Normativa 11, de 08.06.2005, na Instrução Normativa 13, de

03.10.2003, Instrução Normativa 15, de 09.05.2005, no Ato 7, de 04.06.2006 e no Ato 10,

de 16.09.2005.

Parte dessa rotina regulatória é avaliar a estabilidade dos princípios ativos dos

medicamentos, com base em valores máximos e mínimos aceitáveis. A interação do frasco

e da tampa (embalagem primária) com o Princípio Ativo (API) e com os excipientes

presentes na fórmula são de suma importância para a garantia de qualidade do

medicamento, como descrito na Instrução Normativa 15. Este trabalho visa investigar o

comportamento inesperado do teor de Fenbendazole, as causas e as ações tomadas para que

se atendam as exigências do órgão regulatório.

15

2 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA

2.1 SUSPENSÃO

Segundo FLORENCE, ATTWOOD, (2003), dispersões de uma droga insolúvel ou

outra substância em fase contínua, ou não, são classificadas como suspensões. Uso oral,

intramuscular e subcutâneo são as preparações mais comuns de suspensões farmacêuticas,

que tendem a ser mais grosseiras. Podem ocorrer sedimentação e floculação em

suspensões, daí a recomendação de agitar-se o frasco antes do uso.

2.2 PRINCÍPIO ATIVO

Também descrito como Insumo Farmacêutico Ativo, é fármaco, droga, substância

química ativa ou matéria-prima que possui finalidade medicamentosa e propriedade

farmacológica, que beneficia o alvo da administração através de diagnóstico, tratamento ou

alívio de estados patológicos (FARMACOPÉIA BRASILEIRA – 1º VOL. - 2010).

2.3 EXCIPIENTE

Excipientes são as substâncias que existem nos medicamentos, que completam a

massa ou volume especificado. Um excipiente é uma substância farmacologicamente

inativa usada como veículo para princípio ativo. Na formulação, pode atuar como

aglutinante, ligante, desintegrante, lubrificante, solubilizante, suspensor, tensoativo,

espessante, diluente, emulsificante, estabilizante, corante, conservante ou flavorizante

(THOMPSON – 2006). Além disso, substâncias ou componentes que agem como solventes

ou bases para pomadas são definidos como excipientes.

16

2.4 MEDICAMENTO

De acordo com a FARMACOPÉIA BRASILEIRA – 1º VOL.(2010): “É o produto

farmacêutico, tecnicamente, obtido ou elaborado, que contém um ou mais fármacos e

outras substâncias, com finalidade profilática; curativa; paliativa; ou para fins de

diagnóstico”.

2.4.1 MEDICAMENTO VETERINÁRIO

O MAPA define produto veterinário por:

“Os produtos de uso veterinários são toda substância química,

biológica, biotecnológica ou preparação manufaturada cuja

administração seja aplicada de forma individual ou coletiva, direta ou

misturada com os alimentos, destinada à prevenção, ao diagnóstico, à

cura ou ao tratamento das doenças dos animais,incluindo os aditivos,

suprimentos promotores, melhoradores da produção animal,

medicamentos, vacinas, antissépticos, desinfetantes de uso ambiental ou

equipamentos, pesticidas e todos os produtos que, utilizados nos animais

ou no seu habitat, protejam, restaurem ou modifiquem suas funções

orgânicas e fisiológicas, bem como os produtos destinados ao

embelezamento dos animais.”

2.5 EMBALAGEM PRIMÁRIA

A FARMACOPÉIA BRASILEIRA – 1º VOL.(2010) descreve embalagem primária

como “... o recipiente; envoltório; invólucro ou qualquer outra forma de proteção;

removível ou não; usado para envasar; proteger; manter; cobrir ou empacotar,

especificamente ou não, matérias-primas; reagentes e medicamentos.”

É o que está em contato direto com o produto ou medicamento, e não deve exercer

influência sobre o comportamento ou característica alguma do produto que recebe,

podendo ser um frasco, ampola, pote, lata, bisnaga, etc.

17

2.6 POLÍMEROS

São moléculas grandes (massa molar variante entre e g/mol),

caracterizadas pela repetição de suas unidades químicas, os meros, daí o significado

polímero (muitos meros). São formados através de reações de polimerização, podendo

estas ser de adição ou condensação.

“São materiais orgânicos e inorgânicos, naturais ou sintéticos, de alto peso

molecular, que possuem estrutura molecular formada pela repetição de pequenas unidades”

(DALFRÉ, 2007).

São muitos os diferentes polímeros disponíveis no mercado hoje, entre os quais se

destacam os poliestirenos, poliéster, poliuretanos, polipropilenos, poliacetatos e

polietilenos (MACHADO, 2004).

Tabela 1 - Polímeros mais utilizados e os seus principais usos

Polímero Usos

Poliestireno Escovas, utensílio domésticos, embalagens de equipamentos, pranchas flutuadoras.

Polietileno Embalagens, utensílios domésticos, material hospitalar, fitas para lacre de embalagens.

Polipropileno Parachoques de carros, sacaria, carpetes, recipientes, seringas de injeção descartáveis.

Poli(acetato de vinila) Tintas de paredes, adesivos para papel, revestimentos.

Poli(metacrilato de metila) Fibras ópticas, painéis, luminárias, calotas e janelas de aviões, lanternas de carros.

Poli(ftalato-maleato de propileno) estirenizado

Cascos de barco, carrocerias de carro esportivo, bandejas, piscinas, móveis, painéis.

Poliuretanos Solados e saltos de calçados, estofamento de móveis e veículos, roupas isolantes.

Poli(tereftalato de etileno)

Embalagens, componentes elétricos, limpadores de pára-brisa, fibra têxteis.

18

Policarbonato Placas resistentes ao impacto, janelas de segurança, cabines de proteção, talheres.

Poliamidas alifáticas Ventiladores para motor, fios de pescar, rodas de bicicleta, malhas para meias e roupas.

Poli(tetraflúor-etileno) Torneiras, revestimentos antiaderentes em panelas, fitas de vedação, selos mecânicos.

Copolímero de butadieno e estireno

Pneumáticos e artefatos

Poli(álcool vinílico) Espessante em loções, xampus, emulsões aquosas, banhos para acabamentos.

(MANO; MENDES, 1990)

2.7 POLI(TEREFTALATO DE ETILENO) (PET)

Caracterizado como um poliéster, polímero termoplástico, o PET é o mais

resistente plástico na fabricação de garrafas, embalagens e frascos, utilizados em sua

maioria no acondicionamento de bebidas como destilados e refrigerantes, água, óleos e

medicamentos, entre outros (HOFMANN – 1991). Suporta o contato direto com diversos

agentes agressivos por conta de sua alta resistência mecânica e química, justificando sua

aplicação descrita acima (ABIPET – 2012).

Figura 1 – Estrutura Química do PET

(MANO; MENDES, 1990)

19

Tabela 2 – Propriedades do Poli(tereftalato de etileno)

Características do Polímero

Valores

Massa Molecular 15.000 – 42.000

Densidade 1,33 – 1,45

Índice de Refração 1,65 – 1,66

Temperatura de Fusão 250 – 270 ºC

Temperatura de Transição Vítrea

70 – 74 ºC

(MONTENEGRO, R. S. P. et al, 2000)

Figura 2 – O Poli(tereftalato de etileno) - PET

(ABIPET – 2012)

2.8 POLIETILENO

O Polietileno é um polímero termoplástico, característica dos polímeros capazes de

amolecerem e fluírem quando submetidos a altas temperaturas e pressões. É também o

polímero de menor custo e quimicamente, o mais simples existente, como ilustrado na

figura 3. Pode ser produzido através da reação de poliadição, porém o método utilizado na

sua preparação pode variar conforme a aplicação visada (MANO – 2003).

20

Figura 3 – Estrutura Química do PE

(Sangir – 2016)

Produzido pela primeira vez na Inglaterra, nos laboratórios das Indústrias Imperial

Chemical Ltd., através da aplicação de pressão de 1400 atm a 170ºC ao etileno (entre

outros elementos que permaneceram inertes), este experimento abriu as portas para o início

do processo de polimerização. Foi descrito pela primeira vez por E. W. Fawcett, em 1936

(BILLMEYER – 1984).

O Polietileno é muito utilizado por conta de suas característica estruturais, assim

como por suas propriedades. Podendo ser cristalino e flexível, a relação entre fase amorfa e

cristalina acentua suas propriedades (DOAK – 1986). O alto peso molecular, característico

de polímeros, a natureza parafínica e a estrutura parcialmente cristalina tornam o

Polietileno inerte à maioria dos produtos químicos (NEVES – 1999).

2.8.1 POLIETILENO DE ALTA DENSIDADE

Conhecido também como PEAD, é muito utilizado nas indústrias de transformação

de plásticos, devido à sua alta resistência a agentes químicos e ao impacto (mesmo sob

baixas temperaturas) (MIERTSCHIN – 1996).

Segundo Doak K. W. (1986), suas propriedades mecânicas são fortemente afetadas

pela orientação das cadeias poliméricas. Frascos ou embalagens fabricadas com PEAD

altamente orientado são até 10 vezes mais resistentes que os originários de cadeias não

orientadas, uma vez que a rigidez, derivada do empacotamento das cadeias poliméricas, é

função da orientação.

21

Figura 4 – Frasco de PEAD

(O Próprio Autor - 2016)

Tabela 3 – Propriedades térmicas, físicas, elétricas e mecânicas do Polietileno

(DOAK – 1986)

22

2.9 ESTUDOS DE ESTABILIDADE

Previstos e regulamentados pela Instrução Normativa 13, de 13.10.2003, e pela

Instrução Normativa 15, de 09.05.2005, são utilizados para determinar a estabilidade do

princípio ativo do medicamento, e por consequência, seu prazo de validade. São divididos

em:

Estudo de Estabilidade Acelerado (Prazo de validade provisório),

Estudo de Estabilidade de Acompanhamento (Produtos já registrados) e

Estudo de Estabilidade de Longa Duração (Prazo de validade definitivo)

2.9.1 ESTUDO DE ESTABILIDADE ACELERADO

Teste conduzido em câmara climática adequada à zona climática do país a que o

produto é destinado – no caso do Brasil, a zona climática IV (quente e úmida) – visando

desafiar o produto em sua embalagem primária. Para a zona climática descrita acima, as

condições são: (Instrução Normativa 15 – 2005)

40ºC ± 2ºC/75 % ± 5% de UR (umidade relativa), por um período de 6 (seis)

meses; amostras retiradas na liberação e nos tempos T1, T2, T3 e T6;

50ºC ± 2ºC/90 % ± 5% de UR, por um período de 3 (três) meses; amostras retiradas

na liberação e nos tempos T1, T2 e T3.

Ao se concluir o estudo, considera-se o produto estável se a degradação do(s) API(s)

for inferior a 5%.

23

2.9.2 ESTUDO DE ESTABILIDADE DE ACOMPANHAMENTO

O estudo é conduzido para produtos com 15 ou mais lotes produzidos por ano,

obrigatoriamente uma vez para cada apresentação, e também engloba produtos cuja

produção é inferior a 15 lotes por ano, sendo obrigatória a condução do teste a cada 2 anos,

também para cada apresentação produzida. Os parâmetros são os descritos a seguir:

30ºC ± 2ºC/65 % ± 5% de UR, por um período equivalente ao prazo de

validade do produto; amostras retiradas na liberação e a cada 12 meses de

estudo.

2.9.3 ESTABILIDADE DE LONGA DURAÇÃO

Teste mais desafiador para a estabilidade do(s) API(s) de um produto. Acrescenta

mais pontos de amostragem ao longo do estudo, sob as mesmas condições do Estudo de

Estabilidade de Acompanhamento:

30ºC ± 2ºC/65 % ± 5% de UR, amostras retiradas na liberação, e nos pontos

T3, T6, T9, T12, T18, T24, e anualmente após o segundo ano até o prazo de

validade declarado.

24

3 IDENTIFICAÇÃO DO PROBLEMA

Foram identificados resultados fora da especificação para o Teor de API

Fenbendazole no estudo de Estabilidade de Longa Duração, em 3 lotes piloto do mesmo

produto (PP001/09; PP002/09 e PP003/09). O comportamento esperado é de decréscimo

para o Teor de API com a evolução do estudo, dentro dos limites superior (máximo) e

inferior (mínimo). No entanto, o observado foi exatamente o oposto.

O estudo de Estabilidade de Longa Duração foi realizado cumprindo normativa do

MAPA, como explicado no tópico anterior, em razão da produção superior a 15 lotes do

produto por ano. Optou-se pelo estudo de Estabilidade de Longa Duração para desafiar-se

ao máximo o produto, e coletar dados sólidos sobre seu comportamento. Sua realização

permitiu a identificação, investigação e subsequente resolução do problema discutido neste

trabalho.

3.1 FENBENDAZOLE

O API do produto em questão é o Fenbendazole. Um anti-helmíntico de amplo

espectro, introduzido na década de 1970, atua no controle de endoparasiticidas e é

administrado via oral, em sua maioria em ruminantes. Pouco solúvel em água, é

fracamente absorvido pela corrente sanguínea, necessitando de um mecanismo de entrega

gradual no animal, para que uma “reserva” se forme, e o ativo tenha maior eficácia

(JUNQUERA – 2015).

25

Figura 5 – Molécula de Fenbendazole

(Pubchem – 2005)

O Fenbendazole absorvido é metabolizado no fígado a seu derivado sulfóxido,

idêntico a outro composto produzido pelo metabolismo do ruminante. Esse composto é

liberado no rume do animal, onde bactérias da flora intestinal reduzem-no a Fenbendazole,

aumentando a biodisponibilidade em ruminantes (JUNQUERA – 2015).

Tabela 4 - Propriedades do Fenbendazole

Características Informação

Nome IUPAC Methyl 5-(phenylthio)-2-benzimidazolecarbamate

Fórmula Molecular C15H13N3O2S

Massa Molecular 299.34762 g/mol

Solubilidade 0,9 [µg/mL]

(Pubchem – 2005)

26

3.2 IDENTIFICAÇÃO DA INCOERÊNCIA

O comportamento atípico foi apenas identificado na apresentação de 20 mL. Os

frascos se encontravam dentro do prazo de validade e haviam sido devidadmente

analisados no seu recebimento, encontrando-se conformes com as especificações e

exigências da empresa e do MAPA.

Pode-se ter uma melhor idéia da variação pelos gráficos abaixo.

Resultados:

PP001/09 = 109,88%

PP002/09 = 113,50%

PP003/09 = 112,87%

(Especificação: 90,00 a 110,00%)

Evolução dos Teores no Estudo de Estabilidade de Longa Duração:

Figura 6 – Teor de Fenbendazole do lote PP001/11 – 20 mL

(O próprio autor - 2016)

27





Em seguida, foram analisadas as viscosidades a fim de se traçar um perfil

comportamental do produto ao longo do tempo, obtendo-se os seguintes resultados:

28

Evolução dos valores de viscosidade no Estudo de Estabilidade de Longa Duração:

Figura 9 – Evolução da viscosidade do lote PP001/11 – 20 mL




29



Compararam-se então os resultados obtidos na apresentação de 20 mL com os das

análises para 1 L, e os teores resultantes foram os seguintes para a última apresentação

citada:

Figura 12 – Evolução da viscosidade do lote PP001/11 – 1L


30





Partiu-se então para uma análise das amostras de Contra-Prova, exigidas para

farmacêuticas pelo MAPA, com o intuito de encontrar algum tipo de vazamento ou não-

conformidade no conjunto tampa-frasco. Através da inspeção, nenhum vazamento ou

deformidade foi encontrado nos frascos de Contra-Prova / Retenção.

31

Optou-se então pela utilização de um método para melhor vizualização e resolução

do problema, o Diagrama de Ishikawa, também conhecido como “espinha de peixe” para a

investigação do ocorrido.

33

4 INVESTIGAÇÃO

4.1 DIAGRAMA DE ISHIKAWA

Através do emprego de um método conhecido como Diagrama de Ishikawa, ou

“espinha de peixe”, a investigação foi direcionada e conduzida em sua totalidade.

O Diagrama de Ishikawa tem por objetivo denotar causas de um determinado efeito

ou situação, de maneira a facilitar o entendimento e visualização da situação pela equipe

envolvida na otimização ou resolução do problema em questão (FORNARI JUNIOR,

2010). O modelo se baseia em determinar o problema, e listar possíveis causas, chegando-

se a um diagrama que lembra uma espinha de peixe, daí o nome.

Ressalta-se que para a elaboração com sucesso do Diagrama de Ishikawa, deve

ocorrer um Brainstorming, aonde os integrantes da equipe que analisará e buscará a

solução do problema devem expor suas ideias sem censura ou restrição (FORNARI

JUNIOR, 2010).

Figura 15 – Diagrama de Ishikawa


34

4.2 INVESTIGAÇÃO DO CRAVAMENTO DA TAMPA

Seguindo o Diagrama de Ishikawa proposto o primeiro passo adotado, a fim de se

identificar a causa do aumento do teor de API, foi a análise do cravamento da tampa no

frasco (embalagem primária).

Figura 16 – Parâmetros investigados de Método e Máquina do Diagrama de Ishiwaka


O cravamento nada mais é que a aplicação mecânica de um torque na tampa, a fim de se

garantir o completo fechamento do frasco, evitando contato do produto com o ambiente

externo, trocas químicas, além de seu vazamento.

No processo de fechamento e cravamento do produto em questão, utilizou-se uma

cravadora elétrica semi-automática (onde o torque é aplicado mediante a pressão da

máquina na tampa), que garantia o fechamento da tampa após um operador posicionar a

tampa no bocal do frasco.

35

Figura 17 – Cravadora semi-automática


3 displays foram segregados, contendo 10, 11 e 12 frascos respectivamente, de um

lote produzido posteriormente, porém seguindo o mesmo método e condições dos lotes em

que o fenômeno foi identificado, e o cravamento foi medido, obtendo-se os seguintes

resultados:

36

Tabela 5 – Torques do display 1 Tabela 6 – Torques do display 2

* *

(O próprio autor - 2016) (O próprio autor - 2016)

Tabela 7 – Torques do display 3

* (O próprio autor - 2016)

* O coeficiente de variação foi expresso em porcentagem, pela sigla CV.

37

Observou-se que a cravadora utilizada no processo não atendia às especificações de

torque fornecidas pelo fabricante da tampa. Assim, optou-se por uma alteração no

procedimento que os operadores realizavam para cravamento. O frasco era levado até o

bocal pelo operador, portanto foi adotada uma elevação automática do frasco até o bocal.

Mesmo com a elevação automática e na regulagem mínima, o torque de fechamento

encontrado era muito superior ao recomendado pelo fabricante da tampa, então retirou-se a

cravadora, e em substituição foi adaptada e implementada uma parafusadeira na linha de

produção.

A parafusadeira opera de maneira semelhante à cravadora, garantindo o fechamento

da tampa no frasco através da aplicação de um torque, porém sua regulagem é mais

precisa, motivo pelo qual se optou pela substituição.

Com a parafusadeira, o torque recomendado pelo fabricante foi alcançado com

pouca variação. Foi feita a cronoanálise, e verificou-se que o rendimento do processo com

a parafusadeira é superior ao encontrado com a cravadora anterior, como indicado nos

gráficos.

Figura 18 – Torque da cravadora semi-automática sem ajustes


Nº

de a

mo

str

as

Torque (N x m)

38

Figura 19 – Torque da cravadora semi-automática após ajustes


Figura 20 – Torque com parafusadeira manual


Nº

de a

mo

str

as

Torque (N x m)

39

4.3 INVESTIGAÇÃO DA TAMPA

Tendo em vista os resultados obtidos ao investigar a cravação e a operação de

fechamento do frasco, partiu-se para uma análise do fechamento da tampa no frasco.

Figura 21 – Parâmetros de material analisados do Diagrama de Ishikawa


Para tal, o fornecedor foi contatado, e em visita subsequente, forneceu as seguintes

informações:

Utilizando o torque especificado, a vedação do frasco é garantida;

Não há deformação do material da tampa, desde que obedecidas as especificações

de torque fornecidas pelo fabricante;

O teste de vazamento realizado pelo fornecedor é até menos crítico que o realizado

internamente na companhia;

O encaixe entre tampa e frasco garante SEMPRE a vedação, pois o range é muito

pequeno;

Foi recomendada uma consulta ao órgão CETEA, para execução de mais testes com

relação à tampa.

40

O CETEA conduziu testes na tampa, com o intuito de averiguar vazamentos ou

deformidades na tampa e selo através da medição da transmissão ao vapor d’água. Para tal,

foi testada a tampa de linha do produto, com vedante de Polietileno de Baixa Densidade

(PEBD) – similar ao PEAD, e outros 2 materiais comparativos, o Polexan/Alumínio e o

Termosselado de Alumínio, utilizando-se uma solução de água bidestilada com corante

avermelhado, proporcionando fácil identificação de potenciais vazamentos, conforme

figura abaixo.

Figura 22 – Ensaio de vedação dos frascos

(CETEA – 2014)

41

Figura 23 – Medidas da tampa utilizada nos frascos

(Especificação interna da companhia – 2016)

Tabela 8 – Taxas de transmissão ao vapor d’água

(CETEA – 2014)

42

Onde:

M = média;

IV = intervalo de variação;

CV = coeficiente de variação

Verificou-se que os menores resultados de transmissão ao vapor d’água foram

observados nos frascos fechados com tampa com vedante de PEBD. Assim, o material da

tampa não influi de maneira a impactar ou causar o aumento do teor de API dentro do

frasco.

Com os resultados dos torques aplicados, vistos anteriormente neste estudo, também se

conclui que a tampa não é deformada por conta do torque fornecido no cravamento, não

sendo este também um motivo para o comportamento não esperado observado.

4.4 INVESTIGAÇÃO DO FRASCO

Após análise da tampa, partiu-se para o próximo passo da investigação, a análise do

frasco, e se este transferia algum excipiente por suas paredes, uma vez que a selagem da

tampa pode ser considerada hermética.

Figura 24 – Parâmetro de transferência de água através das paredes do frasco do Diagrama de Ishikawa


43

O frasco foi caracterizado quanto à taxa de transmissão ao vapor d’água por meio

do método gravimétrico segundo a metodologia ASTM D4279-95 (2009) – Standard test

methods for water vapor transmission of shipping containers – Constant and cycle

methods. Esse método baseia-se na perda de massa de embalagens contendo água

bidestilada (100% UR internamente). A perda de massa foi quantificada em balabça

analítica Mettler, modelo AT 201, com resolução de 10-5 g. O condicionamento foi feito

em câmara climática Weiss, modelo Pharma 1300.

Após o enchimento dos frascos com 20 mL de água bidestilada, estes foram

fechados com a tampa utilizada no produto comercializado, contendo vedante de PEBD.

Aplicou-se então torque de 1,12 a 1,24 N.m, utilizando torquímetro digital Mecmesin,

modelo Vortex MK, com célula de carga com capacidade até 10 N.m e velocidade de 5

rpm.

Também foram avaliadas 2 amostras do produto em câmara climática própria da

empresa, sob condições de Estabilidade de Acompanhamento, por um período estendido,

para confrontação dos resultados.

Os frascos de amostra foram analisados mês a mês, durante 2 anos, e tiveram seu

teor (expresso por concentração) e volume medidos, gerando a quantidade de produto

perdida e a porcentagem de perda de produto, conforme a tabela abaixo:

44

Tabela 9 – Perda de produto ao longo do estudo

Tempo (mês) Qtde perdida (mL) Qtde Resta no frasco (mL) Concentração %Perda de Produto

1 0,0975 19,9025 100,49% 0,49%

2 0,195 19,805 100,98% 0,98%

3 0,2925 19,7075 101,48% 1,46%

4 0,39 19,61 101,99% 1,95%

5 0,4875 19,5125 102,50% 2,44%

6 0,585 19,415 103,01% 2,93%

7 0,6825 19,3175 103,53% 3,41%

8 0,78 19,22 104,06% 3,90%

9 0,8775 19,1225 104,59% 4,39%

10 0,975 19,025 105,12% 4,88%

11 1,0725 18,9275 105,67% 5,36%

12 1,17 18,83 106,21% 5,85%

13 1,2675 18,7325 106,77% 6,34%

14 1,365 18,635 107,32% 6,83%

15 1,4625 18,5375 107,89% 7,31%

16 1,56 18,44 108,46% 7,80%

17 1,6575 18,3425 109,04% 8,29%

18 1,755 18,245 109,62% 8,78%

19 1,8525 18,1475 110,21% 9,26%

20 1,95 18,05 110,80% 9,75%

21 2,0475 17,9525 111,41% 10,24%

22 2,145 17,855 112,01% 10,73%

23 2,2425 17,7575 112,63% 11,21%

24 2,34 17,66 113,25% 11,70% (O próprio autor – 2016)

O estudo conduzido pelo CETEA, com água bidestilada, foi inconclusivo, uma vez

que teve duração de apenas 35 dias, período insuficiente para identificação de migração

significativa de excipiente (no caso, a água bidestilada).

De posse destes dados, foi procurado o especialista de embalagens da empresa, que

levando em consideração a massa dos frascos (de 9,00 a 9,04 g), confirmou que a massa de

PET presente nos frascos é alta (existem frascos com volume de 100 mL no mercado que

possuem massa de PET similar).

46

5 CONCLUSÕES

Assim, pode-se concluir que existe variação na homogeneidade do frasco por conta

da alta massa de PET. Também foi levantado que para frascos pequenos fabricados por

processo de sopro, é muito difícil e custoso alterar a homogeneidade da parede durante o

processo. A fornecedora dos frascos foi relutante em abrir detalhes de seu processo de

fabricação para maiores análises quanto a esta questão.

Concluiu-se que o PET não é um material adequado para soluções aquosas, por

conta da migração de água. A migração de um ou mais excipientes da solução diminui o

volume de produto total no frasco, conservando, porém, o API e levando aos resultados

incoerentes de teor encontrados, uma vez que a natural degradação de API com o tempo

leva a redução gradual do teor, e não ao aumento do mesmo, como visto neste estudo.

Já o PEBD é um material adequado para confecção de tampas com vedante para

tais soluções, visto que se mostra eficaz no fechamento associado ao vedante citado

anteriormente, proporcionando fechamento hermético, e não interferindo na migração

encontrada.

47

6 TRABALHOS FUTUROS

De posse dos resultados encontrados através da condução da investigação

previamente descrita, o próximo passo é a substituição do material do frasco, sem alteração

da sua apresentação de 20 mL, para o Polietileno de Alta Densidade (PEAD).

Esta medida já foi implementada, e o produto se encontra atualmente sendo

desafiado em Estudos de Estabilidade, tanto Acelerada quanto de Acompanhamento. O

resultado de liberação (T0) no novo frasco foi satisfatório, e uma vez confirmada a

estabilidade do produto neste material primário, entende-se que sua utilização definitiva

será adotada.

Um outro ponto de trabalho futuro será a submissão ao MAPA do aumento do

prazo de validade do produto no seu novo frasco, após comprovada sua estabilidade

mediante os resultados apresentados em relatório ao final de tais estudos de estabilidade.

48

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