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Gli antipsicotici: profilo farmacodinamico ed efficacia clinica
Filippo Caraci
Università degli Studi di CataniaInsegnamento di Psicofarmacologia
Corso di Laurea Magistrale in Psicologia
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Principali vie dopaminergiche del SNC
Manter and Gatz’s Essentials of Clinical Neuroanatomy and Neurophysiology.Edition 8. F.A. Davis Co.:Philadelphia; 1992.
Nuc Acc = nucleus accumbensSN = substantia nigraVTA = ventral tegmental area
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Dopamine synthesis
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Biosintesi e degradazione delle catecolamine.
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RECETTORI DOPAMINERGICI
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Dopaminergic Abnormalities in Schizophrenia
Schizophrenia appears to be associated with numerous abnormalities in the central dopamine system:
Harrison PJ (1999) Brain 122:593-624
Dopaminergic abnormalities in schizophrenia include increased dopaminergic activity in mesolimbic structures and reduced dopaminergic activity in (prefrontal) cortical areas.
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Dimensioni sintomatiche della schizofrenia
Schizofrenia
Sintomi positivi
Sintomi negativi
Sintomi cognitivi
Sintomi depressivi
Sintomi aggressivi
Stahl, 2002
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FARMACI ANTIPSICOTICI
Antipsicotici di prima generazione
• Fenotiazine• Butirrofenoni (aloperidolo)• Tioxanteni• Difenilbutilpiperidine• Benzamidi sostituite
Antipsicotici di seconda generazione• Clozapina• Risperidone• Olanzapina• Quetiapina• Sertindolo• Amisulpride• Aripiprazolo• Ziprasidone• Paliperidone• Asenapina
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Sviluppo cronologico dei farmaci antipsicotici
Aloperidolo FlufenazinaTioridizina
Perfenazina
Clorpromazina
Antipsicotici tipici o di prima generazione
AripiprazoloAmisulpride
Antipsicotici atipici o di seconda generazione
ClozapinaRisperidoneOlanzapinaQuetiapina
30 40 50 60 70 80 90 00 02 05
AripiprazoloAmisulpride
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D2 M1
H1
ANTIPSICOTICOCLASSICO
Antipsicotici di prima generazioneCaratteristiche farmacodinamiche
Blocco recettori α1
- ipotensione- vertigini - sonnolenza
Blocco recettori H1
- aumento di peso- sonnolenza
Blocco recettori M1
- secchezza delle fauci- visione offuscata- stipsi
Blocco recettori D2
- effetto antipsicotico- effetti extrapiramidali- iperprolattinemia
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Relationship between striatalD2 receptor occupancy and clinical effects
Dose; plasma concentration (arbitrary units)
EPS side effects
Antipsychotic effects
0 1 2 3 4 5
100
80
60
40
20
0
D2
Rec
epto
r O
ccup
ancy
(%)
Kapur et al. Am J Psychiatry 2000;157:514–20; Pani et al. Eur Psychiatry 2007 in press doi:10.1016/j.eurpsy.2007.02.005
EPS, extrapyramidal symptoms
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Antipsicotici atipici:basi farmacodinamiche
• Ridotta affinità per il recettore dopaminergico D-2 • Selettività per i recettori D-2 mesolimbici e mesocorticali• Maggior potenza di blocco 5HT-2a
rispetto al blocco D-2• Blocco multirecettoriale
(5-HT1A, 5-HT3, 5-HT6, 5-HT7, adrenergici, muscarinici colinergici, NMDA, GABA) .
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EFFICACIA DEI NUOVI ANTIPSICOTICI
• Efficacia dei nuovi AP sui sintomi positivi sovrapponibile agli AP tradizionali
• Efficacia dei Nuovi AP sui sintomi negativi superiore agli AP tradizionali
• Evidenze più forti per effetto “diretto” di Olanzapina sui sintomi negativi
• Efficacia antidepressiva documentata in alcuni trial per Olanzapina, Quetiapina e Ziprasidone
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Antipsicotici atipici o di seconda generazione
Ridotta tendenza ad indurre EPS ed
iperprolattinemia
Spettro di efficacia più ampio ed esteso ai sintomi negativi,
depressivi e cognitivi
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5-HT2C
M1 H1
D2
SDARisperidoneZiprasidone
D2D3
D2
D3
D2D3
MARTAClozapina
OlanzapinaQuetiapina
ANTAGONISTI SELETTIVI D2-D3
Amisulpride
AGONISTI DOPAMINERGICI
PARZIALIAripiprazolo
Antipsicotici di seconda generazioneCaratteristiche farmacodinamiche
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Profilo degli effetti farmacologici degli antipsicotici in relazione all’azione recettoriale
Antagonismorecettoriale
Serotoninergico
D-1
D-2D-3
D-4
5HT-2
5HT-15HT-65HT-7
Aumento attività in PFCutile per disturbi cognitivi (?)
Miglioramentosintomi positivi e psicotici
Scarsa efficacia dei composti selettivi
Miglioramento sintomi negativi e psicotici (?), Riduzione EPS
?
Effetti positivi
EPS -iperprolattinemia
?
Effetti negativiDopaminergico
?
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Profilo degli effetti farmacologici degli antipsicotici in relazione all’azione recettoriale
Disturbi accomodazionexerostomia, stipsi, ritenzione urinaria, tachicardia sinusale, disturbi cognitivi
Sonnolenza incremento ponderale
Colinergico
Istaminergico
Adrenergico
M-1
H-1
α1
α2
Riduzione EPS
Sedazione
Disfunzioni a livello PFC (?)
Modulazione DA nella PFCMiglioramento sintomi depressivi e funzioni cognitive
Effetti positivi
Ipotensione, tachicardia riflessa
Antagonismo attività antiipertensiva di clonidina
Effetti negativi
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Nuovi AP a rischio di specifici effetti indesiderati
• Anticolinergici: Clozapina
• Ipotensione ortostatica : Clozapina Quetiapina
• Incremento di prolattina: Risperidone Ziprasidone
• Aumento di peso: Clozapina Olanzapina
• Anomalie del QTc all’ECG: Sertindolo ? Ziprasidone ?
• Convulsioni: Clozapina
• Agranulocitosi: ClozapinaMeltzer et al. 1998
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Efficacia Tollerabilità e Sicurezza
Aderenza/Permanenza
in terapia
Effectivenessdi un antipsicotico
Effectiveness degli antipsicotici:un nuovo parametro nella pratica clinica
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Non compliance
Implicazioni cliniche ed economiche della non compliance
Ricadute Riospedalizzazioni Visite ambulatoriali
Aumento costi
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Aumentata probabilità di sospensione e ulteriore riduzione della compliance
Scarsa compliancedel paziente
Fluttuazione delle concentrazioni plasmatiche
dell’antipsicotico
Effetti di una scarsa compliance sulle concentrazioni plasmatiche e sull’efficacia clinica di un antipsicotico
Ridotto legame al recettore D2 eefficacia clinica dell’antipsicotico
Probabilità nella comparsa di effetti avversi
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Somministrazione multipla di un farmaco e raggiungimento dello stato stazionario
• Terapia di mantenimento con dosiripetute
• Concentrazioni plasmaticheraggiungono una condizione distato stazionario (steady-state) dopo circa 4 volte il t1/2 del farmaco stesso
• Dipende esclusivamente dal t1/2• Indipendente dalla dose• N.B. Farmaci a lungo t1/2 al fine
di raggiungere piu’ rapidamenteconcentrazioni terapeutiche(steady-state) si deve ricorrere alla“dose di carico” per saturare i sitidi legame
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Profilo farmacocinetico, legame al recettore D2 e comparsa di effetti collaterali
• Profilo di un antipsicotico di I generazione
Soglia per la comparsa della efficacia clinica dell’antipsicotico
Soglia per la comparsa degli EPS
0
65
80
D2
rece
ptor
occ
upan
cy (%
)
Pani et al. Eur Psychiatry 2007 In press doi:10.1016/j.eurpsy.2007.02.005
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Quali strategie farmacologiche adottare per migliorare l’aderenza al trattamento ed i tassi di remissione ?
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Migliorare la compliance
Minore frequenza di somministrazioni
Possibilità d’uso in pazienti non collaboranti o con difficoltà a deglutire
Rapido raggiungimento di concentrazioni efficaci (in acuto)
Concentrazioni plasmatiche di equilibrio meno soggette a fluttuazioni (in cronico)
Antipsicotici di seconda generazionePerché nuove formulazioni
nella pratica clinica?
Migliorare il profilo farmacocinetico
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Nuovi antipsicotici: formulazioni a rilascio prolungato
Razionale di sviluppo farmacologico e clinico
• Graduale rilascio del farmaco con possibilità di singola somministrazione giornaliera e migliore adesione al trattamento
• Minori fluttuazioni delle concentrazioni plasmatiche con ridotta incidenza di effetti indesiderati dose-dipendenti
• Semplificazione e riduzione dei tempi di titolazione con rapido raggiungimento della dose terapeutica
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Nuove formulazioni degli antipsicotici di seconda generazione
Soluzione orale, gocce• risperidone, aripiprazolo
Compresse orodispersibili• olanzapina, aripiprazolo, risperidone*
Compresse a rilascio prolungato• paliperidone, quetiapina
Preparazioni per via intramuscolare ad azione rapida• olanzapina, aripiprazolo, ziprasidone
Preparazioni per via intramuscolare a lunga durata d’azione• risperidone a rilascio prolungato, olanzapina pamoato, paliperidone palmitato**
*non disponibile in Italia; **in fase di sviluppo
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Profilo farmacocinetico del risperidone long-acting e del risperidone orale
Mannaert et al. L’Encéphale 2005;31:609–15
Time (days)
Act
ive
moi
ety
(ng/
mL)
60
50
40
30
20
10
00 14 28 42 56 70 84 98 112
Aumentato rischio di effetti collaterali
Assenza di effetto terapeutico
Range di concentrazioni plasmatiche efficaci
Risperidone oral Risperidone long-acting injection (RLAI)
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Days183664
Delt
Glut
92120148
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Aspetti neurodegenerativi nella schizofrenia
Nella schizofrenia si osservano sin dall’esordio fenomeni neurodegenerativinella corteccia associativa che poi si estendono alla CTX prefrontale DSL
PNAS 2008
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Ridotta probabilità di ricadute ed effetti neuroprotettivi a lungo termine
Aumentata compliancedel paziente
Fluttuazione delle concentrazioni plasmatiche
dell’antipsicotico
Effetti di un’aumentata compliance sulle concentrazioni plasmatiche e sull’efficacia clinica
di un antipsicotico
Stabile legame al recettore D2 eefficacia clinica dell’antipsicotico
Probabilità nella comparsa di effetti avversi
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John M Kane, Thomas H Mc GlashanTREATMENT OF SCHIZOPHRENIA
The Lancet (1995) 346: 820-825
…La maggior parte dei pazienti migliora con i trattamenti farmacologici ma si dibatte con deficit persistenti in domini come attenzione, concentrazione, memoria a breve termine, motivazione, capacità di pianificazione e di decisione, capacità di provare piacere, capacità empatica, capacità di mantenere comportamenti finalizzati…
…Questi pazienti spesso mostrano disabilità croniche nella cura di se, relazioni sociali, lavoro. Sono di solito disoccupati, socialmente isolati, e dipendenti dalle famiglie e dai servizi pubblici….
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ICD-10
• I deficit cognitivi (memoria di lavoro, attenzione,funzioni esecutive) rappresentanouna dimensione psicopatologica distinta della schizofrenia (endofenotipo) edeterminano l’outcome a lungo termine del paziente schizofrenico
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Esistono nuovi target farmacologici per iltrattamento dei deficit
cognitivi della schizofrenia ?
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NUOVI POSSIBILI TARGET FARMACOLOGICI
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The molecular-genetic hypothesis
Susceptibility genes
Glutamatergicsystem
Gabaergicsystem
Dysfunction of glutamatergic system in schizophrenia
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The ‘glutamate hypothesis of schizophrenia’
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VTA
N. Acc.
HippocampusAmygdala
PreFr.CTX
+
+-
-
GlutGABADA
NMDA antagonists reduce the activity ofThe meso-cortical pathway and increaseThe activity of the meso-limbic pathway
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METABOTROPIC GLUTAMATE RECEPTORS
Postsynaptic
Signal transduction Effect
I
II
III
mGlu1amGlu1bmGlu1cmGlu1dmGlu1e
mGlu5amGlu5b
mGlu2
mGlu3
mGlu4amGlu4b
mGlu6
mGlu7amGlu7b
mGlu8a mGlu8b
[Ca2+]i
IK+
cAMP
cGMP
ICa2+
agonist
PLC Ca2+
Gq
K+
GiAC
ATPcAMP
GiCa2+
PDEGMP
cGMP
agonist
agonist
agonist
agonist
Gq
Gt
PKC
Groups Subtypes
L-Glu
iGluRs
mGlu1/5Gq
GimGlu4/7/8
mGlu2/3
Gi
Presynaptic
Glia
mGlu5Gq
mGlu3 Go
PLCAC
PLC
AC
AC
Ca++
Na+
mGlu5
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LY2140023
LY404039
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Uso dei nuovi antipsicotici in patologie psichiatriche dell’età evolutiva
• Autismo (disturbi pervasivi dello sviluppo)
• Schizofrenia ad esordio precoce (EOS)
• Disturbi comportamentali associati a ritardo mentale
• Disturbo bipolare
• Sindromi ticcose
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Concurrent with the mounting concern about antipsychoticprescribing in youth is an increase in the available controlled efficacydatabase for antipsychotics for schizophrenia, bipolar mania, andautistic disorder in this group.These mostly recently completed studies have been the basis for theUS Food and Drug Administration (FDA) approval of the 4 mostprescribed atypical antipsychotics in youth.As of March 2010, aripiprazole, olanzapine, quetiapine, andrisperidone have FDA-approved pediatric indications for bipolarmania (age 10-17 years; olanzapine, 13-17 years) and forschizophrenia (age 13-17 years). In addition, aripiprazole andrisperidone are also indicated for irritability and aggressionassociated with autistic disorder (age 6-17 years), and controlled trialdata exist for disruptive behavior disorders (mostly with risperidone)and tic disorders.