universidade estadual de campinas faculdade de...
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UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS
FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS
LAÍS ORRICO DONNABELLA BASTOS
ACURÁCIA DOS TESTES DE IDENTIFICAÇÃO DE ODORES NA DOENÇA DE
PARKINSON
CAMPINAS
2019
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LAÍS ORRICO DONNABELLA BASTOS
ACURÁCIA DOS TESTES DE IDENTIFICAÇÃO DE ODORES NA DOENÇA DE
PARKINSON
ORIENTADORA: Profa. Dra. Laura Silveira Moriyama
CAMPINAS
2019
Tese apresentada à Faculdade de Ciências
Médicas da Universidade Estadual de
Campinas como parte dos requisitos
exigidos para a obtenção do título de
Doutora em Ciências, Área de
Concentração Neurologia.
ESTE TRABALHO CORRESPONDE À VERSÃO
FINAL DA TESE DEFENDIDA PELA ALUNA
LAÍS ORRICO DONNABELLA BASTOS, E ORIENTADO
PELA PROF. DRA. LAURA SILVEIRA MORIYAMA.
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COMISSÃO EXAMINADORA DA DEFESA DE DOUTORADO
LAÍS ORRICO DONNABELLA BASTOS
ORIENTADORA: PROFA. DRA. LAURA SILVEIRA MORIYAMA
MEMBROS:
1. PROFA. DRA. LAURA SILVEIRA MORIYAMA
2. PROF. DR. FABIANO REIS
3. PROF. DR. ENRICO GHIZONI
4. PROF. DR. MARCO AURÉLIO FORNAZIERI
5. PROF. DR. HENRIQUE BALLALAI FERRAZ
Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas da Faculdade de Ciências Médicas da
Universidade Estadual de Campinas.
A ata de defesa com as respectivas assinaturas dos membros encontra-se no SIGA/Sistema
de Fluxo de Dissertação/Tese e na Secretaria do Programa da FCM.
Data de Defesa: 26/02/2019
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Dedico este trabalho a todas as pessoas com Doença
de Parkinson e que lidam diariamente com todas as
dificuldades trazidas pela doença.
Dedico também a todos aqueles que trilharam este
caminho junto a mim, os que estiveram envolvidos
direta ou indiretamente neste trabalho, a minha
família e, especialmente ao meu filho, ainda a
caminho deste mundo.
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AGRADECIMENTOS
À Dra Laura Silveira Moriyama, primeiramente, pela orientação deste trabalho.
Agradeço também a todos os ensinamentos, exemplos e conselhos durante todos estes anos,
fossem eles profissionais e/ou pessoais.
À Dra Luísa Piovesana, por me receber no Ambulatório de Distúrbios do Movimento/
Unicamp, e ao Prof. Dr. Andrei Sposito por permitir que parte dos participantes fossem testados
no Centro de Pesquisas Clínicas/ Unicamp. Agradeço ainda ao aluno de graduação Joaquim
Barreto, ao Dr. Vicente Fernandes e à secretária Eliene, que também colaboraram para o
recrutamento de pacientes deste estudo.
Ao Sr. Omar Rodrigues e à Sra. Rita Queiroz, presidente e vice-presidente da
Associação Campinas Parkinson, que abriram as portas e tão bem me receberam neste local.
Meus agradecimentos também a todos os membros da associação que se prontificaram a
participar da pesquisa.
Aos Profs. Drs. Enrico Ghizoni, Fabiano Reis e Benito Damasceno, que participaram
da banca de qualificação e puderam, com suas sugestões, ajudar a finalizar este trabalho.
Às secretárias da pós-graduação e departamento de neurologia, Márcia Aguiar dos
Santos e Solange Pereira, pela prontidão em ajudar.
A todos meus familiares, que, certamente, sempre foram o suporte e força que
impulsionaram esta realização. Em especial, agradeço ao meu marido, Estevam, meus pais,
Fabíola e Marcelo, e às minhas irmãs, Marcela, Paula e Tatiana.
À Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - Brasil (CAPES)
pelo apoio financeiro.
Por fim, agradeço à todas as pessoas que, de alguma forma, estiveram envolvidas com
este trabalho.
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RESUMO
Diversos sinais não motores já foram descritos como parte do quadro da Doença de Parkinson (DP),
sendo importantes para a detecção precoce da doença, assim como para o diagnóstico diferencial
quanto a outras doenças que cursam com características clínicas comuns. O sentido do olfato já é
reconhecidamente um biomarcador da DP e, por isto, medidas eficazes de sua avaliação são de
imensurável importância. Dentro deste contexto, os testes de olfato são uma forma simples, rápida
e relativamente barata de avaliação do olfato, o que os torna um instrumento muito útil na rotina
clínica. Assim, o presente estudo teve como objetivo aprofundar o conhecimento sobre o déficit
olfativo na DP e analisar a acurácia de diversos testes no diagnóstico desta doença. Para tanto, foram
realizadas: (a) uma revisão sistemática da literatura para avaliar a utilidade desses testes no no
diagnóstico diferencial entre DP e controles e DP e outros parkinsonismos; (b) uma análise
prospectiva sobre a acurácia de uma nova versão do teste de olfato Sniffin’ Sticks (o SS16-Child)
no diagnóstico da DP, bem como foram analisadas as correlações clínicas entre o déficit olfativo e
outros sintomas da doença; (c) uma análise retrospectiva em bases de dados externas para validar
os achados anteriores; (d) uma análise retrospectiva através de mineração de dados em uma base
de dados internacional sobre a acurácia do teste de olfato no diagnóstico da DP e sobre a
associação da função olfativa com outros sintomas da DP. Os resultados destas análises
demonstraram que os testes de olfato possuem boa acurácia no diagnóstico da DP, porém que
novas versões dos testes existentes incluindo apenas itens de maior reconhecimento, não
tiveram maior acurácia no diagnóstico da doença. Os achados encontrados em relação aos
fatores que influenciam o desempenho olfativo não foram unânimes em todas as análises, mas
a performance olfativa parece ser dependente da performance cognitiva e não estar associada a
dose de levodopa e presença de discinesias.
Palavras-chave: Doença de Parkinson; transtornos do olfato; diagnóstico
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ABSTRACT
Several non-motor signals have been described as part of the Parkinson's disease (PD) and are
important for the early detection of the disease, as well as for the differential diagnosis of other
diseases that have common clinical characteristics. The sense of smell is already recognized as
a biomarker of PD and, therefore, effective measures of its evaluation are of immeasurable
importance. Within this context, the olfaction tests are a simple, fast and relatively inexpensive
way of evaluating the smell, which makes them a very useful instrument in the clinical routine.
Thus, the present study aimed to deepen the knowledge about the olfactory deficit in PD and to
analyze the accuracy of several tests in the diagnosis of this disease. To do so, we performed:
(a) a systematic review of the literature to evaluate the usefulness of these tests in the differential
diagnosis between PD and controls or PD and other parkinsonisms; (b) a prospective analysis
of the accuracy of a new version of Sniffin 'Sticks (SS16-Child) in the diagnosis of PD, as well
as the clinical correlations between olfactory deficit and other symptoms of the disease; (c) a
retrospective analysis of external databases to validate previous findings; (d) a retrospective
analysis by data mining in an international database on the accuracy of the olfaction test in the
diagnosis of PD and on the association of olfactory function with other symptoms of PD. The
results of these analyzes demonstrated that the olfaction tests have good accuracy in the
diagnosis of PD, but that new versions of existing tests, including only items of higher
recognition, were not more accurate in the diagnosis of the disease. The findings on factors that
influence olfactory performance were not unanimous in all analyzes, but olfactory performance
seems to be dependent on cognitive performance and not associated with levodopa dose and
presence of dyskinesias.
Key-words: Parkinson’s disease; olfaction disorders; diagnosis
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LISTA DE FIGURAS
Figura 1- Neurônios olfatórios ................................................................................................. 18
Figura 2 - Níveis de processamento da olfação ........................................................................ 19
Figura 3 - Critérios para o diagnóstico clínico da Doença de Parkinson ................................. 21
Figura 4 - Sinal de roda denteada ............................................................................................. 22
Figura 5 - Postura típica do indivíduo com Doença de Parkinson ........................................... 23
Figura 6– Imagem representativa do acometimento neuropatológico na Doença de Parkinson
de acordo com os critérios de Braak ......................................................................................... 25
Figura 7 – Possíveis fatores desencadeantes da psicose na Doença de Parkinson ................... 28
Figura 8 – Teste de identificação de odores Sniffin’ Sticks ...................................................... 33
Figura 9 – Fluxograma da Revisão Sistemática ....................................................................... 37
Figura 10 - Testes de olfato utilizados nos estudos da revisão ................................................. 38
Figura 11 – Sensibilidade e especificidade dos testes de identificação de odores em DP e
controles ................................................................................................................................... 39
Figura 12 – Sensibilidade e especificidade dos testes de identificação de odores em DP e grupos
diferenciais................................................................................................................................ 47
Figura 13 – Número de estudos sobre testes de identificação de odores na DP ...................... 48
Figura 14 - Comparação entre as pontuações para DP e controles nos testes SS16 e SS16-Child
.................................................................................................................................................. 60
Figura 15 – Correlação entre idade e performance olfativa ..................................................... 63
Figura 16 – Correlação entre cognição e performance olfativa ................................................ 64
Figura 17 – Correlação entre idade e cognição ........................................................................ 65
Figura 18 – Correlação entre desempenho olfativo e duração da doença ................................ 65
Figura 19 - Comparação entre os sexos feminino e masculino quanto à performance olfativa66
Figura 20 - Curva ROC para o SS16 ........................................................................................ 68
Figura 21 - Curva ROC para o SS16-Child .............................................................................. 68
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Figura 22 – Curvas ROC para SS16-115, SS16-105 e SS16-BR ............................................. 79
Figura 23 – Curvas ROC para SS16-BR e versões do UPSIT ................................................. 80
Figura 24 – Curvas ROC para SS16-BR e versões do UPSIT (por faixa etária) ..................... 81
Figura 25 – Comparação entre a proporção de indivíduos do sexo feminino e masculino entre
as diferentes bases de dados ..................................................................................................... 84
Figura 26 - Curva ROC para o UPSIT na base do PPMI ......................................................... 93
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LISTA DE TABELAS
Tabela 1 – Correlação da sintomatologia não motora aos estágios da Doença de Parkinson .. 24
Tabela 2 – Estudos sobre testes de olfato em parkinsonianos e controles ............................... 40
Tabela 3 – Estudos comparando a performance olfativa entre DP e AMS .............................. 43
Tabela 4 – Estudos comparando a performance olfativa entre DP e PSP ................................ 45
Tabela 5 – Estudos comparando a performance olfativa entre DP e grupos diferenciais ........ 46
Tabela 6 - Itens do teste de olfato Sniffin' Sticks na versão original, na versão adaptada à
população adulta brasileira e na recente versão simplificada ................................................... 55
Tabela 7- Características gerais dos participantes .................................................................... 58
Tabela 8– Comparação de médias entre os testes SS16 e SS16-Child ..................................... 59
Tabela 9– Comparação da frequência de acertos em cada item dos testes SS16 e SS16-Child
.................................................................................................................................................. 61
Tabela 10 – Comparação da frequência de acertos em cada grupo (DP ou controle) .............. 62
Tabela 11 – Correlação dos testes de olfato com a duração da doença .................................... 78
Tabela 12 – Comparações entre SS16-BR e versões do UPSIT (por faixa etária) ................... 81
Tabela 13 – Comparações do SS16 e versões do UPSIT no Reino Unido ............................... 82
Tabela 14 - Comparações do SS16 e versões do UPSIT no Reino Unido (por faixa etária) ... 82
Tabela 15 – Comparação dos dados demográficos das bases de dados (Unicamp, USP e
Londres) .................................................................................................................................... 83
Tabela 16 – Teste post hoc de Bonferroni para a variável “idade ao início da doença” .......... 83
Tabela 17 - Avaliações e análises incluídas na base de dados PPMI ....................................... 87
Tabela 18– Dados dos sujeitos com Doença de Parkinson na baseline ................................... 91
Tabela 19 – Comparação entre modelos de regressão linear múltipla ..................................... 93
Tabela 20– Variáveis incluídas na Regressão de Cox utilizando o tempo para discinesia ...... 94
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LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
AMS: Atrofia de Múltiplos Sistemas
DP: Doença de Parkinson
HY: escala de Hoehn e Yahr
MDS-UPDRS: versão da Sociedade de Distúrbios do Movimento para a Escala Unificada de
Avaliação da Doença de Parkinson (Movement Disorder Society-Sponsored Revision of the
Unified Parkinson's Disease Rating Scale)
MoCA: Avaliação Cognitiva Montreal (Montreal Cognitive Assessment)
PSP: Paralisia Supranuclear Progressiva
QSBBC: critério do Banco de Cérebros para Doenças Neurológicas de Queen Square de
Londres (Queen Square Brain Bank Criteria)
Se: sensibilidade
SIT: teste de identificação de odores (Smell Identification Test)
Sp: especificidade (do inglês specificity)
SS16: teste de olfato Sniffin’ Sticks
SS16-Child: nova versão do SS16
SWEDD: sujeitos sem evidência de déficit dopaminérgico ao exame da medicina nuclear
(Scans Without Evidence of Dopamine Deficit)
TCI: Transtorno de Controle dos Impulsos
TE: Tremor Essencial
UPDRS: Escala Unificada de Avaliação da Doença de Parkinson (Unified Parkinson's Disease
Rating Scale)
VPN: valor preditivo negativo
VPP: valor preditivo positivo
UPSIT: teste de identificação de odores da Universidade da Pensilvânia (do inglês University
of Pennsylvania Smell Identification Test)
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SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO .................................................................................................................. 15
2 OBJETIVOS ....................................................................................................................... 17
2.1 Geral ................................................................................................................................. 17
2.2 Específicos ........................................................................................................................ 17
3 REVISÃO DE LITERATURA ........................................................................................... 18
3.1 Olfato ................................................................................................................................. 18
3.1.1 Alterações do olfato ........................................................................................................ 19
3.2 Doença de Parkinson ........................................................................................................ 20
3.2.1 Manifestações clínicas da Doença de Parkinson .......................................................... 21
3.3 Alterações olfativas na Doença de Parkinson ................................................................ 29
3.3.1 Substrato neuropatológico das alterações olfativas na Doença de Parkinson ............ 30
3.3.2 Testes de olfato na Doença de Parkinson ...................................................................... 31
4 ACURÁCIA DE TESTES DE IDENTIFICAÇÃO DE ODORES NO DIAGNÓSTICO
DIFERENCIAL DA DOENÇA DE PARKINSON: REVISÃO SISTEMATIZADA DA
LITERATURA ....................................................................................................................... 34
4.1 Materiais e métodos .......................................................................................................... 34
4.1.1 Escolha das palavras-chave ........................................................................................... 34
4.1.2 Seleção de artigos ........................................................................................................... 35
4.1.3 Análise estatística ........................................................................................................... 36
4.2 Resultados ......................................................................................................................... 37
4.2.1 Acurácia de testes de identificação de odores no diagnóstico diferencial entre DP e
controles ................................................................................................................................... 38
4.2.2 Acurácia de testes de identificação de odores no diagnóstico diferencial entre DP e
TE..............................................................................................................................................42
4.2.3 Acurácia de testes de identificação de odores no diagnóstico diferencial entre DP e
AMS..........................................................................................................................................43
4.2.4 Acurácia de testes de identificação de odores no diagnóstico diferencial entre DP e
PSP...........................................................................................................................................44
4.2.5 Acurácia de testes de identificação de odores no diagnóstico diferencial entre DP e
SWEDD .................................................................................................................................... 46
4.2.6 Acurácia de testes de identificação de odores no diagnóstico diferencial entre DP e
outros grupos de parkinsonismo ............................................................................................. 46
4.3 Discussão ........................................................................................................................... 48
5 ESTUDO TRANSVERSAL PROSPECTIVO COM UM NOVO TESTE DE
OLFATO..................................................................................................................................51
5.1 Materiais e Métodos ......................................................................................................... 51
5.1.1 Casuística ........................................................................................................................ 51
5.1.2 Métodos ........................................................................................................................... 53
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5.1.3 Análises estatísticas ........................................................................................................ 56
5.2 Resultados ......................................................................................................................... 57
5.2.1 Características dos participantes .................................................................................... 57
5.2.2 Desempenho nos testes de olfato .................................................................................... 58
5.2.3 Fatores que influenciam o desempenho olfativo ........................................................... 63
5.2.4 Acurácia dos testes de olfato .......................................................................................... 67
5.3 Discussão ........................................................................................................................... 69
6 VALIDAÇÃO EM BASES DE DADOS EXTERNAS ..................................................... 74
6.1 Materiais e métodos .......................................................................................................... 74
6.1.1 Casuística ........................................................................................................................ 74
6.1.2 Métodos ........................................................................................................................... 74
6.2 Resultados ......................................................................................................................... 76
6.2.1 Fatores que influenciam o desempenho olfativo ........................................................... 77
6.2.2 Acurácia dos testes de olfato .......................................................................................... 79
6.2.3 Comparações dos dados demográficos entre as bases de dados ................................... 82
7 ANÁLISES POR MINERAÇÃO DE DADOS DA BASE PPMI .................................... 86
7.1 Materiais e métodos .......................................................................................................... 86
7.1.1 Casuística ........................................................................................................................ 86
7.1.2 Métodos ........................................................................................................................... 87
7.1.3 Análises Estatísticas ....................................................................................................... 90
7.2 Resultados ......................................................................................................................... 91
7.2.1. Características dos participantes ................................................................................... 91
7.2.2 Fatores que influenciam o desempenho olfativo ........................................................... 92
7.2.3 Acurácia do teste de olfato ............................................................................................. 93
7.2.4 Fatores que influenciam o tempo até a ocorrência de discinesias ............................... 94
7.3 Discussão ........................................................................................................................... 95
8 CONCLUSÃO ...................................................................................................................... 98
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ................................................................................. 99
ANEXOS ............................................................................................................................... 116
Anexo 1 – Parecer Consubstanciado do CEP .................................................................... 116
Anexo 2 – Parecer consubstanciado do CEP - Emenda .................................................... 122
Anexo 3 - Termo de Consentimento .................................................................................... 129
Anexo 4 - Fichas de avaliação .............................................................................................. 132
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1 INTRODUÇÃO
Distúrbios da olfação têm sido relatados em várias condições neurológicas, como
traumatismo cranioencefálico, esclerose múltipla, esquizofrenia, enxaqueca, transtorno
obsessivo-compulsivo, Doença de Alzheimer e Doença de Parkinson (DP)1–18. Na DP, o déficit
está presente em cerca de 70 a 80% dos pacientes e não está relacionado a uso de medicação,
grau de comprometimento neurológico ou duração da doença1,14,19–28.
A importância clínica deste acometimento do sistema olfatório em pacientes
parkinsonianos tem sido cada vez mais enfatizada, uma vez que foi demonstrado que o grau de
comprometimento olfatório pode auxiliar no diagnóstico diferencial entre condições
neurodegenerativas que têm características clínicas em comum e são motivos constantes de
confusão diagnóstica, como leves sinais parkinsonianos da senilidade, tremor essencial, tremor
distônico, paralisia supranuclear progressiva (PSP), parkinsonismo de origem vascular, atrofia
de múltiplos sistemas (AMS) e também no diagnóstico precoce de DP, antes mesmo do
aparecimento dos sintomas e sinais motores29–38.
Assim, desde que, em meados dos anos 1970, as alterações olfativas foram
reconhecidas como parte do quadro da DP, as pesquisas nessa área crescem exponencialmente
e, hoje, o olfato é reconhecido como um biomarcador da DP, pois as avaliações deste sentido
por meio de testes de identificação são rápidas e de fácil realização. Embora os testes de
identificação de odores sejam a principal forma de avaliação utilizada na clínica ou na pesquisa,
eles são fortemente dependentes da familiaridade com os odores e do componente cultural, o que
torna imprescindível sua adaptação conforme a cultura/país em que serão utilizados13,39,40.
Não existe ainda um consenso sobre o real valor dos testes olfativos no diagnóstico
de DP. A Movement Disorders Society, em seus novos critérios41, recomenda a inclusão da
olfação entre os critérios clínicos, mas não prescreve qual teste deve ser usado. Embora existam
vários estudos sobre o uso do teste de olfato no diagnóstico diferencial da DP, não existe
consenso sobre o valor da acurácia deste nos vários contextos clínicos em que este diagnóstico
diferencial é realizado (DP versus tremor essencial, DP versus parkinsonismo atípico, e assim
por diante).
Atualmente, os testes de identificação de odores mais utilizados são o UPSIT
(University of Pennsylvania Smell Identification Test) e o SS16 (Sniffin’ Sticks), ambos já validados
para muitos países42–52.
O UPSIT é um teste autoadministrável de 40 odores e, apesar de possuir tempo de
aplicação relativamente curto (de 10 a 15 minutos), para pacientes neurológicos o tempo
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16
demandado costuma ser maior e, para o uso em pesquisa, o tempo requerido, muitas vezes, não
chega a 5 minutos. Uma outra questão a se considerar em relação ao UPSIT, é que ele é um teste
individual e não reutilizável, o que torna seu custo maior e frequentemente impossibilita seu uso na
realidade brasileira.
Neste contexto, o SS16 (bateria europeia de 16 odores) se encaixa como um teste
viável já que pode ser reutilizado várias vezes dentro de um período de validade de 6 meses e
tem um tempo de aplicação de 5 a 10 minutos. Silveira-Moriyama e colegas37 validaram o SS16
para o Brasil em 2010, tendo mostrado acurácia de 85,3% para o diagnóstico da DP53,54 em
relação a controles. Entretanto, os autores mostraram que quase 50% dos itens deste teste foram
identificados corretamente por menos de 75% da população controle, o que não coincide com
as recomendações do próprio autor que desenvolveu o teste SS1654.
Em um projeto prévio de mestrado na UNICAMP55 foi realizada uma nova
adaptação do teste Sniffin' Sticks (SS16), visando a um alto índice de identificação dos itens.
Esta adaptação, originalmente desenvolvida para testagem em crianças foi testada também em
adultos (idade média= 39,6±10,5 anos, 57% sexo feminino), para os quais o índice de
reconhecimento foi acima de 75% em todos os itens55,56.
Assim, este estudo teve como objetivo avaliar a utilidade diagnóstica (na
confirmação e no diagnóstico diferencial da DP) de testes olfativos no contexto clínico da DP
no Brasil e no mundo. Mais especificamente, se propõe a revisar cuidadosamente a literatura
de maneira sistematizada, organizando e resumindo as evidências já existentes sobre a acurácia
dos testes de identificação de odores no diagnóstico diferencial de DP, comparando a acurácia
dos diversos testes já descritos na literatura nas vertentes deste contexto, bem como avaliar a
acurácia da nova versão do SS16 no diagnóstico da DP através de estudo prospectivo conduzido
localmente na Unicamp, validando os achados através da comparação com os dados obtidos
em estudo anterior conduzido na população brasileira (de Silveira-Moriyama et al.53). Além
disso, este estudo tem o objetivo de ampliar o conhecimento sobre o déficit olfativo em DP,
através de um trabalho de mineração dos dados de 423 pacientes parkinsonianos de uma base
de dados desenvolvida pela Michael J Fox Foundation e publicamente disponível para uso em
pesquisa no mundo todo.
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2 OBJETIVOS
2.1 Geral
Avaliar a acurácia de testes de identificação de odores no diagnóstico da Doença de
Parkinson.
2.2 Específicos
a) Através de uma revisão sistematizada da literatura, analisar a acurácia de diferentes
testes de identificação de odores;
b) Através de um estudo prospectivo conduzido na Unicamp, analisar:
i. a acurácia de uma nova versão do teste Sniffin’ Sticks, criada e publicada por Bastos et
al.55,56 (SS16-Child);
ii. a correlação entre a pontuação no teste de olfato e outros dados clínicos;
c) Através de um estudo retrospectivo em bases de dados externas (coletadas no Brasil e
no Reino Unido por Silveira-Moriyama et al. e publicadas53,57), validar os achados encontrados
no estudo realizado na Unicamp, bem como analisar outras correlações entre olfato e dados
clínicos;
d) Através de uma ampla base internacional de dados clínicos, analisar a acurácia do teste
de olfato para diferenciar DP de controles e explorar a associação da função olfativa com
achados motores e não motores na DP.
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18
3 REVISÃO DE LITERATURA
3.1 Olfato
A percepção do olfato tem início nos receptores olfativos, que são células bipolares
localizadas no teto da cavidade nasal, na concha nasal superior e no terço superior do septo
nasal. Essas células possuem apenas um tipo de receptor odorante e cada receptor é capaz de
detectar um número limitado de odores. Uma das extremidades destas células (corpo celular e
dendritos dos neurônios de primeira ordem) está no epitélio nasal e outra, no bulbo olfatório,
onde fazem sinapse com neurônios de segunda ordem em microrregiões chamadas de
glomérulos (Figura 1). Neste local, há a filtragem e amplificação dos sinais de odor, o que
fornecerá a base neural para a sensibilidade olfativa e discriminação58,59.
Figura 1- Neurônios olfatórios
Fonte: Silveira-Moriyama60
Do bulbo olfatório, os neurônios de segunda ordem se projetam ao córtex olfatório
primário, o qual é composto por núcleo olfatório anterior, córtex piriforme, córtex entorrinal
lateral, córtex periamigdalóide e núcleo cortical da amígdala, de onde haverá, então, projeção
para o córtex orbitofrontal, hipocampo, ínsula, córtex cingulado, núcleos da base, hipotálamo e
tálamo61,62. Uma vez a informação tendo atingido níveis corticais, a identificação do odor será
possível devido ao recrutamento da memória semântica e associativa, e, em exames de imagem, é
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possível notar o envolvimento de várias áreas corticais cerebrais, notadamente a área frontal
inferior63. Tais conexões podem ser vistas na Figura 2.
Figura 2 - Níveis de processamento da olfação
AON= núcleo olfatório anterior, Tu= tubérculo olfatório, PiF= córtex frontal piriforme, PiT= córtex temporal
piriforme, PAC= núcleo cortical anterior da amígdala e córtex periamidalóide, aEnt= córtex entorrinal anterior. O
córtex orbitofrontal é a maior área de projeção além do córtex olfatório primário.
Fonte: Adaptado de Silveira-Moriyama60
3.1.1 Alterações do olfato
As alterações de olfato se manifestam de diversas formas, as quais se reúnem em
dois grupos: o de sintomas positivos e o de sintomas negativos. No primeiro caso, fazem parte
a parosmia (definida como uma distorção qualitativa do odor, um exemplo da parosmia seria
sentir o cheiro de uma rosa na presença de algo fétido), a fantosmia/ alucinação olfatória
(percepção de odor inexistente), a hiperosmia (percepção exacerbada de odores). No grupo de
sintomas negativos, fazem parte a hiposmia e a anosmia (percepção olfativa diminuída ou
ausente, respectivamente), sendo que a anosmia pode ser completa ou parcial (neste último caso
a incapacidade de reconhecer odores é seletiva, ou seja, ocorre apenas para determinados
odores)64.
O comprometimento da qualidade de vida dos indivíduos que apresentam essas
alterações olfativas é evidente. De acordo com Deems et al. (1991) citado por Doty65, dos
sujeitos com comprometimento quimiossensorial, 46% apresentam mudanças no apetite ou no
peso corporal, 68% reportam pior qualidade de vida e 56% relatam um efeito negativo nas
atividades de vida diária e bem estar psicológico. Segundo Miwa et al.66, pessoas com alterações
de olfato ou paladar apresentam depressão mais severa em comparação àquelas sem estas
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condições, com consequente redução da satisfação para com a vida (isto foi observado em 50%
dos sujeitos com alteração olfativa do estudo).
Além do comprometimento da qualidade de vida, as alterações de olfato podem
também causar o envolvimento em eventos perigosos. Em um estudo no qual havia 340
indivíduos com distúrbios do olfato, 45% já haviam se envolvido em acidentes de cozinha e
25% relataram a ingestão de comida estragada. Além disso, os referidos sujeitos relataram
incapacidade de detectar vazamentos de gás (23%) e fogo (7%)67.
As causas das alterações olfativas são diversas, de infecções das vias aéreas a
doenças neuropsiquiátricas. Segundo Doty65, entretanto, as infecções de vias aéreas superiores,
o traumatismo cranioencefálico e as alterações dos seios nasais e paranasais, representam cerca
de dois terços das causas de comprometimento do olfato.
Em relação às doenças neurodegenerativas, o déficit olfativo está presente em 85-
90% dos portadores de DP ou Doença de Alzheimer em estágio inicial da doença, o que ocorre
devido a uma combinação de fatores fisiopatológicos65.
3.2 Doença de Parkinson
Descrita pela primeira vez por James Parkinson, em 1817, sob o nome de “Paralisia
Agitante”, a Doença de Parkinson (DP) foi inicialmente caracterizada pelo movimento
involuntário (tremor) e pela diminuição da capacidade motora, associada a uma propensão de
curvatura do tronco para frente68,69.
Atualmente, a DP é a segunda doença neurodegenerativa mais prevalente no
mundo, sendo esta taxa de aproximadamente 1,43% entre os indivíduos com mais de 60 anos70.
Além disso, muitos estudos demonstram que a prevalência dessa doença pode ser maior em
homens do que em mulheres, e o tamanho desta diferença diverge de um estudo para outro71,72.
O diagnóstico dessa doença é feito a partir da presença dos sinais cardinais da
doença (bradicinesia, rigidez, tremor, alterações posturais ou de marcha), além da exclusão de
outras possíveis causas de parkinsonismo, segundo os critérios do Banco de Cérebros para
Doenças Neurológicas de Queen Square de Londres (QSBBC), os quais estão detalhados abaixo
(Figura 3). Estes são ainda os critérios diagnósticos mais utilizados em todo o mundo, embora
existam outros41.
-
21
PASSO 1 - Diagnóstico de Síndrome Parkinsoniana
Bradicinesia (lentidão na iniciação de movimentos voluntários com progressiva redução da
velocidade e amplitude de ações repetitivas).
E, ao menos, uma das características a seguir:
a) rigidez muscular;
b) 4-6 Hz de tremor de repouso;
c) instabilidade postural não causada por disfunção primária visual, vestibular, cerebelar ou
proprioceptiva
PASSO 2 - Critérios de exclusão para a Doença de Parkinson
História de repetidos Acidentes Vasculares Cerebrais com progressão gradual de características
parkinsonianas;
História de repetidos traumatismos cranioencefálicos;
História de encefalite definida;
Crises oculógiras;
Tratamento com neurolépticos no início dos sintomas;
Mais de um familiar afetado;
Remissão sustentada;
Sintomas estritamente unilaterais por mais de três anos;
Paralisia supranuclear do olhar;
Sinais cerebelares;
Envolvimento autonômico severo precoce;
Demência severa precoce com distúrbios de memória, linguagem e praxia;
Sinal de Babinski;
Tumor cerebral ou hidrocefalia comunicante visíveis em Tomografia Computadorizada;
Resposta negativa a altas doses de levodopa (se o fator 'má-absorção' tiver sido excluído)
Exposição à MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina).
PASSO 3 - Critérios de suporte prospectivos para a Doença de Parkinson
Para o diagnóstico definitivo da Doença de Parkinson, três ou mais dos seguintes critérios são
requeridos:
Início unilateral;
Tremor de repouso;
Doença progressiva;
Assimetria persistente afetando sobretudo o lado de início da doença;
Resposta excelente à levodopa (70-100%);
Coréia induzida pela levodopa;
Resposta à levodopa por cinco anos ou mais;
Evolução clínica de dez anos ou mais.
Figura 3 - Critérios para o diagnóstico clínico da Doença de Parkinson
Tradução livre do original em Inglês
Fonte: adaptação de Gibb e Lees73
3.2.1 Manifestações clínicas da Doença de Parkinson
As manifestações clínicas da DP são divididas entre a sintomatologia motora e não
motora e, embora as manifestações motoras sejam mais frequentemente associadas à DP, as
manifestações não motoras podem preceder as motoras em anos e estão associadas à qualidade
de vida74,75.
-
22
3.2.1.1 Manifestações motoras da DP
Entre os sinais motores fazem parte tipicamente da DP os chamados sinais
cardinais, citados anteriormente e descritos abaixo:
a) Tremor de repouso: caracteriza-se por uma alternante e rítmica movimentação de músculos
antagonistas, com frequência entre 4 e 6 Hz58,72. Afeta, inicial e geralmente, apenas um lado e,
embora com a evolução da doença o lado contralateral também seja afetado, o tremor de
repouso possui caráter assimétrico na maioria dos pacientes. A característica assumida é
frequentemente de tremor em prono-supinação, com dedos semifletidos e movimentação em
pinça74,76, o chamado “contar moedas”.
b) Rigidez muscular: caracteriza-se por um aumento da resistência ao movimento, percebido
pelo movimento passivo da articulação (como, por exemplo, no movimento de flexo-extensão
do membro), sendo este acompanhado pelo chamado “sinal de roda denteada” (caráter
intermitente da resistência na movimentação passiva, conforme pode ser visualizado na Figura
4).
Figura 4 - Sinal de roda denteada
Fonte: Mal de Parkinson77
c) Bradicinesia: sinal sine-que-non para parkinsonismo, a bradicinesia é descrita como o sinal
cardinal com maior correlação com o déficit dopaminérgico estriatal e é caracterizada por uma
redução na velocidade dos movimentos, do início destes e uma fadigabilidade aumentada na
velocidade de sua execução. Afeta movimentos voluntários e automáticos, como tarefas de
controle motor fino, deglutição, articulação dos sons, mímica facial, piscar dos olhos, etc.
-
23
Excepcionalmente os portadores de DP podem realizar movimentos rápidos, “normais”
(sobretudo em situações excitantes, como um alerta de incêndio, por exemplo), fenômeno este
chamado de “cinesia paradoxal”74,76.
d) Alterações posturais e da marcha: com a evolução da doença, o indivíduo com DP passa a
assumir uma postura de flexão de tronco e semiflexão dos braços na altura da cintura (Figura
5). Além disso, há também a presença de instabilidade postural, a qual, junto ao congelamento,
representa a maior causa de quedas neste grupo, e alterações da marcha (a denominada “marcha
festinante” caracteriza-se pelo aumento progressivo da velocidade do andar e diminuição da
passada).
Figura 5 - Postura típica do indivíduo com Doença de
Parkinson
A figura mostra a postura assumida pelos pacientes com DP: tronco fletido e
braços semi-fletidos à altura da cintura
Fonte: Lees et al.72
Além dos sinais cardinais, outra alteração motora importante na DP é o
congelamento da marcha (FOG, do inglês “freezing of gait”), o qual se caracteriza pela
incapacidade de iniciar a caminhada ou mesmo continuá-la e é, frequentemente, precedido pela
festinação. É normalmente descrito pelos parkinsonianos como uma sensação de estar “com os
pés grudados no chão” e ocorre principalmente durante o movimento de girar78,79. Esta
manifestação tem grande importância clínica por ser pouco responsiva à medicação, causar
grande perda de qualidade de vida e aumentar o risco de quedas78,80.
3.2.1.2 Manifestações não motoras da DP
Como dito anteriormente, também se manifestam na DP sinais não motores, seja
devido à fisiopatologia da doença, a efeitos colaterais da medicação ou, frequentemente, a
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24
ambos fatores. Estes sinais podem preceder os sintomas motores e também podem ser mais
incapacitantes do que o próprio quadro motor58. Entre as principais manifestações não motoras
estão58,74,81:
a) Transtornos neuropsiquiátricos: alucinações, paranoia, depressão, apatia, agitação,
ansiedade, demência, transtornos do controle de impulsos (TCI);
b) Distúrbios do sono: insônia, sonolência diurna, síndrome das pernas inquietas;
c) Transtornos cognitivos: alterações de memória, linguagem, função visuoespacial e praxia;
d) Disfunções autonômicas: hipotensão postural, disfunção erétil, hiper-hidrose;
e) Sintomas gastrointestinais: constipação, sialorreia, disfagia;
f) Sintomas sensoriais: déficit ou perda do olfato (hiposmia/ anosmia), dores;
g) Outros: fadiga, variações de peso.
A depressão é descrita como o sintoma que leva à maior perda da qualidade de vida
na DP e possui incidência descrita variando de 4 a 76%, sendo que estudos recentes a
determinam em torno de 40 %58,81.
O início dos sintomas não motores pode, em teoria, ser correlacionado ao estágio
da doença de acordo com a Tabela 1 e a Figura 6. Embora esta relação seja possível, ela não foi
definitivamente comprovada.
Tabela 1 – Correlação da sintomatologia não motora aos estágios da Doença de Parkinson
Sintoma não motor Estágio da Doença de Parkinson segundo os critérios de Braak*
Hiposmia 1
Alterações autonômicas 1
Depressão 2
Transtornos do sono 2
Demência 4, 5, 6 * O critério de Braak baseia-se em marcadores neuropatológicos para classificar o estágio da Doença de Parkinson:
(1) Acomete: núcleo motor dorsal dos nervos glossofaríngeo e vago, zona reticular intermediária e núcleo olfatório;
(2) Acomete adicionalmente: núcleos da rafe, núcleo reticular gigantocelular e complexo lócus ceruleous; (4)
Comprometimentos: regiões prosencefálicas e mesocortex temporal; (5) Comprometimento de áreas de associação
do neocortex e neocortex prefrontal; (6) Compromete áreas de associação do neocortex, áreas pré-motoras e área
motora primária.
Fonte: Simuni et al.81 e Teive82
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25
Figura 6 – Imagem representativa do acometimento neuropatológico na Doença de
Parkinson de acordo com os critérios de Braak
Fonte: Adaptado de Doty83
3.2.1.3 Complicações motoras secundárias ao tratamento com drogas dopaminérgicas
a) Deterioração de final de dose (“Wearing off”)
É denominado “deterioração de final de dose”, quando, com o avanço da doença,
o efeito terapêutico das drogas dopaminérgicas encurta-se, passando a durar algumas poucas
horas (em casos extremos este efeito pode ser, até mesmo, inferior a 1 hora). O wearing off é
o tipo mais comum de flutuação motora e pode ser percebida, inicialmente, pelo relato dos
pacientes sobre a presença de sintomas motores ao despertar e que melhoram após a ingestão
do medicamento58,84–87. A explicação para o desenvolvimento desta condição é complexa e
ainda parcialmente compreendida58,84.
b) Fenômeno ON-OFF
O fenômeno on-off se caracteriza pela passagem súbita e imprevisível do período
on (sob efeito da levodopa) para o período off (sem efeito da levodopa), sendo frequentemente
comparado ao apagar e acender uma luz. Em casos mais severos, o fenômeno on-off é
metaforizado como efeito “ioiô”, pois a passagem se dá do período on para o off e, então,
novamente para o período on 88.
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26
De acordo com Aquino e Fox88, o fenômeno on-off está relacionado com fatores
farmacocinéticos e farmacodinâmicos da terapia crônica de levodopa associada a uma severa
neurodegeneração da dopamina nigroestriatal. Segundo os mesmos autores:
“No início da DP, existe uma relação linear entre a dose de levodopa e a resposta anti-
parkinsoniana. No entanto, em pacientes avançados de DP com flutuações motoras,
esta resposta de dose muda para uma curva sigmoide; assim, os pacientes estão ligados
a um nível crítico, abaixo do qual estão off e acima do qual estão essencialmente on.”88
(tradução livre)
c) Discinesia induzida por levodopa
O termo “discinesia induzida por levodopa” (LID, do inglês ‘levodopa-induced
dyskinesia’) é utilizado para se referir aos movimentos involuntários que surgem em
decorrência do tratamento crônico com levodopa, sendo suas formas mais comuns de
apresentação a coreia e a distonia (distonia do período off, distonia de pico de dose e coreia e
balismo de pico e dose)89,90. A LID afeta cerca de 30 a 40% dos parkinsonianos em uso crônico
de levodopa, chegando a uma incidência de mais de 80% após 10 anos de tratamento70,90,91.
Ainda que a levodopa seja a principal escolha clínica, pois é a droga com maior
efeito nos sintomas motores da doença, o uso crônico e alta dose cumulativa são os principais
fatores da LID. Além da estimulação dopaminérgica, contribuem como fatores desencadeantes
da LID o início precoce e a severidade da doença70,92.
O impacto das discinesias na qualidade de vida (QoL, do inglês ‘Quality of life’)
depende de sua severidade. Enquanto os pacientes com grau leve de discinesia preferem a
presença desta aos sintomas motores próprios da doença (e, portanto, relatam baixo impacto da
discinesia na QoL), aqueles que possuem discinesia de graus mais severos relatam que esta
manifestação é completamente debilitante, atrapalhando, inclusive, tarefas vitais como comer
e beber85,93.
3.2.1.4 Complicações não motoras secundárias ao tratamento com drogas dopaminérgicas
a) Transtornos do Controle de Impulsos
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27
“A impulsividade é descrita como uma característica do
comportamento marcada por reações rápidas e não planejadas, em
que a avaliação das conseqüências não é realizada, ou o é apenas de
forma parcial, focando-se preferencialmente em aspectos imediatos
em detrimento das conseqüências a longo prazo.”94
Os transtornos do controle de impulsos (TCI) envolvem a repetição (excessiva/
compulsiva) de comportamentos prazerosos, ainda que seja prejudicial ao próprio indivíduo ou
a outros70,95. Segundo Tavares e Alarcão94, isso pode ocorrer devido a inibições pobremente
estruturadas ou porque os impulsos são tão intensos que superam a inibição.
Na gama de comportamentos que podem ser incluídos dentro da definição de TCIs,
estão presentes o jogo patológico e os comportamentos sexuais, alimentares e de compra
compulsivos, os quais são, com frequência, encontrados em parkinsonianos em tratamento
dopaminérgico. Comportamentos viciosos, como punding (comportamentos anormais
repetitivos não orientados a um objetivo), “hobismo” (do inglês hobbysm, comportamentos
anormais repetitivos com um objetivo inicial de hobby/recreação), walkabout (andar “sem
rumo” excessivamente) e uso excessivo de medicação, estão também associados aos TCIs
presentes em pacientes em uso de drogas dopaminérgicas70,89,95–97.
Weintraub et al.97 relatam que, tanto o uso de levodopa, quanto o de agonistas
dopaminérgicos (DA), estão associados independentemente aos TCIs, porém somente a
levodopa apresenta efeito dose-dependente. Entretanto, segundo Voon et al.89, estudos
longitudinais demonstraram que a descontinuação de DA resulta na melhora do TCI.
Entre outros fatores descritos na literatura como associados aos TCIs estão: sexo
masculino, idade inferior a 65 anos, história familiar de TCIs ou de vício em jogo, tratamento
com agonistas dopaminérgicos e levodopa, depressão, ansiedade, transtorno obsessivo-
compulsivo, novelty seeking (“tendência a buscar sensações e experiências variadas, novas,
complexas e intensas e a vontade de enfrentar riscos físicos, sociais, legais e financeiros por
essa experiência” 98), ser solteiro e ser fumante70,89,97
Em relação especificamente ao punding, Silveira-Moriyama et al.99, em uma análise
com 45 sujeitos com DP, encontraram uma relação entre este comportamento e a presença de
discinesias: parkinsonianos com punding apresentaram discinesias mais severas do que aqueles
sem punding (p=0,04). Segundo os autores, isso ocorreria justamente porque tanto o punding
quanto a discinesia relacionam-se com a medicação dopaminérgica, embora os achados tenham
resistido ao ajuste estatístico ao uso destas drogas, sugerindo que um mecanismo
dopaminérgico comum pode estar por trás da associação. Outros estudos também afirmam a
correlação entre TCIs/ comportamentos associados e discinesia 89,95,100, porém ainda existem
-
28
poucos estudos nessa área. Esta hipótese de associação entre punding e discinesia devido ao
efeito dopaminérgico ainda levanta a possibilidade de associação destes com os transtornos do
olfato181,185. A transmissão dopaminérgica é de fundamental importância na olfação, uma vez
que a dopamina é um neurotransmissor modulador nos glomérulos olfativos do bulbo olfatório
e alguns estudos prévios associaram a DP a um aumento da atividade dos glomérulos que
poderia justificar a hiposmia101.
b) Psicose
Na DP, a psicose pode envolver alucinações (“percepções aberrantes espontâneas”),
ilusões (“interpretações erradas de estímulos perceptuais reais”), delusões (falsas crenças que
são mantidas ainda que evidências mostrem o contrário) e a falsa “sensação de presença”102,103.
As alucinações ocorrem, sobretudo, como visões bem estruturadas (um exemplo
seria a visão de insetos na comida), que podem durar de segundos a minutos e, se inicialmente
tendem a ocorrer no período noturno, em estágios mais avançados podem ocorrer a qualquer
momento do dia. Alucinações olfativas, auditivas e táteis aparecem raramente. Em relação às
delusões, a forma mais comum de ocorrência é a delusão paranoide, que pode assumir caráter
ameaçador ou ainda sexual (enxergar o parceiro tendo relação sexual com outra pessoa, por
exemplo). As ilusões, por sua vez, podem ser exemplificadas como o enxergar de um inseto
onde há apenas uma mancha no chão, e podem estar presentes em mais de 60% dos
parkinsonianos58,102,103.
Embora outras causas sejam também atribuídas à ocorrência de psicoses na DP
(Figura 7), acredita-se que o principal fator contribuinte seja o uso de medicação
dopaminérgica. Inclusive, segundo afirmam Diederich et al.102 e Fenelon et al.104, as
alucinações eram pouco relatadas na DP antes da “era dopaminérgica”.
Figura 7 – Possíveis fatores desencadeantes
da psicose na Doença de Parkinson
Fonte: Adaptado de Martinez-Ramirez et al.103
-
29
c) Disautonomia
Disfunções do sistema nervoso autônomo na DP podem ser decorrentes de diversos
fatores, como idade, duração da doença e altas doses de medicação dopaminérgica, e geram
uma série de complicações comprometedoras da qualidade de vida dos parkinsonianos, como
alterações cardiovasculares, gastrointestinais, urinárias e sexuais.
Entre as disautonomias induzidas pelo tratamento crônico com levodopa, a
hipotensão postural (HP) é o tipo de manifestação mais comum, podendo acarretar em síncope
com queda da própria altura.
Outra importante complicação são as alterações gastrointestinais, sendo a
constipação intestinal o efeito mais frequentemente relatado105.
3.3 Alterações olfativas na Doença de Parkinson
Foi em 1975 que as alterações olfativas foram reconhecidas como parte do quadro
da DP106. Hoje, se sabe que a frequência deste comprometimento chega a superar à do tremor
em repouso (cerca de 70%), um dos sinais cardinais da DP: já em 1988 Doty107 encontrou uma
taxa em torno de 90% em um estudo com 81 parkinsonianos, utilizando o teste de olfato UPSIT
e, em 2009, um estudo com 400 sujeitos com DP revelou uma incidência superior a 96%14.
Estudos iniciais não encontraram associação do déficit olfativo com terapia medicamentosa,
severidade ou duração da doença21,23,24,65,108. Esta noção, porém, tem sido questionada
pontualmente, gerando uma interessante controvérsia e a possibilidade do uso de testes de olfato
no seguimento da doença37,109–113.
Segundo Sommer et al.30, essa associação entre a perda olfativa e a severidade da
doença não é significativa pois, quando a DP é diagnosticada, o comprometimento da função
olfativa já é alto. Isso ocorre porque os sintomas motores que levam ao diagnóstico só surgem
quando há uma perda de cerca de 60% dos neurônios dopaminérgicos da substância negra,
quando o início da doença se deu entre 4 e 6 anos mais cedo. Além disso, a maioria dos
indivíduos com DP desconhece sua alteração olfativa, o que acarreta na falta de busca precoce
por diagnóstico13. Isto demonstra que, mais do que um fator associado à DP, a perda olfativa é
considerada como um dos fatores preditivos da doença, podendo anteceder os sintomas motores
em vários anos.
-
30
O fato de que as avaliações do olfato normalmente são não invasivas, e são de
simples realização e baixo custo, tornaram o déficit olfativo em um biomarcador promissor
para a DP114.
3.3.1 Substrato neuropatológico das alterações olfativas na Doença de Parkinson
Embora as alterações olfativas tenham sido associadas à DP há mais de 40 anos,
seu substrato neuropatológico ainda permaneceu não compreendido por muito tempo e, ainda
hoje, estes mecanismos ainda são considerados enigmáticos. Em um estudo publicado em 2012
na Nature, Doty83 fez uma revisão sobre os fatores que poderiam explicar as alterações de olfato
na DP, os quais encontram-se sintetizados nos parágrafos a seguir.
Uma das teorias que justificam o surgimento do comprometimento olfativo antes
mesmo da manifestação dos sintomas motores da doença é a presença de alfa-sinucleína em
estruturas relacionadas ao processamento olfativo (enquanto a presença desta em áreas que
justificam o comprometimento motor ocorre mais tardiamente, conforme pôde ser visto na
Figura 6). Assim, nos pacientes com DP, são encontradas maiores concentrações de alfa-
sinucleína no bulbo olfatório, núcleo olfatório anterior e outras estruturas olfatórias secundárias
que recebem projeções do bulbo olfatório (núcleo cortical da amígdala, cortéx piriforme e
córtex entorrinal) (Silveira-Moriyama et al., 2009; Sengoku et al., 2008; Harding et al., 2002
citados por Doty, 201283).
Outro possível fator relacionado ao déficit olfativo na DP é a presença de
aglomerados de proteína Tau (proteínas Tau são responsáveis por estabilizar a montagem dos
microtúbulos) no componente bulbar do núcleo olfatório anterior, a qual está presente em
doenças que cursam com déficit olfativo (como DP e Doença de Alzheimer), mas não em outras
doenças neurodegenerativas que não têm comprometimento olfativo, como PSP (Mundiñano et
al., 2011 e Tsuboi et al., 2003 citados por Doty, 201283, Fullard et al., 2017114 e Rey et al.,
2018115). No entanto, segundo Doty (2017)15, ainda não está claro se se esses depósitos causam
alterações olfativas ou se são manifestações de danos anteriores associados a essa disfunção.
Além disto, é possível também que as alterações olfativas na DP sejam decorrentes
de alterações em neurotransmissores, que, em teoria, poderiam preceder ou catalisar o
desenvolvimento das características neuropatológicas da doença83. Apesar da interpretação do
papel dos neurotransmissores ser complicada pelo fato deles não funcionarem isoladamente
(são influenciados uns pelos outros e por outros processos dentro do cérebro), o grau de
-
31
comprometimento de vários circuitos de neurotransmissores é geralmente correlacionado com
diferenças nos escores dos testes olfativos15.
Segundo Doty (2012)83, há um significativo comprometimento do núcleo basal de
Meynert, principal responsável pela produção de acetilcolina, na DP e em outras doenças
neurodegenerativas que cursam com alterações de olfato. Além disto, em condições normais, o
tubérculo olfativo e outras regiões mesolímbicas recebem estímulo dopaminérgico do tegmento
ventral. Na DP, porém, a reconhecida degeneração dos neurônios dopaminérgicos pode
comprometer este mecanismo de estimulação de áreas relacionadas ao olfato, alteração que
pode ser responsável pela perda olfatória na DP. Ainda em relação à dopamina, Huisman et al.
(2004)101 demonstraram haver um aumento de dopamina no bulbo olfatório de pacientes com
DP, o que, pelo efeito inibitório da dopamina sobre a transmissão olfativa, também pode
justificar as alterações de olfato nestes indivíduos.
Doty (2012)83 relata ainda que a patologia associada à inflamação pode ser outra
possível explicação para os déficits de olfato, sendo o bulbo olfatório a região mais suscetível
a esta inflamação.
Além disto, é possível ainda que fatores ambientais que são considerados fatores de
risco para a DP, sejam também fatores de risco para as alterações olfativas, como a idade,
traumatismo cranioencefálico, exposição à nanopartículas, viroses, metais ionizados e
pesticidas.
3.3.2 Testes de olfato na Doença de Parkinson
Desde que, em 1975, os déficits olfativos passaram a ser reconhecidos na DP, o
interesse em encontrar formas eficazes e rápidas de identificar estas alterações aumentou
significativamente e os testes de olfato têm demonstrado cumprir tais propósitos. Os testes de
olfato são classificados, principalmente, em três categorias: 1) testes de discriminação de
odores: o sujeito é apresent
ado a um conjunto de três estímulos (2 iguais e 1 diferente) e deve discriminar o
odor diferente; 2) detecção do limiar olfativo: assim como a anterior, esta modalidade é
constituída de um conjunto de 3 estímulos (apresentados sob a forma de canetas ou tubos),
porém, neste caso, dois dos estímulos não contêm nenhum odor e o outro é apresentado em
diferentes concentrações – o limiar olfativo é determinado pela menor concentração em que
determinado indivíduo consegue detectar o odor; 3) teste de identificação de odores: nesta
modalidade, apenas um odor é apresentado e o sujeito deve ser capaz de distingui-lo dentro de
-
32
um conjunto de opções (lidas pelo examinador ou pelo próprio participante ou ainda
apresentadas sob forma de figura)13,39. Uma vez que os testes de identificação são de mais fácil
e rápida aplicação (alguns podem, inclusive, ser autoadministrados), eles constituem a principal
modalidade utilizada na rotina clínica53,116.
Mundialmente, os testes mais utilizados são o University of Pennsylvania Smell
Identification Test (UPSIT) e o Sniffin’ Sticks116.
Desenvolvido em 1984 em um estudo com mais de 1600 sujeitos, o UPSIT é
composto por 40 itens, sendo cada um apresentado em uma página (o odor encontra-se
embebido em microcápsulas e deve ser raspado para ser liberado). É um teste amplamente utilizado
em todo o mundo, com validação para diversos países (inclusive o Brasil53,117–119), que pode ser
autoadministrado e que possui alta confiabilidade teste-reteste. Além disso, esse teste tem sido
utilizado tanto em pesquisas quanto em situações clínicas e tem se mostrado eficiente no
diagnóstico de perdas olfativas decorrentes de doenças neurológicas e no diagnóstico
diferencial de parkinsonismo e demências53,120–122.
Apesar de, nos Estados Unidos e em sujeitos normais, o UPSIT apresentar um
tempo de aplicação relativamente curto (de 10 a 15 minutos), segundo a empresa que o
manufatura, em situações clínicas o tempo pode ser bem maior, especialmente em pacientes
com distúrbios neurológicos. Além disso, algumas pesquisas e situações epidemiológicas
requerem um tempo de avaliação menor que 5 minutos, impossibilitando a realização do UPSIT
completo, mesmo sob as melhores condições. Há também o fato de que alguns dos odores
contidos neste teste não são universalmente familiares (como cerveja escura ou alcaçuz, por
exemplo). Frente a isto, foi desenvolvido um teste análogo ao UPSIT, o qual foi denominado
"Cross Cultural Smell Identification Test" (CC-SIT)123. Este teste conta com apenas 12 itens
autoadministráveis, escolhidos entre os odores 'multiculturais'. Entretanto, em um estudo
britânico57, este teste se mostrou inferior ao UPSIT completo no diagnóstico da Doença de
Parkinson e, no México, este teste também teve uma baixa acurácia no diagnóstico de DP43.
Ademais, este teste ainda não foi validado para o Brasil.
O SS16 foi desenvolvido por Hummel em 199754 e é composto pelas três
modalidades acima citadas (discriminação, identificação e limiar olfativo), as quais, entretanto,
podem ser usadas separadamente.
O componente de identificação de odores (Figura 8), modalidade mais utilizada
dessa bateria de teste, possui 16 canetas cujos tampões são preenchidos por líquidos com odor
ou por odores dissolvidos em propilenoglicol (a parte de identificação de odores do Sniffin’ Sticks
tem sido usualmente nomeada como SS16). Estas canetas são apresentadas uma a uma ao
-
33
participante, devendo ser mantidas uma distância de, aproximadamente, 2 cm das narinas. Cada
odor é apresentado por cerca de 3 segundos e deve haver um intervalo aproximado de 20 segundos
entre a apresentação de cada odor54,124.
Figura 8 – Teste de identificação de odores Sniffin’ Sticks
Kit com as 16 canetas do teste de identificação de odores
Fonte: Burghart-Messtechnik125
Este teste é bastante utilizado na população europeia e validado para diversos outros
países, entre os quais o Brasil está incluído47–51. Como os testes de identificação de odores são
dependentes de fatores culturais, é importante que o teste esteja validado para aquela população
na qual será utilizado126. No Brasil, o SS16 foi validado para a população adulta (acurácia de
85,3% no diagnóstico diferencial entre DP e controles) e também possui adaptação para a
população pediátrica53,55,56.
Entretanto, vários itens deste teste para adultos foram identificados corretamente
por menos de 75% da população controle (laranja 86,4%, couro 59,3%, canela 66,1%, menta
94,9%, banana 90,7%, limão 75,4%, alcaçuz 64,4%, solvente de tinta 48,4%, alho 83,1%, café
89,8%, maçã 32,2%, cravo 78%, abacaxi 67,8%, rosa 60,2%, anis 78%, peixe 87,3%), o que
demonstra que esse teste não está otimizado para sua performance máxima, uma vez que o
recomendado é que todos os itens do teste devam ter reconhecimento igual ou superior a 75%
na população controle, para que se alcance a performance ideal, como também foi estabelecido
no estudo em que foi desenvolvido o Sniffin' Sticks54. Existe, portanto, uma lacuna científica,
uma vez que este teste necessita de uma melhor adaptação à população brasileira.
-
34
4 ACURÁCIA DE TESTES DE IDENTIFICAÇÃO DE ODORES NO DIAGNÓSTICO
DIFERENCIAL DA DOENÇA DE PARKINSON: REVISÃO SISTEMATIZADA DA
LITERATURA
As alterações de olfato foram reconhecidas como parte do quadro da Doença de
Parkinson em 1975 e sua avaliação hoje faz parte dos critérios diagnósticos da doença, segundo
recomendação mais recente da Movement Disorders Society (MDS) de 2015127. Em suas
recomendações, porém, a MDS não determina qual modalidade de teste de olfato ou qual teste
em específico deve ser utilizado e diversos testes têm sido utilizados em todo o mundo em suas
diferentes modalidades (discriminação, identificação e detecção do limiar olfativo). Como os
testes de identificação de odores constituem a modalidade mais utilizada (por sua rapidez e
facilidade de incorporação no ambiente clínico)53,116, este estudo se propôs a revisar a literatura
existente sobre o uso de testes de identificação de odores no diagnóstico da DP em relação à
população neurologicamente saudável (os chamados “controles”), bem como em relação às
doenças que cursam com sintomatologia parecida à da DP e são, portanto, consideradas
diagnósticos diferenciais da DP (como, por exemplo, a AMS e a PSP).
4.1 Materiais e métodos
A metodologia para a revisão de testes de olfato utilizados na Doença de Parkinson
incluiu a busca por estudos no site PubMed (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) e a
tabulação destes através do FLink (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/Structure/flink/ flink.cgi),
sendo ambas plataformas disponibilizadas pelo National Center for Biotechnology Information
(NCBI).
4.1.1 Escolha das palavras-chave
A busca foi realizada com as palavras-chave relacionadas ao olfato ou déficit
olfativo e à Doença de Parkinson e outros parkinsonismos inseridos no campo de busca da
seguinte forma: “(hyposmia OR anosmia OR olfaction OR olfactory OR sniffin) AND
(parkinsonism OR tremor OR bradykinesia OR cerebelar OR (supranuclear AND gaze AND
palsy) OR (multiple AND system AND atrophy) OR dystonia”.
-
35
4.1.2 Seleção de artigos
4.1.2.1 Critérios de inclusão
Foram incluídos os estudos que cumpriram os seguintes critérios:
a) Uso de testes de identificação de odores;
b) Testes aplicados em pacientes com Doença de Parkinson e comparados com controles
ou os seguintes diagnósticos diferenciais desta: atrofia de múltiplos sistemas (AMS),
paralisia supranuclear progressiva (PSP), tremor distônico (TD), tremor essencial (TE),
ataxias cerebelares, parkinsonismo vascular, parkinsonismo secundário a drogas e
SWEDDs (do inglês “Scans Without Evidence of Dopamine Deficit”, que são os
indivíduos clinicamente diagnosticados como DP, porém com exame sem evidência de
déficit dopaminérgico ao exame de Medicina Nuclear);
c) Descrição da sensibilidade e especificidade originais de estudos DP/controle saudável
e/ou DP/controle doença, sendo definido como “controle saudável” os indivíduos sem
nenhuma alteração neurológica e, como “controle doença”, os sujeitos com outros tipos
de parkinsonismo.
4.1.2.2 Critérios de exclusão
Os artigos foram filtrados pela leitura do título, resumo ou texto completo, sendo
excluídos aqueles que:
a) Estavam em idioma diferente de Português, Inglês ou Espanhol;
b) Foram publicados antes de 1975, quando as alterações olfativas foram reconhecidas
como parte da sintomatologia da DP;
c) Envolviam somente animais ou outros seres vivos;
d) Comparavam os demais tipos de parkinsonismos a controles e não a pacientes com DP;
e) Envolviam indivíduos prodrômicos;
f) Fizeram comparações intragrupo na DP (ex.: sujeitos com DP com e sem alteração de
sono), mas não compararam com sujeitos que não tivessem DP;
-
36
g) Não estavam relacionados ao olfato (ex.: estudos relacionados a causa e/ou tratamento
da DP);
h) Utilizavam outros métodos diagnósticos da função olfativa (ex.: exame de imagem);
i) Abordavam testes de olfato que não fosse o de identificação de odores;
j) Tratavam de outras alterações olfativas, que não hiposmia/ anosmia;
k) Não tinham foco no diagnóstico diferencial da DP.
4.1.2.3 Extração dos dados
Foram extraídos dos estudos os dados gerais (número de participantes, idade média,
duração da doença), sensibilidade (Se), especificidade (Sp), valor preditivo positivo (VPP) e
valor preditivo negativo (VPN), utilizando um modelo padronizado pelo programa Excel 2016.
Foram incluídos os testes de identificação do olfato de acordo com as medidas
binárias (por exemplo, resultado do teste positivo ou negativo, de acordo com os valores de
corte pertinentes ao teste específico, população e condições estudadas). Não realizamos
nenhuma conversão de dados reportados em termos de percentis (como quartis ou quintis) e
incluímos apenas estudos que relataram resultados em termos binários.
Foram excluídos os dados relatados exclusivamente para formas de início precoce
ou monogênica de DP, mas não foram excluídos casos individuais por idade de início.
Incluímos estudos de caso-controle e extraímos dados demográficos básicos para estimar como
esses grupos de controle se comparam com a população geral saudável.
Os estudos que não relataram sensibilidade e especificidade, foram excluídos. Para
estudos que não relataram VPP ou VPN, os dados brutos foram revisados para calcular essas
medidas.
4.1.3 Análise estatística
Não foi realizada uma meta-análise nesse estudo porque nossos dados possuíam
alta heterogeneidade (diferentes testes, diferentes pontos de corte, diferentes populações). Foi
utilizado o Excel 2016 para tabular os dados e calcular os valores preditivos positivos e
negativos, conforme Steinberg et al.128 e Molinaro129, e o software MetaDiSc foi utilizado para
produzir gráficos de floresta (tradução literal do termo em inglês “forest plots”, empregado para
este tipo de gráfico), sumarizando os dados de estudos diferentes com seus respectivos
-
37
intervalos de confiança. O programa QuickCalcs (https://www.graphpad.com/quickcalcs/) foi
utilizado para o cálculo dos intervalos de confiança.
4.2 Resultados
Como demonstrado no fluxograma da Figura 9, a pesquisa no PubMed resultou em
4093 estudos na ausência de qualquer filtro. Destes, 90 já foram inicialmente excluídos por
estarem em língua diferente de inglês, espanhol ou português e 13 por serem realizados antes
de 1975, ano em que os distúrbios olfativos passaram a ser classificados como parte do quadro
da DP. Além disso, 3387 foram excluídos pelo título por, claramente, não estarem relacionados
ao assunto da pesquisa (por abordarem exclusivamente experimentos animais, in vitro ou ainda
estudos em humanos com doenças outras que não a doença de Parkinson e seus diagnósticos
diferenciais). Os 598 estudos restantes foram filtrados pelo resumo ou texto completo e, ao
final, restaram 43 estudos para a revisão. Um estudo foi incluído após a checagem das
referências dos demais estudos, totalizando, portanto, 44 estudos.
Figura 9 – Fluxograma da Revisão Sistemática
AMS= Atrofia de Múltiplos Sistemas; DP= Doença de Parkinson; PSP= Paralisia Supranuclear Progressiva;
SWEEDs= Scans Without Evidence of Dopamine Deficit; TD= Tremor Distônico; TE= Tremor Essencial
Fonte: Dados do autor
https://www.graphpad.com/quickcalcs/
-
38
Do total de 44 estudos que reportaram a sensibilidade e a especificidade dos testes
de identificação de odores (SIT, do inglês smell identification test), 30 compararam o
desempenho olfatório entre pacientes com DP e indivíduos controles e 26 avaliaram a diferença
no desempenho olfatório entre a DP e outros parkinsonismos (as comparações não são
excludentes).
Os testes utilizados nos estudos selecionados estão descritos no quadro abaixo
(Figura 10) e os valores específicos (Se, Sp, VPP e VPN) de cada estudo para cada análise estão
detalhados nos itens a seguir, de acordo com o grupo de doenças ao qual pertencem.
UPSIT130
(University of Pennsylvania Smell
Identification Test)
UPSIT-TC52
(versão chinesa do UPSIT)
SS32131
(versão ampliada do SS16, com 32 itens)
B-SIT-12132
(versão de 12 itens do UPSIT) *
UPSIT-3133133
(versão de 3 itens do UPSIT)
BOIT
(Brief Odor Identification Test)
B-SIT-B57,132
(versão de 12 itens do UPSIT) **
SS1654
(Sniffin’ Sticks – parte identificação)
INSIT134
(Indian Smell Identification Test)
UPSIT-BR46,53,118
(versão brasileira do UPSIT)
SS16-BR53
(versão brasileira do SS16)
IOIT135
(Italian Olfactory Identification Test)
UPSIT-IT27
(versão italiana do UPSIT)
SS16-CH19
(versão chinesa do SS16)
OE26
(Open Essence)
BSIT-MEX43
(versão mexicana do BSIT-12)
SS12-CH19
(versão de 12 itens do SS16-CH)
Quick-3136
(Quick 3-odor test)
UPSIT-ST137–139
(spanish translation of UPSIT)
SS12-ES140
(versão estoniana de 12 itens do SS16)
OSIT-J141
(Odor Stick Identification Test for
Japanese)
Figura 10 - Testes de olfato utilizados nos estudos da revisão
* versão cross-cultural de 12 itens do UPSIT; ** versão de 12 itens do UPSIT descrita como de maior sensibilidade
na doença de Parkinson
Fonte: Dados do autor
4.2.1 Acurácia de testes de identificação de odores no diagnóstico diferencial entre DP e
controles
Devido à grande quantidade de estudos que analisaram a acurácia dos SITs no
diagnóstico diferencial entre DP e controles, estes resultados estão apresentados sob a forma de
gráfico de floresta (Figura 11). Para facilitar a visualização destes resultados, cada estudo foi
codificado com um número e a chave para estes números se encontra na Tabela 2.
-
39
Figura 11 – Sensibilidade e especificidade dos testes de identificação de odores em DP e
controles
Gráfico de floresta da sensibilidade (à esquerda) e da especificidade (à direita) dos testes de identificação de
odores no diagnóstico diferencial entre pacientes com Doença de Parkinson e controles
IC95%= intervalo de confiança de 95%
Fonte: Dados do autor
-
40
Tabela 2 – Estudos sobre testes de olfato em parkinsonianos e controles
Primeiro autor, ano Teste de olfato País Possível subdivisão Ponto de corte/ total de itens N
(DP)
N
(controles) Identificação
Doty, 19952 UPSIT EUA
≤60
anos
F 33/40 28 112 1a
M 31/40 32 128 1b
61-70
anos
F 30/40 20 104 1c
M 25/40 52 76 1d
≥71
anos
F 25/40 23 92 1e
M 22/40 25 100 1f
Double, 200321 BSIT-12 Austrália - Percentis por grupo 49 52 2
Bohnen, 2007133 UPSIT-3 EUA - 1/3 27 27 3
Boesveldt, 2008109 SS16 Holanda - 10,5/16 404 150 4
Bohnen, 2008142 UPSIT EUA - 27/40 45 45 5
Silveira-Moriyama, 200853 UPSIT-BR e
SS16-BR Brasil
UPSIT-BR 29 (F;
-
41
Tabela 2 - Estudos sobre testes de olfato em parkinsonianos e controles (continuação)
Primeiro autor, ano Teste de olfato País Possível subdivisão Ponto de corte/ total de itens N
(DP)
N
(controles) Identificação
Mollenhauer, 2013146 SS16 Alemanha - 10/16 159 110 19a
- 11/16 159 110 19b
Antsov, 2014140 SS12-ES Estônia - 7/12 50 50 20
Driver-Dunckley, 2014147 UPSIT EUA - 22/40 10 69 21
Picillo, 201427 UPSIT-IT Áustria - 21/40 68 61 22
Rodriguez-Violante, 2014138 UPSIT-ST México - 25/40 138 175 23
Rodriguez-Violante, 2014137
UPSIT-ST, SS16,
BSIT-MEX
México
UPSIT-ST
25/40
100
100
24a
SS16 9/16 99 99 24b
BSIT-MEX 9 (
-
42
O Quick 3-odor test (Quick-3)136 foi o teste que apresentou o menor valor de
sensibilidade (28%), embora tenha apresentado um alto valor de especificidade (99%), para
discriminar os 148 sujeitos com DP dos controles. Inicialmente, os autores utilizaram o SS16
e, então, escolheram os 3 odores dos 16 que tiveram maior precisão para distinguir DP e
controles (hortelã-pimenta, anis e café). Outras combinações de itens, bem como o resultado
total do teste, tiveram os valores descritos no manuscrito, mas o Quick-3 foi o único que teve
sensibilidade e especificidade descritas.
Por outro lado, a versão espanhola do UPSIT aplicada no México (UPSIT-ST) teve
a menor especificidade (66%), com um valor de 82% de sensibilidade. Este estudo analisou 100
pacientes com DP e 100 controles pareados por sexo. A média de identificação correta dos itens
do UPSIT-ST foi de 19,4 na DP e 27,3 nos controles (em um total de 40)137.
O teste com maior sensibilidade foi o OE (teste de identificação de odor tipo cartão),
teste aplicado no Japão26. Com um ponto de corte de 7/12, este teste apresentou sensibilidade
de 96% e especificidade de 72% na diferenciação entre DP e controles. Esses autores também
avaliaram os valores de sensibilidade e especificidade do OE para os pontos de corte 5/12 e
6/12 (ponto de corte 5: Se= 76%, Sp= 92%; ponto de corte 6: Se= 85%, Sp= 85%). A amostra
desse estudo foi composta por 98 pacientes com DP e 96 controles com idade superior a 50
anos (eles também incluíram 32 pacientes com AMS e 17 com PSP, mas essa análise não foi
considerada neste tópico).
Por fim, o OSIT-J, um teste de identificação do olfato com 12 odores, foi o teste
que apresentou maior valor de especificidade (100%) e também alto valor de sensibilidade
(81%)20. Este estudo incluiu 94 pacientes com DP e 29 controles pareados pela idade, os quais
pontuaram 4,4 e 10,5, respectivamente (o valor de corte considerado foi de 7).
4.2.2 Acurácia de testes de identificação de odores no diagnóstico diferencial entre DP e TE
Foram encontrados 3 estudos que incluíram os valores de sensibilidade e
especificidade dos SITs no diagnóstico diferencial entre DP e TE.
O estudo de Chen et al.152, utilizou a versão chinesa do SS16 (SS16-CH) para
avaliar 37 pacientes com DP e 26 com TE. Os autores encontraram uma média no SS16-CH
significativamente menor na DP do que no TE (8,6 ± 2,9 e 12,2 ± 1,6, respectivamente; p
-
43
diferenciar esses grupos foram de 62,2% (IC 95%= 52,2%-70,91%) e 96,2% (IC95%= 94,8%-
97,2%), respectivamente.
Em 2015, Hernández et al.151 utilizaram uma versão de 12 itens do Sniffin’ Sticks
(SS12) para comparar o desempenho olfativo entre 21 pacientes com TE e 30 com DP. Os
autores encontraram uma sensibilidade de 70% e especificidade de 66,7% para o diagnóstico
diferencial entre estas duas patologias. O ponto de corte utilizado foi de 8.
Mahlknecht et al.150 analisaram a acurácia no diagnóstico entre DP e TE tanto da
versão completa do Sniffin’ Sticks (SS16), quanto da versão com 8 itens (SS8). Na versão
completa, os autores observaram uma sensibilidade de 92,1% e especificidade de 82,8% para o
ponto de corte de 10 e de 84,1% e 89,7%, respectivamente, para o ponto de corte de 9.
Utilizando o ponto de corte de 5 para o SS8, a sensibilidade foi de 93,7% e a especificidade de
75,9% e, utilizando o ponto de corte de 4 para o SS8, estes valores foram de 84,1% e 93,1%,
respectivamente.
4.2.3 Acurácia de testes de identificação de odores no diagnóstico diferencial entre DP e
AMS
Foram encontrados 5 estudos que analisaram o poder dos testes de identificação de
odores na discriminação entre DP e AMS (Tabela 3).
Tabela 3 – Estudos comparando a performance olfativa entre DP e AMS
Primeiro autor,
ano País
Teste de
olfato
Ponto de corte/
total de itens
N
(DP)
N
(AMS)
DP x AMS
Se Sp VPP VPN
Krismer, 201738 Áustria SS16
Máxima
sensibilidade 47 23 0,894 0,609 0,823 0,737
Máxima
especificidade 47 23 0,766 0,957* 0,973 0,666
Fujita, 2016153 Japão OE 4/12 101 21 0,584 0,81 0,937 0,288
Mahlknecht,
2016 Áustria
SS16 10 134 23 0,921 0,783 0,961 0,629
9 134 23 0,841 0,87 0,974 0,484
SS8 5 134 23 0,937* 0,696 0,947 0,654
4 134 23 0,841 0,913 0,982* 0,496
Kikuchi, 201132 Japão OSIT-J 8,5/12 42 42 0,738 0,857 0,837 0,765*
Suzuki, 201120 Japão OSIT-J 7/12 94 15 0,81 0,73 0,95 0,38
N= número de sujeitos; Se= sensibilidade; Sp= especificidade; VPP= valor preditivo positivo; VPN= valor
preditivo negativo. Células marcadas com asterisco e em negrito são aquelas com maior valor para cada categoria/
coluna (Se, Sp, VPP, VPN)
file:///C:/Users/laisd/Dropbox/03%20DOUTORADO%20LAÍS/01%20PROJETO/02%20REVISÃO%20SISTEMÁTICA/04%20ANALISES/Artigos%20Finais%20Revisão/2017%20Parkinsonism%20and%20Relat%20Disord%20Krismer%20Sniffing%20the%20diagnosis%20-%20Olfactory%20testing%20in%20neurodegenerative%20parkinsonism.pdffile:///C:/Users/laisd/Dropbox/03%20DOUTORADO%20LAÍS/01%20PROJETO/02%20REVISÃO%20SISTEMÁTICA/04%20ANALISES/Artigos%20Finais%20Revisão/2016%20Plos%20One%20Fujita%20Cardiac%20MIBG%20Scintigraphy,%20Olfactory%20Testing%20and%20SN%20Hyperechogenicity%20as%20differntial%20diagnosis%20PD%20and%20Atypical%20Parkinsonism.PDFfile:///C:/Users/laisd/Dropbox/03%20DOUTORADO%20LAÍS/01%20PROJETO/02%20REVISÃO%20SISTEMÁTICA/04%20ANALISES/Artigos%20Finais%20Revisão/2011%20Parkinsonism%20Relat%20Disor%20Kikuchi%20Differentiating%20PD%20from%20MSA.pdffile:///C:/Users/laisd/Dropbox/03%20DOUTORADO%20LAÍS/01%20PROJETO/02%20REVISÃO%20SISTEMÁTICA/04%20ANALISES/Artigos%20Finais%20Revisão/2011%20BMC%20Neurol%20Suzuki%20OSIT-J%20differentiates%20PD%20from%20MSA%20and%20PSP.pdf
-
44
O estudo mais recente destes estudos foi realizado por Krismer et al.38 na Áustria,
no qual o SS16 foi aplicado em 67 indivíduos com DP e 23 com AMS. Pacientes com DP
demonstraram pior capacidade de identificação de odores do que aqueles com AMS (média
DP= 6,5 ± 3,2, média AMS= 1