UNIVERSITE Paris 13

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THESE

pour obtenir le grade de

DOCTEUR DE L’UNIVERSITE PARIS 13

Discipline : Santé Publique – Biostatistiques

Présentée et soutenue publiquement

par

Michel Galinski

Le 24 Juin 2011

TITRE

Douleur aiguë en médecine d’urgence extrahospitalière :

Aspects épidémiologiques et thérapeutiques

Directeur de thèse Pr Frédéric Adnet

JuryPr Dominique Pateron, PrésidentPr Dominique Fletcher, RapporteurPr Frédéric Adnet, DirecteurPr Gilles Dhonneur, ExaminateurPr Ricardo Carbajal, Examinateur

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Je suis infinement reconnaissant,

Au Professeur Frédéric Adnet pour avoir accepté d’être le directeur de cette thèse

mais aussi pour son soutien constant qui va au-delà de ce travail.

Au Professeur Dominique Pateron, président de ce jury

Au Professeur Dominique Fletcher rapporteur de ce travail.

Au Professeur Marc Beaussier rapporteur de ce travail.

Au Professeur Gilles Dhonneur membre du jury

Au Professeur Ricardo Carbajal membre du jury

Je remercie tous ceux qui ont contribué à la réalisation de ces différents travaux et dont la participation

est autant indispensable qu’incontournable. Cela concerne tous les Samuistes et Smuristes 93, médecins,

infirmiers, Parm et secretaires mais aussi les Samuistes/Smuristes 92, 94, 95, 77, 86, 59 et 31. Je

soulignerais l’aide majeure apportée par Mirko, Nadège, Diane, Géraldine, Lydia et François.

Je me dois de remercier particulièrementFrédéric et Frédéric, duo stupéfiant, scientifiquement et amicalement.

Dr Lapandry et son accueil au SAMU 93, assurément.

A mes parents, Mathilde et Raymond, sinon rien, évidemment

A Christine, pour sa présence, étonnamment et patiemment.

A Ana-Isabel, heureusement.

A Alain, Catherine et Jean-Paul, fraternellement

A Ani, Nathalie, Michel, Renée et Alain, familialement.

Ainsi qu’à mes deux repères existentiels que sont Joëlle et Rosy.

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TABLE DES MATIERES

Introduction 4Epidémiologie de la douleur aiguë en médecine d’urgence 5Evaluation de la douleur en médecine d’urgence 5Prise en charge de la douleur aiguë en médecine d’urgence 6Les morphiniques 6Quel morphinique en médecine d’urgence? 6Optimisation d’un traitement par morphine 6Objectifs 7Problématique 1

Prévalence et prise en charge de la douleur aiguë en médecined’urgence extrahospitalière chez l’enfant.

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Problématique 2 Prévalence et prise en charge de la douleur aiguë en médecined’urgence extrahospitalière chez l’adulte.

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Problématique 3 Valeur diagnostique de l’intensité de la douleur thoraciqueen cas d’infarctus du myocarde.

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Problématique 4  Comparaison de deux morphiniques lors du traitement d’unedouleur aiguë sévère en extrahospitalier : morphine et fentanyl

34

Problématique 5  Intérêt d’une faible dose de kétamine lors du traitementd’une douleur aiguë sévère par la morphine en extrahospitalier

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Conclusion et perspectives 53Etude I : Déterminants de la variabilité interindividuelle de l’intensité d’une

douleur aiguë induite mesurée avec l’échelle visuelle analogique, auxurgences : EVADOL 

54

Etude II : Douleur aiguë intense en médecine d’urgence extrahospitalière :intérêt du MEOPA lors de la mobilisation de patients traumatisés  :OPADOL 

62

Références 95

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IntroductionEn France, la lutte contre la douleur est une préoccupation de santé publique récente, puisque lepremier plan concernant ce sujet date de 1998 [1 ]. En médecine d’urgence, intra ouextrahospitalière, les premières recommandations nationales datent des années 1990. Cecicontraste avec le fait que c’est un des principaux motifs de consultation des urgences [2-4]. Il estvrai que les moyens antalgiques disponibles autrefois n’avaient rien à voir avec ceuxd’aujourd’hui. On peut remarquer cependant que la découverte du principe actif de l’opium,baptisé « Morphine », date de pratiquement 200 ans. Entre toutes les connaissances acquises surcet antalgique majeur et finalement son utilisation actuelle en médecine d’urgence, il y a unfossé dont la compréhension dépasse une observation simple des faits. Les soignants en sonttoujours rendus à des atermoiements dès qu’il s’agit de réduire la douleur d’un patient. Onparle même d’oligoanalgésie ce qui souligne bien le décalage existant entre les moyensdisponibles et l’action entreprise [6-12]. Est-ce lié au doute toujours renouvelé sur la réalité del’importance de ce symptôme exprimé par le patient? Dans son histoire de la douleur, RoselyneRey précisait:

« La douleur est bien en effet une construction culturelle et sociale : elle n’a pas la mêmesignification à toutes les époques et dans toutes les civilisations et, à l’intérieur même du cadre de laculture occidentale, la mémoire collective conserve le souvenir d’épisodes, de circonstances où les limitesde l’endurance semblaient étrangement reculées, éffacées : procession de flagellants du Moyen-Age,soldats de Napoléon pendant la campagne de Russie qui repartaient à cheval après une amputation,convulsionnaires de Saint Médard au XVIIIè siècle qui s’infligeaient des tourments (braises ardentes, ferchauffé à blanc, coups et meurtrissures), cortège des martyrs, récit de la vie des mystiques, autant detémoignages ou d’exemples d’un rapport des hommes à la douleur modifié par des croyances, liés à desarrière-plans philosophique et religieux divers » [15]Cette vision historique peut permettre de comprendre en partie l’approche dubitative desprofessionnels de santé quant à l’importance de la douleur exprimée par leur patient. Il fautbien constater que le niveau de connaissance des recommandations nationales est faible [14].Les dossiers médicaux des patients des urgences sont pauvrement renseignés pour ce quiconcerne la douleur [15]. Or la reconnaissance du symptôme, sa traçabilité et la connaissance derecommandations sont les socles d’une prise en charge efficace. L’expression de l’intensité de ladouleur est une résultante multifactorielle, elle ne dépend pas seulement de « circuitsneurologiques » [16]. C’est la raison pour laquelle seul le patient peut en donner la mesure. Ladéfinition retenue par l’Association Internationale pour l’Etude de la Douleur (IASP) tientd’ailleurs compte de tous ces aspects : « C’est une expérience sensorielle et émotionnelle désagréableliée à un dommage tissulaire réel ou potentiel ou décrite en ces termes » [17]. Comme le précise l’IASP,la douleur aiguë est protectrice puiqu’elle constitue un signal d’alarme. Mais une fois lesymptôme reconnu, il n’a plus aucune utilité. Son traitement devient alors un objectif prioritairesans conséquences négatives pour le patient comme cela a été démontré en médecine d’urgence[18, 19].

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Epidémiologie de la douleur aiguë en médecine d’urgence

Une connaissance épidémiologique précise du phénomène douloureux en médecine d’urgenceest une étape fondamentale pour sa compréhension et l’amélioration de sa prise en charge. Pourles services d’accueil des urgences, les données épidémiologiques sont maintenant bien étayées.La douleur concerne plus de 70% des patients et pour près de 80% d’entre eux il s’agit du motifprincipal de consultation [4, 10, 11]. En extrahospitalier par contre, il y a peu de données de cetordre, particulièrement chez l’enfant. C’est la raison pour laquelle ce sujet a été l’objet de notreproblématique numéro 1 (page 9) [20].Chez l’adulte, plusieurs travaux anglo-saxons ont été publiés mais leurs résultats ne sont pastotalement transposables à la réalité française dans le sens où il s’agit surtout de prises encharge paramédicales. En France, deux études épidémiologiques sont devenues des références[6, 11]. Cependant, de nombreuses questions restaient en suspens. C’est pourquoi nous avonsessayé d’y répondre. Ce fut notre problématique numéro 2 (Page  16) [21].

Evaluation de la douleur en médecine d’urgence

L’intensité de la douleur est un des paramètres entrant dans le choix de la stratégiethérapeutique. Pour cela il faut une échelle fiable, reproductible et validée. Le premiersymposium international sur la recherche sur la douleur en médecine d’urgence avait soulignél’importance d’un tel outil [22, 23]. L’évaluation de la douleur repose sur l’autoévaluation avec,chez l’adulte, 3 échelles disponibles:l’échelle visuelle analogique (EVA), l’échelle numérique (EN) et l’échelle verbale simple (EVS).En médecine d’urgence, ces échelles ont des taux de faisabilité de 83 à 94 % [24, 25, 26]. L’EVA afait l’objet de nombreux travaux. Sa bonne reproductibilité, sa très bonne concordance avec l’ENainsi que la détermination d’une variation minimum cliniquement perceptible par le patient ontété clairement démontrées [23, 27, 28]. L’EVA initiale est positivement corrélée à laconsommation totale de morphine nécessaire au soulagement, en postopératoire [29]. Tous ceséléments font de l’EVA un outil de référence. Mais finalement, les 3 échelles sont indispensablesdans la pratique quotidienne tant est grande la variabilité de la compréhension des patients vis-à-vis de chacune d’elle. En pratique, il y a toujours au moins une échelle adaptée au patient.Pour les patients incapables d’effectuer une auto-évaluation, une hétéroévaluation estindispensable. Actuellement seule l’échelle comportementale ALGOPLUS a été validée dans lecontexte de l’urgence chez les personnes âgées non communicantes [30, 31].A côté de cette orientation thérapeutique, il faut cependant se demander si l’intensité de ladouleur ne pourrait pas être un élément d’orientation diagnostique. Pour répondre à cettequestion, nous avons mesuré le niveau d’association entre l’intensité d’une douleur thoraciqueet le diagnostic d’infarctus du myocarde. Il s’agit là de notre problématique numéro 3 [32](page : 25).

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Prise en charge de la douleur aiguë en médecine d’urgenceLe principe de l’analgésie repose sur l’analgésie multimodale utilisant les effets additifs ousynergiques des associations médicamenteuses [41, 42]. L’analgésie comprend des moyenspharmacologiques et non pharmacologiques, mais doit aussi comprendre une attitudeempathique et explicative [16, 43-46]. Par ailleurs, il ne faut pas oublier qu’un traitementétiologique pourra avoir un effet antalgique comme, par exemple, une reperfusion coronariennelors d’un infarctus du myocarde.Le traitement des douleurs sévères repose, sauf cas particuliers, sur les morphiniques [2, 3, 47].

Les morphiniquesIls sont incontournables pour le traitement de la grande majorité des douleurs sévères. Laconnaissance de leur maniement est indispensable. La mise en place de protocolesthérapeutiques précisant les modalités d’administration et les modalités de surveillance sont àcet égard nécessaires. Cette condition remplie, les risques de complications graves (dépressionrespiratoire) deviennent exceptionnels [48].

Quel morphinique en médecine d’urgence?

La morphine est le morphinique de référence [2, 3, 47]. D’autres morphiniques (alfentanyl,fentanyl, sufentanil) sont pourtant plus puissants, agissent plus rapidement mais ont une duréed’action plus brève. Il était donc interessant de les comparer à la morphine dans le contexte dela médecine d’urgences extrahospitalière.C’est le sujet de notre problématique numéro 4 [49] (page : 35)

Optimisation d’un traitement par morphine

L’administration répétée par voie intraveineuse de petites doses de morphine (titration) a pourobjectif d’atteindre progressivement le seuil antalgique. Ceci permet de s’adapter à la trèsgrande variabilité interindividuelle des patients et de limiter le risque de survenue d’effetsindésirables [29, 50] . Ces derniers peuvent être en effet responsable d’un arrêt del’administration avant l’obtention d’un soulagement [50]. L’association de la morphine aveccertains antalgiques ayant des modes d’action différents, peut permettre d’obtenir une analgésiede meilleure qualité, plus rapide et/ou avec moins d’effet indésirable. Ceci a été démontréclairement en postpératoire avec notamment de faibles doses de kétamine [51-54]. En médecined’urgence, l’intérêt de faibles doses de kétamine n’avait pas été étudié. Il s’agit là du sujet denotre problématique numéro 5. [55] (p : 44)

Au total

L’efficacité de la prise en charge de la douleur en médecine d’urgence extrahospitalière reposesur la connaissance de son importance. Il faut savoir la reconnaitre, l’évaluer et appliquer des

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protocoles thérapeutiques adaptés à la pathologie et au patient. Mais bien sûr, le soignant doitprendre conscience de la nécessité de cette prise en charge.

Objectifs de notre travail de rechercheNous nous sommes intéressés à l’optimisation de la prise en charge de la douleur aiguë enmédecine d’urgence extrahospitalière selon plusieurs angles : épidémiologique, diagnostique etthérapeutique.Avec :- La mesure de la prévalence de la douleur aiguë chez l’enfant et chez l’adulte- L’évaluation de la valeur diagnostique de l’intensité douloureuse- L’évaluation de certains morphiniques et l’intérêt d’une association thérapeutique lors

d’une douleur aiguë sévère

Les études décrites seront :

- Prévalence et prise en charge de la de la douleur aigue en médecine d’urgenceextrahospitalière chez l’enfant publié dans le American Journal of Emergency Medicine 2010Aug 2 [Epub ahead of print] [20].

- Prévalence et prise en charge de la de la douleur aiguë en médecine d’urgenceextrahospitalière chez l’adulte publié dans le Prehospital Emergency Care en 2010 [21].

- L’intensité d’une douleur thoracique est-elle utile pour le diagnostic d’infarctus dumyocarde ? (Article soumis) [32]

- Comparaison de deux morphiniques, morphine et fentanyl, lors d’une douleur sévère enmédecine d’urgence extrahospitalière publié dans American Journal of Emergency Medicineen 2005 [49]

- Intérêt de la kétamine à de faibles doses lors du traitement des douleurs aigues sévèrestraumatiques par la morphine en médecine d’urgence extrahospitalière publié dansAmerican Journal of Emergency Medicine en 2007 [55]

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References

Galinski M, Picco N, Hennequin B, Raphael V, Ayachi A, Beruben A, Lapostolle F, Adnet F.Out-of-hospital emergency medicine in pediatric patients: prevalence and management of pain.Am J Emerg Med 2010 Aug 2 [Epub ahead of print] [20]

Galinski M, Ruscev M, Gonzalez G, Kavas J, Ameur L, Biens D, Lapostolle F, Adnet F.Prevalence and management of acute pain in prehospital emergency medicine. Prehosp EmergCare 2010;14:334-9 [21].

Galinski M, Saget D, Ruscev M, Gonzalez G, Ameur L, Biens D, Lapostolle F, Adnet F. Doesintensity of chest pain have useful value for diagnostic of ST-segment Elevation MyocardialInfarction (STEMI)? (Article soumis) [32].

Galinski M, Dolveck F, Borron SW, Tual L, Van Laer V, Lardeur JY, Lapostolle F Adnet F Arandomized, double blind study comparing morphine with fentanyl in prehospital analgesia.Am J Emerg Med 2005;23:114-119 [49].

Galinski M, Dolveck F, Combes X, Limoges V, Smaïl, N Pommier V, Templier F, Catineau J,Lapostolle F, Adnet F.Management of severe acute pain in emergency settings: ketaminereduces morphine consumption. Am J Emerg Med 2007; 25(4): 385-390 [55]

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Problématique 1

Prévalence et prise en charge de la douleur aiguë en médecine d’urgenceextrahospitalière chez l’enfant.

Justification de l’étude

La douleur aiguë est un motif de recours fréquent en médecine d’urgence intrahospitalièrepédiatrique. La prévalence de la douleur au cours des urgences intrahospitalières se situeautour de 70%, avec une incidence élevée des douleurs intenses. Une étude avait montré que laprévalence de la douleur aux urgences intrahospitalières concernant des enfants de plus de 4ans était de 69 % dont 48 % de douleurs intenses [56].La prise en charge hospitalière de ce symptôme est caractérisée par une analgésie le plussouvent inadaptée et insuffisante (oligoanalgésie) chez un nombre important de patients [8].Pourtant, il existe des recommandations consensuelles de prise en charge de la douleur dans lecontexte de l’urgence, en considérant que la douleur devait être reconnue comme le 5ème signevital [57].Si chez l’adulte la prévalence de la douleur lors des urgences extrahospitalières a été étudiéeelle est moins bien connue chez l’enfant [58].

Or les recommandations internationales insistent pour une prise en charge la plus précocepossible de la douleur, et donc pendant la phase de transport du patient [57]. Cette question estd’autant plus importante que les médecins ne semblent pas très à l’aise avec l’évaluation de ladouleur et son interprétation, notamment chez les enfants [59].

Objectif de l’étudeLes objectifs de l’étude étaient de mesurer la prévalence de la douleur lors de la prise en chargedes urgences extrahospitalières d’enfants dans une zone urbanisée et d’identifier les facteursassociés au soulagement de la douleur.

MéthodesType d’étude

Il s’agissait d’une étude prospective de suivi de cohorte. Cette étude a été réalisée au niveau decinq services mobile d’urgence et de réanimation (Smur), dont un spécialisé en pédiatrie, duservice d’aide médical d’urgence de la Seine-Saint-Denis (Samu 93). Les données étaientprospectivement recueillies tous les jours 24 h sur 24 pendant 12 mois entre le 01 janvier et le 31Décembre 2005.

EthiqueCette étude a obtenu l’accord du Comité de Protection des Personnes (CPP) de l’Hôpital R.Ballanger, à Aulnay-sous-Bois.

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Critères d’inclusionTous les patients de 15 ans et moins pris en charge et transportés par une des 5 unités mobileshospitalières (UMH) du Samu 93 ont été consécutivement inclus.

Critères de non-inclusionLes patients ayant un arrêt cardio-respiratoire, une détresse vitale, un retard psychomoteuret/ou des troubles du comportement, les nouveau-nés après un accouchement à domicile et lesenfants non transportés par l’UMH ou transférés entre deux établissements n’étaient pas inclus.

Critères de jugementLe critère de jugement principal était la prévalence de la douleur aiguë.

Les modalités d‘évaluation de la douleur ont été celles utilisées habituellement par les équipessoignantes puisqu’il n’y avait aucune intervention liée à l’étude.

Dans un premier temps, il était demandé aux enfants capables de l’exprimer (à partir de 4 à 5ans) s’ils étaient douloureux ou non. Pour les plus petits, la présence d’une douleur ou non étaitdéterminée par l’équipe soignante.

La douleur aiguë était définie comme une douleur de début récent et probablement limitée dansle temps (définition de l’International Association for Study of Pain (IASP)).

L’intensité de la douleur a été classée en 3 grandes catégories : les douleurs faibles à modérées,les douleurs intenses et les douleurs sévères.Cette classification a été réalisée lorsque cela était possible à partir des échelles EVA (EchelleVisuelle Analogique), EN (Echelle Numérique) ou EVS (Echelle Verbale Simple) comme suit: sil’EVA ou l’EN était strictement supérieure à 3/10 et inférieure à 6/10 ou l’EVS égale à 3/ 4, ladouleur était définie comme intense, si l’EVA ou l’EN était supérieure ou égale à 6/10 ou l’EVSégale à 4, la douleur était qualifiée de sévère, sinon elle était qualifiée de faible à modérée [4].Le soulagement a été défini par la présence d’une douleur faible à modérée en find’intervention chez un patient ayant une douleur aiguë initiale intense à sévère [3].

Recueil des donnéesPour chaque patient, un questionnaire était rempli par le médecin urgentiste. Ce questionnairecomprenait des informations d’ordre général concernant les caractéristiques du patient (âge,sexe, principale détresse, présence ou non d’une douleur, intensité de la douleur si présente),l’évolution de l’intensité de la douleur entre le début et la fin de prise en charge et lescaractéristiques du traitement antalgique. Les modalités utilisées pour évaluer la douleurétaient aussi enregistrées.Un contrôle des fîches de recueil était effectué dans les 24 heures tous les jours. En cas dedonnées discordantes ou de données manquantes, le médecin intervenant était interrogé et lafîche corrigée.

Des classes d’âges ont été déterminées comme suit : grands enfants (5 ans et plus) , petitsenfants (de 2 à 5 ans), nourrissons (de 29 jours à 2 ans) et nouveau-nés (de 0 à 28 jours).

Analyse statistiqueDes analyses descriptives standards ont été utilisées pour les données démographiques, lescaractéristiques de la douleur et la prise en charge. Les valeurs continues ont été présentées

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sous forme de moyenne avec leurs déviations standard. Les variables ayant une distributionnormale étaient comparées avec un test t de Student et pour les autres, par un test nonparamétrique. Les données qualitatives ont été présentées en pourcentage avec leur intervallede confiance à 95%. Elles étaient comparées avec un test de Chi deux. L’association entre la miseen oeuvre et l’efficacité d’un traitement antalgique et les différentes variables étudiées a étémesurée à l’aide d’une analyse univariée puis d’une régression logistique multivariée. Tous lestests statistiques étaient considérés comme significatifs pour une valeur de p ≤ 0,05. Lesanalyses statistiques ont été réalisées avec le logiciel Staview version 5.0 (SAS® Institute Inc,Cary, NC, USA)

RésultatsCaractéristiques générales de la cohorteQuatre cent trente-trois enfants ont été pris en charge par une UMH en intervention primaireentre le 1er janvier et le 31 décembre 2005.Cent quarante n’ont pas été analysés, soit un taux d’exhaustivité de 68 %.

Parmi les 293 enfants analysés, 35 (8 %) n’étaient pas évaluables du point de vue de la douleur(fig. 1). Au total 258 patients ont été inclus et analysés.

Parmi ceux-ci, il y avait 103 (40 %) grands enfants, 40 petits enfants (15 %), 108 nourrissons(42 %) et 6 nouveau-nés (2 %).Les garçons représentaient 71% des patients (N = 184).

Figure 1 : Distribution des patients de l’étudeAu total 258 patients ont été analysés et inclus dans l’étude.

Enfants transportés par une UMH N=433

Enfants non évalués N =140

Enfants inclus N=258

Enfants non évaluables N=35Coma N= 23Traumatisme crânien grave N= 5État de mal épileptique N= 2Malaise grave N= 3Autres N= 2(insuffisance motrice et cérébrale : 1 ; acidocétose grave : 1)

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La traumatologie représentait 89 cas (34 %), la neurologie 77 (30 %), la pneumologie 45 (17 %) etles autres diagnostics (digestif, endocrinologique, ORL, intoxication, noyade, malaises etpsychiatrique), 47 (18 %).

Les urgences ont été la destination de 220 patients (85 %), la réanimation de 31 (12 %) et 7 ontété directement affectés en cardiologie ou en pédiatrie générale (3 %).

Prévalence de la douleurParmi les 258 patients, 96 étaient douloureux, soit une prévalence de 37 % [IC 95 % : 31-43].Après ajustement sur le sexe et l’âge, seule la traumatologie est associée significativement à laprésence d’une douleur par rapport aux autres pathologies 0R = 818 [IC 95% :153 – 4376](tableau 1).

Tableau 1 : Distribution des patients douloureux en fonction de la classe d’âge, duSexe et de la catégorie pathologique (analyses univariées).

Douloureuxn = 96

Non douloureuxn = 162

OR [IC 95 %]

Sexe ratio M, n (%) 73 (76) 111 (69) 1,4 [0,8-2,5]Catégories d’âge, n (%)– Grands enfants 51 (53) 52 (32) 1,3 [0,5-2,8]– Petits enfants 17 (18) 23 (14) 1– NRS/NN 28 (29) 87 (54) 0,4 [0,2-0,9]Pathologies traumatiques, n (%) 85 (89) 2 (1) 456 [122-1 700]NRS : nourrissons ; NN : nouveau-nés, OR : Odds Ratio

Évaluation de l’intensité douloureuseParmi les 96 enfants douloureux, 8 (8 %) n’ont pas eu d’évaluation de l’intensité douloureuse.Une autoévaluation a été réalisée chez 47 patients (49 %) dont 85 % d’enfants âgés de plus de 5ans. Une hétéroévaluation a été réalisée chez 39 patients (41 %), dont 90 % d’enfants âgés demoins de 5 ans. En autoévaluation, l’EVS a été utilisée 28 fois, l’EVA 13 fois, l’EN, 9 et l’échelledes visages 2 fois. En hétéroévaluation, l’EVS a été utilisée 24 fois, l’EN 4 fois, l’EVA 1 fois,l’échelle des visages 1 fois, Amiel-Tison 2 fois. Aucune échelle particulière n’a été utilisée dans 7cas.La douleur a été définie comme intense à sévère chez 56 patients sur 84 évalués (67 % [57-77]).La distribution de l’intensité de la douleur (douleur intense à sévère [IS] ou non) montre qu’iln’y a pas de différence en fonction du sexe, de l’âge ou de la pathologie.

Traitements antalgiquesQuatre-vingt-huit enfants douloureux ont reçu au moins un antalgique durant la prise encharge (92% [86-97]). Les principaux antalgiques utilisés étaient le paracétamol chez 43 enfants(45 %), la morphine chez 38 (39 %), la nalbuphine chez 18 (18 %), le MEOPA chez 38 enfants(39%). Une association thérapeutique (au moins deux modalités antalgiques) a été utilisée chez40 enfants, soit dans 41% des cas.

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La prescription d’un morphinique était significativement associée à la présence d’une douleurintense à sévère, après ajustement sur le sexe, l’âge, la pathologie et la spécialité du prescripteur(pédiatre ou non), avec OR = 7 [IC 95% : 2-25] (tableau 2).

Tableau 2 : Distribution des morphiniques en fonction du sexe, de l’âge, de la pathologie et del’intensité douloureuse (analyse univariée).

Morphiniquesn = 55

Non morphiniquesn = 33

OR [IC 95 %]

Sexe ratio, n (%)M 43 (78) 24 (73) 1,3 [0,5-4]F 12 (22) 9 (27) 1

Catégories d’âge, n (%)Grands enfants 29 (53) 18 (54) 1,6 [0,5-5]Petits enfants 8 (14) 8 (24) 1NRS/NN* 18 (33) 7 (21) 2,6 [0,7-9]

Pathologies, n (%)Non traumatique 3 (11) 5 (9) 1Brûlure 6 (23) 18 (31) 1,1 [0,2-7]Traumatique 17 (65) 35 (60) 0,5 [0,1-3]

Douleur intense à sévère, n (%)Oui 43 (79) 14 (42) 6 [2-17]Non 7 (13) 13 (39) 1

Pédiatres, n (%)Oui 13 (24) 5 (15) 2 [0,5-5]Non 42 (76) 28 (85) 1

NRS : nourrissons ; NN : nouveau-nés, OR : Odds Ratio

Évolution de la douleurEn fin d’intervention, 56 enfants sur les 84 évalués étaient douloureux, soit un taux de 67 % [IC95% : 57-77] et une réduction de 33 %.Quarante sept enfants sur 58 ont été soulagés, soit un taux de 81 % [IC 95%: 71-91]. La présenced’un soulagement n’était pas significativement différente en fonction du sexe, de l’âge, de lapathologie ou de la présence d’un traitement associant au moins deux modalités antalgiques, enanalyse univariée et multivariée.

Interprétation des résultatsCette étude prospective montre que la douleur est un symptôme fréquent chez l’enfant enmédecine d’urgence extrahospitalière (37%) avec des taux élevés de douleurs intenses à sévères(67%). La douleur a été traitée dans la majorité des cas (90%) avec un taux important desoulagement (80%).

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Il n’y a aucune étude publiée à l’heure actuelle évaluant la prévalence de la douleur dans cecontexte. Il y a plus de 10 ans Johnston et al montraient que 69 % de 334 enfants de 4 ans et plusadmis aux urgences étaient douloureux, 48 % ayant un score de douleur supérieur à 4/10 [56].Nous observons que la prévalence de la douleur aiguë en extrahospitalier apparaît plus faible etque le taux de douleurs intenses à sévères semble plus élevée, que ce qui est retrouvé enintrahospitalier. La distribution des pathologies rencontrées est probablement à l’origine de cesdifférences, les patients pris en charge par une UMH ayant a priori un état plus grave que ceuxdes urgences du fait d’une sélection effectuée lors de la régulation de l’appel.Les outils utilisés pour l’évaluation de la douleur dans notre étude, particulièrement pour lesplus petits, ne sont pas en accord avec les recommandations [60]. Mais, si plusieurs échellesd’hétéroévaluation spécifiques existent pour évaluer la douleur des plus petits, une seule est àl’heure actuelle validée pour la médecine d’urgences (EVENDOL) [61]. Cette échelle est encours de validation pour la médecine d’urgence extrahospitalière.Dans une étude rétrospective, la qualité du recueil de l’évaluation de la douleur a été évaluéechez des enfants traumatisés, pris en charge en extrahospitalier par des paramedics [62]. Ladouleur n’était pas documentée dans 19% des cas.Dans notre étude il y a un taux important de prise en charge de la douleur, ce qu’on ne retrouvepas dans la littérature. Dans un travail rétrospectif, la prise en charge de la douleur de patientsde moins de 21 ans, transportés par des ambulances paramédicalisées, avec un diagnostic finalde fracture ou de brûlure a été analysé. Vingt-deux pour cent d’entre eux avaient reçu uneanalgésie en préhospitalier et 79 % aux urgences [63]. Dans un contexte similaire, Izsak et almontrèrent que 13% des enfants traumatisés avaient reçu une analgésie, pharmacologique dans2% des cas et non pharmacologique dans 12% des cas [62]. D’autres ont rapporté des taux detraitement de l’ordre de 53 % en incluant la phase extrahospitalière et hospitalière [64].

Parmi les facteurs associés à une analgésie insuffisante, l’âge est un facteur récurrent. Nous neretrouvons pas cela dans notre étude, le traitement n’étant pas différent entre les plus jeunes desenfants et les plus grands.

Dans une étude prospective, il a été montré que les enfants de moins de 5 ans recevaient moinssouvent un antalgique par les ambulanciers en cas de traumatisme que les plus âgés [65]. Sur unfaible collectif, aucun enfant de moins de 5 ans (n = 10) versus 51 % pour les plus de 5 ans (n= 35) avait reçu une analgésie alors qu’aux urgences, 70 % des premiers et 54 % des secondsavaient reçu des morphiniques en intraveineux [65]. Alexander et Manno avaient comparérétrospectivement l’analgésie reçue par de très jeunes enfants (n = 96) avec celle d’enfants d’âgescolaire (n = 84) aux urgences, tous ayant une fracture d’un os long ou une brûlure profonde[66]. Parmi les 6-24 mois, 65 % n’avaient pas reçu d’antalgique versus 48 % des 6-10 ans. Lesmorphiniques représentaient respectivement 17 et 44 % des antalgiques prescrits [66]. Desdonnées similaires avaient été retrouvées dans une autre étude [67].

Concernant l’extrahospitalier, nos données sont difficilement comparables avec celles de lalittérature anglo-saxonne dans le sens où tous les patients inclus dans notre travail étaient

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médicalisés. Par ailleurs, nous n’avons aucune information concernant les patients pris encharge par des secouristes ou des ambulances non médicalisées.

Limites

Un des biais principaux réside dans les données manquantes d’enfants non-inclus qui amputent

l’analyse d’un tiers des patients.

Le nombre relativement faible de patients douloureux ne permet pas une analyse précise desdifférents facteurs associés au soulagement par manque de puissance. Par rapport aux adultes,peu d’enfants ont besoin d’être pris en charge par des SMUR en intervention primaire.

ConclusionCette étude a mis en évidence une prévalence élevée de la douleur de l’enfant enextrahospitalier. Elle a aussi révélé des difficultés d’évaluation de la douleur, notamment desnourrissons, en raison de l’absence de l’utilisation d’échelles adaptées. Cependant, la prise encharge thérapeutique et l’efficacité du traitement semble avoir été les mêmes quel que soit l’âgede l’enfant.

Article 1

Out-of-hospital emergency medicine in pediatric patients:prevalence and management of pain.

Galinski M, Picco N, Hennequin B, Raphael V,Ayachi A, Beruben A, Lapostolle F, Adnet F.

Am J Emerg Med 2010 Aug 2 [Epub ahead of print]

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Problématique 2Prévalence et prise en charge de la douleur aiguëen médecine d’urgence extrahospitalière chez l’adulte.

Justification de l’étude

La douleur aiguë est un motif de recours fréquent en médecine d’urgence intra-etextrahospitalière. La prévalence de la douleur au cours des urgences intrahospitalières se situeentre 60 et 80 %, avec une incidence élevée des douleurs intenses (supérieure à 50 % despatients douloureux). Parmi les patients douloureux, la douleur était le motif de recoursprincipal dans plus de 80% des cas [4, 10, 56, 68]. La prise en charge hospitalière de cesymptôme se caractérise par la réalisation d’une oligoanalgésie (analgésie inadaptée etinsuffisante) chez un nombre important de malades [8]. Pourtant, il existe des recommandationsconsensuelles de prise en charge de la douleur dans le contexte de l’urgence, en considérant quela douleur devait être reconnue comme le 5ème signe vital [3, 57]. La prévalence de la douleurlors des urgences extrahospitalières est moins bien connue. Elle varie de 20 à 53 % selon lesétudes [6, 11, 58, 69]. L’efficience des prises en charge dans ce contexte n’a été que peu étudiée.

Système de médecine d’urgence extrahospitalière en FranceEn France, la prise en charge des urgences extrahospitalières est de la responsabilité du Samu.Le numéro pour joindre ce service est national et unique (« n° 15 »). Au SAMU 93, tous lesappels des patients sont régulés par des médecins urgentistes qui décident de la nature de l’aideà apporter en fonction du motif de recours. Une unité mobile hospitalière (UMH), ambulancemédicalisée, comprenant un médecin urgentiste, un infirmier anesthésiste, un ambulancierspécialisé et parfois d’un étudiant en médecine est envoyé lors d’urgences si l’appel comportedes éléments de gravité. [70]

Objectif de cette étudeLes objectifs de l’étude étaient de mesurer la prévalence de la douleur lors de la prise en chargedes urgences extrahospitalières dans une zone urbanisée et d’identifier les facteurs associés ausoulagement de la douleur

MéthodesType d’étudeIl s’agissait d’une étude prospective de suivi de cohorte. Cette étude a été réalisée dans

un service mobile d’urgence et de réanimation (Smur) du service d’aide médical d’urgence de laSeine-Saint-Denis (Samu 93). Les données étaient prospectivement recueillies tous les jours 24 hsur 24 pendant 11 mois entre le 01 janvier et le 31 Novembre 2007.

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ÉthiqueCette étude a obtenu l’accord du Comité de Protection des Personnes (CPP) de l’Hôpital

R. Ballanger, à Aulnay-sous-Bois.Critères d’inclusion

Tous les patients de 16 ans et plus et capables d’effectuer une auto-évaluation de l’intensitédouloureuse pris en charge par une UMH du Samu 93 ont été consécutivement inclus.

Critères de non-inclusionLes patients ayant un arrêt cardio-respiratoire, un âge inférieur à 16 ans, l’impossibilitéd’effectuer une auto-évaluation (détresses vitales, pathologie neurologique centrales, troublesdu comportement, trouble des fonctions supérieures, patients non communicants), une barrièrelinguistique n’étaient pas inclus.

Critères de jugementLe critère de jugement principal était la prévalence de la douleur aiguë.Dans un premier temps, il était demandé au patient lui-même s’il était douloureux ou non ladouleur aiguë étant définie comme une douleur de début récent et probablement limitée dans letemps (définition de l’International Association for Study of Pain (IASP).La douleur était définie comme intense si l’EVA ou l’EN était strictement supérieure à 3/10 etinférieure à 6/10 ou l’EVS supérieure à 2/4 et inférieure à 4 et comme sévère si l’EVA ou l’ENétait supérieure ou égale à 6/10 ou l’EVS égale à 4 [3] .Le soulagement a été défini par la présence d’une EVA ou d’une EN inférieure ou égale à 3/10ou une EVS inférieure à 2 chez un patient ayant une douleur aiguë initiale intense à sévère [3].

Recueil des donnéesPour chaque patient, un questionnaire était rempli par le médecin urgentiste. Ce questionnairecomprenait des informations d’ordre général concernant les caractéristiques du patient (âge,sexe, principale détresse, présence ou non d’une douleur, intensité de la douleur si présente).Pour les patients douloureux pris en charge par l’équipe médicale, l’évolution de l’intensité dela douleur et les caractéristiques du traitement antalgique étaient relevées. L’autoévaluation del’intensité douloureuse était réalisée avec une échelle visuelle analogique (EVA) ou une échelleverbale simple (EVS) ou une échelle numérique (EN) [3].Un contrôle des fîches de recueil était effectué dans les 24 heures tous les jours. En cas dedonnées discordantes ou de données manquantes, le médecin intervenant était interrogé et lafîche corrigée.

Analyse statistiqueDes analyses descriptives standards ont été utilisées pour les données démographiques, lescaractéristiques de la douleur et la prise en charge. Les valeurs continues ont été présentéessous forme de moyennes avec leur déviation standard. Les variables ayant une distributionnormale étaient comparées avec un test t de Student et pour les autres, par un test nonparamétrique. Les données qualitatives ont été présentées en pourcentage avec leur intervallede confiance à 95%. Elles étaient comparées avec un test de Chi deux. L’association entre la miseen oeuvre et l’efficacité d’un traitement antalgique et les différentes variables étudiées a étémesurée à l’aide d’une analyse univariée puis d’une régression logistique multivariée. Tous les

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tests statistiques étaient considérés comme significatifs pour une valeur de p ≤ 0.05. Lesanalyses statistiques ont été réalisées avec le logiciel Staview version 5.0 (SAS® Insttute Inc,Cary, NC, USA)

RésultatsCaractéristiques générales de la cohorte

L’UMH était intervenu 3712 fois pendant la période d’étude, 83 n’ayant pas donné lieu à uneprise en charge de patients (accident de la voie publique ou incendie sans blessé et/ouintoxiqué). Trois mille six vingt neuf patients ont été pris en charge, dont 3095 concernaient despatients de 16 ans et plus. Parmi ces patients, 2797 ont été analysés (exhaustivité de 90%). Parmiceux-ci, 2279 rencontraient les critères d’inclusion (Figure 1). Les causes de sortie de la cohortesont représentées dans la Figure 1. Les patients non analysés ne différaient ni pour l’âge ni pourle sexe des patients analysés. Les caractéristiques de la cohorte sont résumées dans le tableau 1.Les détresses médicales comprenaient la détresse neurologique (N=196), respiratoire (N=219),abdominale (N=112), psychiatrique (98), métabolique (93), intoxication médicamenteuse (133) etautres (allergologie, rhumatologie, infectieux, ORL, cancérologie, divers)(180).

Figure 1 : Distribution des patients

Nombre d’interventions d’une UMH auprès de patients de 16 ans et plus : N = 3095

Patients non analysés : o Douleur non évaluée N = 252o Intensité initiale de la douleur non mesurée N = 46

Patients non évaluables : N = 518o Altération de la conscience N = 182o Altération des fonctions supérieures ou

confusion ou trouble du comportement N = 74o Détresse vitale, détresse respiratoire N = 107o Patients non communicants évalués

par hétéroévaluation N = 41o Autres N = 9o Sans explication N = 78o Barrière linguistique N = 27

Patients inclus N = 2279

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Tableau 1 : Caractéristiques des patients

Caractéristiques Patients analysés(N=2279)

Age (ans) – moy (DS)Age ≥ 75 ans – N (%)

57 (21)585 (25)

Homme – N (%) 1234 (54)

Détresse principale – N (%)CardiaqueGynéco-obstétriqueTraumatologieAutres pathologies médicales*Sans orientation diagnostique précis

670 (29)101 (4)257 (11)1031 (45)220 (9)

* Neurologique, respiratoire, digestif, psychiatrique, métabolique, toxique et autres causes (allergie, rhumatismal, infectieux, ORL, cancerologie, divers)

Prévalence de la douleur 

Neuf cent quarante-sept patients avaient une douleur aiguë (42 %, [IC95% 40 – 44]). Cette douleurétait intense à sévère chez 597 patients soit 64 % [IC95% 60 – 66] des patients douloureux. Ladouleur était sévère chez 374 patients soit 40 % [IC95% 37 - 43] des patients douloureux. L’EN aété utilisée chez 374 patients (40 %), l’EVA chez 317 (34 %) et l’EVS chez 179 (19 %). Uneassociation d’échelles (EVA et/ou EN et/ou EVS) a été utilisée chez 77 patients (8 %). Lesvaleurs moyennes (et déviations standard) des EVA, EVS et EN chez les patients douloureuxétaient respectivement de 4,5 (3,2), 1,8 (1,4) et 5,5 (2,5).

Le tableau 2 présente les facteurs associés à la survenue d’une douleur aiguë et ceuxassociés à la survenue d’une douleur intense parmi les patients douloureux, en analyseunivariée. En analyse multivariée, les variables associées à la survenue d’une douleur aiguësont la traumatologie (OR à 2.9 [1.9 – 4.3]) et l’âge inférieur à 75 ans (OR = 2.2 [1.7 – 2.8]). Enanalyse multivariée, les douleurs d’origines cardiaque et traumatologique sontsignificativement associées à des taux de douleur intense plus élevés, avec respectivement unOR à 1.6 [1.1 – 2.5] et 2.2 [1.4 –3.7].

20

Tableau 2 : Facteurs associés à la survenue d’une douleur aiguë et facteurs associés à lasurvenue d’une douleur intense parmi les patients douloureux, en analyse univariée ; OddRatio (OR) [Intervalle de confiance à 95 %].

Douleur aiguë(N = 947)

Douleur intense(N = 597)

N (%) OR [IC95%] N (%) OR [IC95%]

Sexe male – N (%) 518 (42) 1.0 [0.8 - 1.2] 335 (65) 1.1[ 0.9 - 1.5]

Age ≥ 75 ans - N (%) 167 (28) 0.5 [0.4 - 0.6] 90 (54) 0.6 [0.4 – 0.9]

Pathologies - N (%)CardiologieGynéco-obstétriqueTraumatologieMédecineSans orientation

327 (49)67 (66)205 (81)227 (22)123 (56)

0.7 [0.5 – 1.0]1.5 [0.9 – 2.5]3.1 [2.1 – 4.6]0.2 [0.2 – 0.3]1

209 (65)46 (70)150 (73)126 (57)65 (53)

1.6 [1.1 – 2.5]2.1 [1.1 – 3.9]2.4 [1.5 – 3.9]1.2 [0.8 – 1.8]1

Suivi des patients Mille trois cent soixante-quatre patients ont été transportés par l’équipe médicale. Parmi cespatients, 659, soit 48 % [IC95% 46 – 51], avait une douleur aiguë. Quatre cent soixante sept d’entreeux, soit 71 % [IC95% 68 – 75], avaient une douleur intense à sévère. Le taux de patients nontransportés par une UMH ayant une douleur aiguë, (32 % [IC95% 29 – 35], était significativementplus bas que celui des patients transportés par une UMH (p <0.0001). Parmi les patientsdouloureux et transportés par une UMH, 472, soit 73 % [IC95% 69 – 76], ont reçu une analgésie et7 ont été intubés sous sédation (1% [IC95% 0 – 2]) secondairement à l’évaluation initiale. Letableau 3 présente les facteurs associés à l’initiation d’un traitement analgésique. En analysemultivariée, seules les urgences gynéco-obstétricales étaient associées à un défaut de traitement(OR = 0.2 [0.1-0.6] ; p=0,003).Parmi les 659 patients douloureux et médicalisés, le paracétamol a été prescrit 283 fois, soit 44 %[IC95% 40 - 48] avec une posologie médiane de 14 mg/kg. La morphine a été prescrite chez 190patients douloureux soit 29 % [IC95% 26 – 33], notamment chez les patients traumatisés avec untaux de 66% et un OR ajusté de 40.5 [9.1 – 180.0]. La posologie moyenne du premier bolus étaitde 4 ±3 mg, soit 0.06 ±0.03 mg/kg. La posologie totale de morphine administrée par patient était9 ±5 mg soit 0.12 ±0.07 mg/kg. La dose totale de morphine administrée chez les patientstraumatisés était significativement supérieure à celle des patients présentant une détressemédicale (0.142 ±0.074 mg/kg vs. 0.092 ± 0.051, p<0.05).

21

Tableau 3 : Facteurs associés à la mise en route d’un traitement antalgique,analyse univariée ; avec Odd Ratio (OR) [Intervalle de confiance à 95 %].

Traitement antalgiqueN = 472

OR [IC 95%]

Sexe male – N (%) 293 (79) 2.2 [1.5 – 3.1]Age ≥ 75 ans - N (%) 81 (72) 0.9 [0.6 – 1.5]Pathologies - N (%)

CardiologieGynéco-obstétriqueTraumatologieAutres pathologies médicalesSans orientation diagnostique

227 (74)14 (24)137 (89)71 (75)23 (49)

3.1 [1.6 – 5.9]0.3 [0.1 – 0.7]9.1 [4.2 – 20.0]3.2 [1.5 – 6.8]1

Douleur intense à sévère initiale 385 (82) 5.8 [4.0 – 8.5]Douleurs sévères 295 (86) 4.8 [3.3 – 7.0]

D’autres antalgiques ont été utilisés chez 44 patients : anti-inflammatoires non stéroidiens(N=3), anesthésie loco-régionale (N=2), kétamine (N=3), phloroglucinol (N=11), MélangeEquimoléculaire d’Oxygène et de Protoxyde d’Azote (N=32). Une association médicamenteused’au moins deux antalgiques a été réalisée chez 174 patients soit 39% [IC95% 35 - 44] des patientstraités.Le taux de patients soulagés était de 51 % [ IC95% 46 – 56]. Pour les patients ayant initialementune douleur aiguë sévère, les facteurs associés au soulagement sont présentés dans le tableau 4.Les urgences traumatologiques et gynéco-obstétricales sont associées, en analyse multivariée, àdes taux de soulagement significativement plus bas avec respectivement des OR à 0.3 [0.09 –0.8] (p =0.02) et 0.1 [0.03 – 0.6] (p = 0.01). Concernant l’analgésie mise en œuvre chez les patientsavec douleur aiguë sévère, l’analyse multivariée met en évidence un OR à 1.8 [0.7 – 4.6].Vingt-huit effets indésirables (6 %) ont été répertoriés chez les patients analgésiés : nausées(N=14), vomissements (N=3), somnolence (N=3), hypotension artérielle (N=2), prurit (N=1),dyspnée (N=1), phlyctène (N=1), rétention urinaire (N=1) et vertige (N=1). Tous ces effets sontsurvenus chez des patients recevant de la morphine.

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Tableau 4 : Facteurs associés à l’efficacité du traitement antalgique chez lespatients ayant une douleur aiguë sévère en extrahospitalier.

Interprétation des résultatsCette étude prospective montre que la douleur est un symptôme fréquent en médecine

d’urgence extrahospitalière avec des taux élevés de douleurs intenses à sévères. La prise encharge antalgique reste insuffisante puisque globalement un patient sur deux est soulagé en find’intervention. La fréquence de cette oligoanalgésie semble importante chez les patientstraumatisés ou présentant une urgence gynéco-obstétricale. Cette prévalence est comparable àcelle d’autres études, soit de 42 % dans une population de 255 patients en médecine d’urgenceextrahospitalière ou de 53% dans une population de 3357 patients transportés par desparamédicaux australiens [6, 69]. Parmi nos patients douloureux, 64% avaient une douleurintense à sévère, soit une prévalence de 26% comparable aux 28% de douleur intense (définiepar une EVA > 40/100) d’une autre étude extrahospitalière [11]. Tous ces résultats sont endessous des 70% de prévalence intrahospitalière [10, 56, 68].La prise en charge de la douleur n’était pas adéquate puisque seulement un patient sur deuxétait soulagé (51%). Cela a concerné particulièrement les urgences traumatologiques et gynéco-obstétricales qui avaient souvent les douleurs sévères. D’autre part nous avons mis en évidenceque la mise en œuvre d’une analgésie n’était pas associée à une augmentation significative dusoulagement par rapport aux patients non traités (OR = 1,8 [0,7 – 4,6]). Ceci confirme desrésultats d’autres études en extrahospitalier. Dans une première étude, 49% des patients avaientété effectivement soulagés et dans une seconde étude, le taux de soulagement pour les douleursintenses avait été de 74% [6, 11]. Dans cette dernière étude, les déterminants d’une analgésieefficace, avaient été l’utilisation de morphiniques, un délai de prise en charge inférieur à 3heures et une EVA initiale inférieure ou égale à 70 [11]. Par contre dans ce travail, il n’y avaitpas de différence d’efficacité de l’analgésie entre les patients « médicaux » et les patientstraumatisés.  

Patients soulagés N=135

OR [IC 95%]

Sexe male – N (%) 74 (41) 1,1 [0,8 – 1,7]Age > 75 ans - N (%) 24 (56) 1.7 [0.9 – 3.3]Pathologies - N (%)

CardiologieGynéco-obstétriqueTraumatologieAutres pathologies médicalesSans orientation diagnostique

71 (59)6 (19)32 (33)15 (35)11 (65)

0.8 [0.3 – 2.2]0.1 [0.03 – 0.5]0.3 [0.09 – 0.8]0.3 [0.09 – 0.9]1

Mise en oeuvre d’une analgésie – N (%) 124 (47) 2.1 [1.2 – 3.5]

23

D’autres facteurs ont été associés à un défaut d’analgésie comme le sexe (concernant laprescription de morphine), l’origine éthnique, l’absence d’assurance maladie ou les âgesextrêmes [69, 74]. Par contre, le lien avec la nature de la pathologie a été peu étudié [69, 24].Nous n’avons pas trouvé d’association entre l’analgésie et l’âge ou le sexe. Par contre nousavons observé que la nature de la pathologie était associée à l’efficacité de l’analgésie. Lesurgences gynéco-obstétricales et traumatiques avaient les douleurs les plus intenses. Lespremières étaient associées à un plus grand risque de ne pas recevoir d’antalgique. Lessecondes, bien qu’associés à une chance élevée de recevoir une analgésie (OR ajusté = 7.2), etnotamment de la morphine (OR ajusté = 40.5), avaient un taux élevé d’échec en find’intervention (66 %).Les interventions ont duré suffisamment longtemps pour permettre d’atteindre le pic d’actiondes antalgiques utilisés. Pour la morphine ou le paracétamol le pic d’action est de l’ordre de 15minutes. Cependant, le paracétamol était prescrit dans plus de 50% des cas à une posologieinférieure à 14 mg/kg. La dose totale moyenne de morphine reçue était faible (0,12 ± 0,07 mgkg-

1) mais assez proche de celle observée dans d’autres travaux [78].Dans un Service d’accueil des urgences (SAU), plus de 600 patients ayant une douleur sévère(définies par EVA>70) recevaient 3 mg (2mg si le poids ≥ 60kg) de morphine toutes les 5 minutesen intraveineux directe jusqu’à l’obtention d’une EVA inférieure ou égale à 30 [50]. La dose totalereçue en moyenne a été de 0,15 mg/kg ± 0,10, et le soulagement était obtenu chez 82% despatients. Les variables associées à un défaut de soulagement étaient une déviation majeure parrapport au protocole (OR= 17,3) et la survenue d’effets indésirables (11% des patients)(OR=13,0) avec interruption du traitement [50 ] . Bien que cette étude ne soit pasméthodologiquement comparable à la notre (sélection des patients versus tout venant), onobserve que le taux de soulagement obtenu en extrahospitalier était largement inférieur à celuiobtenu aux urgences. Malgré des moyens identiques il existait dans notre étude un non respectprobable des protocoles en vigueur.Aux urgences, les patients traumatisés consommaient significativement plus de morphine queceux ayant une douleur abdominale [50].Les urgences gynéco-obstétricales, et particulièrement des parturientes en travail, pose unproblème spécifique. Les douleurs sont souvent intenses à sévères. En cas d’accouchementimminent, l’administration intraveineuse de morphine est possible mais les effets secondairesnotamment respiratoires chez le nouveau né doivent être anticipés [47]. En première intention lemélange équimolaire oxygène - protoxyde d’azote (MEOPA) est toujours possible bien que sonefficacité soit très modérée dans cette indication [47, 76]. Une revue systématique de lalittérature a montré un effet bénéfique du MEOPA pour un grand nombre de parturientes [76].Une inhalation continue avec un mélange à 40 % de protoxyde d’azote était plus efficace qu’uneinhalation intermittente à une concentration de 70% [77].Dans notre étude, le taux d’effets indésirables est en accord avec celui d’une étude précédentesoit 5,5% [78]. Ils sont essentiellement dus à la morphine.

24

On peut se demander si d’autres morphiniques comme l’hydromorphone, le fentanyl ou lesufentanil seraient associés à moins d’effets indésirables. Mais il n’y a pas actuellement dedonnée claire concernant cette question. Une étude épidémiologique réalisée en extrahospitaliern’a montré aucune différence entre le fentanyl et la morphine [78]. Deux essais contrôlésrandomisés ont été réalisés en extrahospitalier comparant l’une le fentanyl, l’autre le sufentanilà la morphine. Dans ces deux études les résultats étaient similaires c’est à dire qu’il n’y avaitaucune différence concernant l’analgésie ou le taux d’effet indésirable [49, 79] . Enpostopératoire, par contre il a été montré que si le fentanyl et la morphine étaient comparablespour l’analgésie, il y avait plus d’effets indésirables avec la morphine [80]. Ces résultats sontdifficilement transposables à la médecine d’urgences.Aux urgences, l’incidence des effets indésirables est similaire entre l’hydromorphone et lamorphine sauf pour le prurit plus fréquent avec la morphine [81].

LimitesCette étude étant réalisée en zone urbaine, nous ne pouvons généraliser les résultats sur toute lapopulation, notamment rurale, puisque la distribution des pathologies est probablementdifférente.Il s’agissait d’une étude observationelle avec tous les biais possible que cela engendre, leprincipal étant lié aux données manquantes. Cependant le volume important de patients incluset la cohérence des données obtenues après 11 mois de recueil nous permet de penser que cesrésultats ne sont pas trop éloignés de la réalité. Un des points positifs de notre étude était letaux d’exhaustivité élevé puisque 90% des patients ont pu être analysés.

ConclusionDans notre population étudiée, personnes de 16 ans et plus vivant en zone urbaine, la

douleur en médecine d’urgence extrahospitalière concerne 42% des patients. Cependant, ce tauxvarie grandement avec l’origine de la douleur.La prise en charge de la douleur n’est pas adaptée puisque seulement un patient sur deux étaitsoulagé.

Article 2

Prevalence and management of acute pain in prehospital emergency medicine.

Galinski M, Ruscev M, Gonzalez G, Kavas J,Ameur L, Biens D, Lapostolle F, Adnet F.

Prehosp Emerg Care 2010;14:334-9.

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Problématique 3

L’intensité d’une douleur thoracique est-elle utile pour le diagnosticd’infarctus du myocarde avec sus-decalage du segment ST ?

Justification scientifique

Une proportion importante de patients pris en charge en médecine d’urgence extrahospitalièrea une pathologie cardiaque [21]. Le syndrome coronaire aigu (SCA) conduisant au diagnosticd’infarctus du myocarde (IM) est une des principales étiologies suspectées du fait de safréquence et de sa gravité [82, 83]. La douleur thoracique en est le symptôme principal et c’estaussi le premier motif d’appel des structures d’urgence.Mais distinguer les patients avec Syndrome Coronaire Aigu (SCA) dans une population depatients suspects de douleur d’origine cardiaque représente un challenge diagnostique,particulièrement lorsque la symptômatologie est peu typique et/ou l’électrocardiogramme(ECG) non contributif [82]. La classification des patients est basée sur la présence de facteurs derisque cardiovasculaires et le type de la douleur, mais le diagnostic final, repose sur l’analyse del’ECG [82, 83]. La douleur coronarienne a des caractéristiques qui ont été bien définies [84 -86].Cependant la nature du lien entre l’intensité de la douleur et le diagnostic d’IM n’a jamais étéclairement établie. Deux études ont trouvé que l’intensité de la douleur et l’extension de lanécrose myocardique étaient liées alors que deux autres n’ont pas retrouvé de lien avec lediagnostic d’IM [87 - 90].

Objectif de l’étudeL’objectif de cette étude a été de déterminer si l’intensité de la douleur thoracique lors de laprise en charge initiale en médecine d’urgence extrahospitalière est utile pour le diagnosticd’infarctus du myocarde.

Méthodes

Type d’étudeIl s’agissait d’une analyse ancillaire des données d’une étude épidémiologique sur la prévalencede la douleur aiguë chez des adultes ayant appelé le 15. Cette étude a été réalisée dans unservice mobile d’urgence et de réanimation (Smur) du service d’aide médical d’urgence de laSeine-Saint-Denis (Samu 93). Les données avaient été prospectivement recueillies tous les jours24 h sur 24 pendant 11 mois entre le 01 janvier et le 31 Novembre 2007 [21].

26

Recueil de donnéesTous les patients de 16 ans et plus et capables d’effectuer une auto-évaluation de l’intensitédouloureuse pris en charge par une UMH du Samu 93 ont été consécutivement inclus. Lespatients ayant un arrêt cardio-respiratoire, un âge inférieur à 16 ans, l’impossibilité d’effectuerune auto-évaluation (détresses vitales, pathologie neurologique centrales, troubles ducomportement, trouble des fonctions supérieures, patients non communicants), une barrièrelinguistique n’étaient pas inclus .Pour chaque patient, un questionnaire était rempli par le médecin urgentiste. Ce questionnairecomprenait des informations d’ordre général concernant les caractéristiques du patient (âge,sexe, principale détresse, présence ou non d’une douleur, intensité de la douleur si présente).Pour les patients douloureux pris en charge par l’équipe médicale, l’évolution de l’intensité dela douleur et les caractéristiques du traitement antalgique étaient relevées. L’autoévaluation del’intensité douloureuse était réalisée avec une échelle visuelle analogique (EVA) ou une échelleverbale simple (EVS) ou une échelle numérique (EN) [3].Un contrôle des fîches de recueil était effectué dans les 24 heures tous les jours. En cas dedonnées discordantes ou de données manquantes, le médecin intervenant était interrogé et lafîche corrigée.

ÉthiqueCette étude a obtenu l’accord du Comité de Protection des Personnes (CPP) de l’Hôpital R.Ballanger, à Aulnay-sous-Bois.

Critères d’inclusion PatientsTous les patients de cette étude transportés par une UMH et se plaignant d’une douleurthoracique d’origine non traumatique, ont été sélectionnés.

Critères de non inclusion :Les patients transportés par les prompts secours ou une ambulance légère ou laissés sur placen’ont pas été inclus. Les patients dont le motif d’appel était « douleur thoracique » mais quin’avaient plus de douleur à l’arrivée de l’UMH n’ont pas été inclus non plus.

Critères de jugementLe critère de jugement principal était la prévalence de la douleur thoracique aiguë intense àsévère.La douleur était définie comme intense à sévère si l’EVA ou l’EN était strictement supérieure à3/10 ou l’EVS supérieure à 2/4 [3] .Le soulagement a été défini par la présence d’une EVA ou d’une EN inférieure ou égale à 3/10ou une EVS inférieure ou égale à 2 chez un patient ayant une douleur aiguë initiale intense àsévère [3].

Infarctus aigu du myocarde : définition, prise en charge en urgence, recommandations

En 2006, une conférence de consensus a proposé des recommandations pour la prise en chargede l’infarctus du myocarde à la phase aiguë en dehors d’un service de cardiologie [85]. Cette

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conférence a rappelé, les critères cliniques, electrocardiographiques et biologiques du diagnosticd’IM [83].

- Critères cliniquesDans sa forme typique, le syndrome coronaire aigu (SCA) associe une douleur persistante au-delà de 20 minutes, médio-thoracique et rétrosternale, oppressive, angoissante, irradiant dans lebras gauche, le cou et le maxillaire inférieur (grade C1). Certains sous groupes de populationrendent le diagnostic plus difficile (grade C) : le patient diabétique, la personne avec antécédentd’insuffisance cardiaque, la personne âgée de plus de 75 ans et le patient de sexe féminin.

- Signes électrocardiographiquesLes syndromes coronaires aigus (SCA) ont été classés sur la base de l’électrocardiogrammeinitial. On distingue d’une part les SCA avec sus-décalage persistant de ST (SCA ST+) et d’autrepart les SCA sans sus-décalage de ST (SCA non ST+) qui regroupent l’angor instable et lesinfarctus sans onde Q [82, 91].Les SCA ST+ reflètent généralement une occlusion coronaire totale et la plupart de ces patientsdevelopperont finalement un infarctus du myocarde (ST-segment Elevation MyocardialInfarction = STEMI). L’ECG objective un sus-décalage du segment ST d’au moins 0,1 mV dansles dérivations frontales (D1, D2, D3, aVL et aVF), précordiales gauches (V4 à V6) oupostérieures (V7, V8, V9) et d’au moins 0,2 mV dans les dérivations précordiales droites (V1 àV3), dans au moins deux dérivations contiguës d’un territoire coronaire (grade A) [83].L’objectif thérapeutique est la reperfusion coronarienne rapide, complete et persistante par uneangioplastie ou une thrombolyse.Lors d’un SCA non ST+, la douleur thoracique fait évoquer par son siège, son type, son modede survenue et sa durée une origine coronarienne. L’électrocardiogramme montre soit un sous-décalage du segment ST, soit une inversion de l'onde T, des ondes T aplaties, ou des atypies dela repolarisation, voire même un électrocardiogramme normal [91]. La stratégie initiale chez cespatients est d’atténuer l’ischémie et le symptôme, de surveiller le patient avec des ECG et desdosages de marqueurs biologiques de la nécrose myocardique répétés. Le diagnostic étiologiqueest basé sur le dosage de la troponine plasmatique qui permettra de le classer en IM NonST+(Non-ST-segment Elevation Myocardial Infarction = NSTEMI) en cas d’élévation.

- Paramètres biologiques : Mesure de la troponine plasmatiqueLors d’un STEMI, la troponinémie n’a pas d’intérêt pour le diagnostic ni pour le choixthérapeutique. Il ne doit pas intervenir dans la décision de reperfusion coronaire, mais a unintérêt pronostic puisqu’il existe une relation étroite entre la troponinémie et la mortalité [83,92].Par contre, lors d’un SCA non ST+ ou une douleur thoracique suspecte (avec ECG peucontributifs (normal, pace maker, BBG …)), la troponinémie permet d’orienter le diagnostic et lathérapeutique [92]. Ce dosage permet à lui seul de conclure au diagnostic de certitude d’IM si lerésultat est supérieur au 99ème percentile (grade A) [83]. Par ailleurs, son élévation n’est sensiblequ’à partir de la troisième heure, et en cas de valeur négative, le dosage doit être renouvelé

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entre H4 et H6 [83]. Cependant, les valeurs de référence et les valeurs seuils sont variablesd’une technique à l’autre et d’un laboratoire à l’autre [92].

Diagnostic d’infarctus du myocardePour l’étude, le diagnostic d’IM était confirmé ou non à partir de deux troponinémie à 4 ou 6heures d’intervalle et/ou du résultat de la coronarographie. Le diagnostic final a été obtenu àpartir du compte-rendu d’hospitalisation rédigé par les médecins hospitaliers, cardiologues ouurgentistes. Celui-ci a permis de définir 3 groupes, le groupe STEMI, le groupe NSTEMI et legroupe NIM (sans infarctus du myocarde).

Analyse statistiqueNous avons utilisé des tests statistiques standards pour analyser les données démographiques,le type de la douleur et sa prise en charge. Les valeurs continues ont été présentées sous formede moyenne avec leurs déviations standards. Les variables ayant une distribution normaleétaient comparées avec une ANOVA et les autres variables, par un test non paramétrique. Lesdonnées qualitatives ont été présentées en pourcentage avec leur intervalle de confiance à 95%[IC95%]. Elles étaient comparées avec un test de Chi deux. L’association entre l’intensité de ladouleur et la présence d’un STEMI ou d’un NSTEMI a été tout d’abord analysée par unerégression logistique univariée. Puis une analyse avec régression logistique multivariée a étéréalisée pour ajuster les variables d’intérêt sur le sexe et l’âge (variable continue). Les résultatsétaient donnés en Odds Ratio (OR) avec intervalle de confiance à 95% [IC95%]. Les analysesstatistiques ont été réalisées avec le logiciel SAS version 9.1 (SAS® Insttute Inc, Cary, NC, USA)

RésultatsCaractéristiques des patients

La cohorte entière comprenait 2279 patients. Parmi ceux-ci, 306 étaient elligibles mais 61 ont duêtre exclus pour les raisons indiquées dans la figure 1. Finalement 245 patients ont été analysés.Parmi les 130 patients inclus dans le groupe NIM, les différents diagnostics retenus étaient lessuivants :Insuffisance cardiaque ou OAP (n=15), angor (n=14), myopéricardite (n=9), trouble du rythmesupraventriculaire (n=8), tachycardie ventriculaire (n=3), embolie pulmonaire (n=4),bronchopneumopathie infectieuse (n=5), décompensation d’une BPCO (n=4), pneumothoraxspontané (n=4), pancréatite aiguë (n=2), pathologie hépatobiliaire (n=5), reflux gastro-oesophagien (n=5), gastrite (n=8), spasme oesophagien (n=2), douleur costale ou musculairethoracique (n=20), névralgie cervico-brachiale (n=1), zona thoracique (n=2), dissection aortique(n=1), ivresse aiguë (n=1), malaise vagal (n=1) et angine (n=1). Une étiologie psychosomatiqueou d’angoisse a été finalement retenue chez 14 d’entre eux et aucun diagnostic chez un.

Il y avait plus d’hommes, plus de facteurs de risque cardiovasculaires comme tabac et hérédité,et moins d’hypertension artérielle dans le groupe STEMI et les patients étaient plus âgés dans legroupe NSTEMI (Tableau 1).

29

Intensité de la douleur initialeL’incidence des douleurs intenses à sévères en début d’intervention était significativement plusélevée dans le groupe STEMI (87% [IC 95% : 78-96] (N = 46)) que dans le groupe NIM (66% [58-74] (N=85)) (p=0,003) avec un OR de 3,7 [IC95% : 1,4 – 9,5] après ajustement sur l’âge et le sexe.La sensibilité, la spécificité, les valeurs prédictives positive et négative de l’intensité de ladouleur pour le STEMI étaient respectivement de 0,87, 0,35, 0,86 et 0,35. Les taux devraisemblance positif et négatif étaient respectivement de 1,3 et 0,4. Les incidences des douleursintenses à sévères en début d’intervention n’étaient pas significativement différentes entre legroupe NSTEMI (61% [50-74] (N=38)) et le groupe NIM (p=0,2) avec un OR [IC 95%] de 0.9[0.5–1.7] après ajustement sur l’âge et le sexe (Figure 2). L’incidence des douleurs intenses àsévères était significativement plus élevée dans le groupe STEMI que le groupe NSTEMI(p=0,002).

Figure 1 Distribution des patients

Patients éligibles N = 2279

Patients avec douleur thoracique (inclus dans l’étude) (N=306)

Absence de compte rendu N=56

Sortie contre avis médical N=1

Refus de soin N=1

Absence de mesure de l’intensité douloureuse N = 3*

Patients analysés

(N=245)

Infarctus du Myocarde Infarctus du myocarde Pas d’infarctus du myocarde

avec Sus décalage de ST sans sus décalage de ST

STEMI NSTEMI NIM

N=53 (22%) N=62 (25%) N=130 (53%)

*2IM et 1 NonIM

30

Tableau 1 : Distribution et comparaisons des caractéristiques des patients des groupes,

STEMI, NSTEMI et NIM ; Analyse de variance pour les variables quantitatives;

test de chi 2 pour les variables qualitatives (seuil de significativité : p≤0.05) 

STEMI

N=53

NSTEMI

N=62

NIM

N = 130

p

Sexe –Male N (%) 41 (77) 38 (61) 64 (49) 0.003

Age (ans)- Moy (DS) 59 (13) 68 (14) 60 (15) 0.002

Facteurs de risque cardio-vasculaire – N(%)

Tabac

Diabete

HTA

Dyslipidémie

Hérédité

Surpoids

48 (90)

35 (66)

6 (11)

21 (40)

20 (38)

14 (26)

12 (23)

57 (92)

34 (55)

17 (27)

39 (63)

31 (50)

9 (15)

17 (27)

116 (89)

56 (43)

22 (17)

81 (62)

55 (42)

13 (10)

30 (23)

0.7

0.01

0.08

0.02

0. 4

0.01

0.8

Durée de l’intervention (min) – Moy (DS)* 46 (14) 53 (22) 51 (17) 0.2

Analgésie –N (%)

Paracétamol

Morphine

Aspirine (250 mg)

Dérivés nitrés

48 (90)

18 (34)

26 (49)

32 (60)

14 (26)

50 (81)

17 (27)

11 (18)

27 (43)

31 (50)

95 (73)

54 (42)

19 (15)

32 (25)

48 (37)

0.006

0.1

0.0001

<0.0001

0.03

*La durée moyenne était mesurée chez seulement 35 patients dans le groupe STEMI, 52 dans

le groupe NSTEMI et 91 dans le groupe NIM.

31

Figure 2: Comparaison des taux de douleur thoracique intense à sévère (% [IC95%]) entre lesgroupes STEMI, NSTEMI et NIM en début et fin d’intervention (Arrivée à l’hôpital); test de chi2, seuil de signification p≤0,05, NS=Non significatif)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Début d'intervention Arrivée à l'hôpital

STEMINSTEMINIM

Traitements antalgiques et évolution de l’intensité douloureuseL’intensité de la douleur n’a pas été évaluée chez 18 patients à l’arrivée à l’hôpital du fait d’unesédation avec intubation (n=2), d’un état de choc (n=2) et d’une détresse respiratoire (n=1).Aucune explication n’était donnée pour les autres patients.A l’arrivée à l’hôpital, il y avait significativement plus de patients douloureux dans le groupeSTEMI que dans les autres. Le taux de soulagement n’était pas significativement différent entreles 3 groupes (Tableau 2, figure 2).

Tableau 2 : Taux de douleur et de soulagement; comparaison des groupes STEMI,

NSTEMI et NIM ; test Chi 2 (signification p≤0.05).

STEMI

(N=53)

NSTEMI

(N=62)

NIM

(N = 130)

p

Douleur intense à sévère en début d’intervention - N (%) 46 (87) 38 (61) 85 (66) 0,02

Douleur en fin d’intervention - N (%) 41/48 (85) 36/60 (60) 89/122 (73 ) 0.01

Douleur intense à sévère en fin d’intervention - N (%) 16/48 (33) 14/59 (24) 28/122 (23) 0.3

Soulagement - N (%)* 24/40 (60)* 22/34 (62)* 54/81 (66)* 0.7

* Ne sont pris en compte que les patients ayant une douleur intense à sévère initialement (13 manquants).

Interprétation des résultatsCe travail montre que l’intensité de la douleur thoracique peut être liée au diagnostic de STEMI,dans une population de patients avec douleur thoracique avec 3,7 fois plus de risque lorsque la

%

p=0,003

NS

NS

32

douleur est intense à sévère. L’intensité de la douleur pourrait avoir ainsi une valeurdiagnostique chez les patients STEMI. Cependant, l’intensité de la douleur n’est pas un critèreassocié au diagnostic de NSTEMI.Devant toute douleur thoracique, un des objectifs du praticien est d’éliminer le diagnosticd’IDM. Dans notre étude, 22% des patients ayant une douleur thoracique et transportés par uneUMH à l’hôpital avait un STEMI. En France, le recours aux centres d’appel « 15 » pour touteurgence médicale réelle ou ressentie est très fréquent particulièrement lors d’une douleurthoracique. Une première sélection est effectuée au niveau de la régulation médicalisée del’appel puis par le médecin de l’UMH au contact du patient dans un second temps expliquantainsi ce taux élevé de pathologie coronarienne dans notre étude [70]. Par contraste, une étude amontré que parmi 10689 patients de plus de 30 ans arrivés aux urgences avec une douleurthoracique ou un autre symptôme évoquant un SCA seulement 8% avaient des critères d’IM et9% d’angor instable [93].Quelques travaux se sont intéressés à l’intensité de la douleur thoracique comme valeurprédictive d’une atteinte coronarienne aiguë.Dans une étude concernant 653 patients admis en « unité de soin coronaire » (Coronary Careunit) pour douleur thoracique, 45% avait un IM, 35% une pathohologie ischémique sans IM et20% n’avait pas de pathologie ischémique [87]. L’intensité douloureuse avant hospitalisation,évaluée rétrospectivement, de patients avec ECG en faveur d’un IM, n’était passignificativement différente de celle de patients sans signe électrique en faveur d’un IM. Parcontre, il y avait une association entre l’intensité douloureuse et l’étendue de la nécrose

myocardique, mesurée indirectement (dosage enzymatique et présence, profondeur et largeurde l’onde Q) [87].Une autre étude incluant 51 patients, n’avait pas montré non plus de différence d’intensité de ladouleur thoracique, entre les patients ayant un IM (n=16) et ceux n’en ayant pas (n=35) [90].Une étude a montré que parmi les patients demandant une ambulance pour douleur thoracique(N=503) , 26% de ceux qui se plaignaient d’une douleur sévère versus 13% de ceux qui seplaignaient d’une douleur vague avaient développé un IM dans les 3 jours (p=0,0004) [88]. Dansun autre travail, parmi les patients admis dans une « unité de douleur thoracique » (N=80), iln’y avait pas de différence concernant la sévérité de la douleur initiale entre les IM (N=40), lesangor simples ou instables (N=17) et les douleur d’origine non-ischémique (N=23) [86]. Dansune étude récente, 1939 patients dans 11 hôpitaux suédois avaient répondu à un questionnaireconcernant la localisation et l’intensité des symptômes du SCA. Les patients avec un SCA ST+(N=787) avaient une intensité maximale plus élevée de la douleur ou de l’inconfort, mesuréeavec l’EN, que les patients SCA non ST+ (N=1092) (score moyen ±DS sur une échelle de 0 à 10:7.2 ± 2.1 vs 6.6 ± 2.2, respectivement (p<0.0001)) [94].Certaines caractéristiques de la douleur thoracique peuvent orienter le diagnostic étiologique.Ainsi la douleur thoracique comme plainte principale, l’irradiation dans les deux membressupérieurs ou à l’épaule droite, ou au membre supérieur gauche, une douleur augmentant àl’effort augmentent la probabilité d’IDM ou de SCA [84, 85]. Par contre, la reproductibilité lorsde la palpation, une modification selon la position, son type vif ou en coup de poignard, l’allure

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pleurale, une zone réduite à un point, une localisation sous mammelonnaire gauche, une duréede quelques secondes ou supérieure à 30 minutes, vont à l’encontre de ce diagnostic [84, 85].Dans une importante série de 1576 patients admis pour douleur thoracique sans sus décalagedu segment ST, il a été montré que la seule caractéristique de la douleur associée au diagnosticde SCA était une irradiation dans le bras droit [86].Sur le plan thérapeutique, un soulagement obtenu avec des dérivés nitrés a été longtempsconsidéré comme un élément d’orientation diagnostique. Si certaines études semblaientmontrer une modeste efficacité des dérivés nitrés lors d’IM ou de SCA, d’autres ont montréclairement que le soulagement de la douleur thoracique n’était pas significativement associé à laprésence d’un SCA [95-97].Le traitement de la douleur thoracique lors d’un SCA repose actuellement sur la titration demorphine [83]. Cependant un travail portant sur l’analyse d’un registre concernant 57039patients avec SCA Non-ST+ montrait que la mortalité était significativement plus élevée chezles patients ayant reçu de la morphine (OR = 1,48 [IC 95% : 1,33-1,64]) [98]. Bien que l’analyse aitété faite après ajustement des variables, les deux groupes (morphine/non morphine) étaientsignificativement différents pour la majorité des variables étudiées. L’interprétation de cetteétude restait donc très difficile et semblait poser plus de questions qu’elle n’apportait deréponse.L’aspirine (250 mg), bien que prescrite pour son effet anti-aggrégant pouvait avoir un effetantalgique chez un certain nombre de patients. Une très ancienne étude avait en effet montréqu’un soulagement était obtenu chez 50% des patients recevant 300mg d’aspirine [100].LimitesLa principale limite de cette étude est liée au fait qu’il s’agit d’une étude ancillaire. Les donnéesont été recueillies prospectivement avec un taux d’exhaustivité de 90% mais ne l’avaient pas étéspécifiquement pour cette analyse [21]. Cependant, notre résultat final est probablement fiablepuisque peu de patients n’avaient pas de diagnostic (56/306, 18%). Bien que l’intensité de ladouleur ait été mesurée prospectivement, nous n’avons pas recueilli d’autres caractéristiquesde la douleur thoracique qui auraient pu aider à déterminer la cause de la douleur.Par ailleurs, un certain nombre d’IM n’est pas dépisté aux urgences malgré les modalitésdiagnostiques utilisées. Un travail a déterminé que cela représent près de 5% des patientsvenant aux urgences pour symptômes évoquant une pathologie coronarienne [93].

Article 3

Does intensity of chest pain have useful value for diagnostic of ST-segmentElevation Myocardial Infarction (STEMI)?

Galinski M, Saget D, Ruscev M, Gonzalez G,Ameur L, Biens D, Lapostolle F, Adnet F.

[Article soumis]

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Problématique 4 

Comparaison de deux morphiniques lors du traitement d’unedouleur aiguë sévère en extrahospitalier : morphine et fentanyl.

Justification de l’étudeLes recommandations de l’analgésie initiale des patients ayant une douleur aiguë sévère,définie par une EVA supérieure ou égale à 60/100, en médecine d’urgence extrahospitalière enFrance sont d’administrer un morphinique par l’équipe d’une unité mobile hospitalière (UMH).Les recommandations internationales proposent généralement comme morphinique lamorphine ou le fentanyl [3, 100-102]. L’administration intraveineuse de morphine estconsidérée comme le traitement de référence pour le soulagement des douleurs postopératoiresdu fait de son délai d’action assez court et de sa durée d’action longue, sans effet plafond et unepharmacocinétique bien connue [100, 101].Le fentanyl avec un délai d’action très court et une durée d’action courte peut apparaîtrecomme préférable à la morphine en analgésie extrahospitalière [101, 103, 104]. Il n’y avaitaucune étude comparant l’efficacité clinique du fentanyl et de la morphine en médecined’urgence extrahospitalière.

Objectif de l’étudeL’objectif de l’étude était de déterminer si le fentanyl est plus efficace que la morphine lors des30 premières minutes d’un traitement extrahospitalier d’une douleur aiguë sévère.

MéthodesType d’étude

Il s’agissait d’une étude contrôlée, randomisée, en double aveugle et multicentrique. Cet essai aété coordonné par le centre hospitalier universitaire Avicenne (Bobigny, France).Cinq services mobiles d’urgence et de réanimation (SMUR) localisés dans des zones urbainesont participé à cette étude.

EthiqueLe comité d’éthique de l’hôpital Robert Ballanger (Aulnay sous Bois, France) a approuvél’étude, et tous les patients ont signé un consentement éclairé. Les patients ont été recrutés entre1 janvier 2001 et le 30 Décembre 2002

Critères d’inclusion Tout patient de 18 à 70 ans ayant une douleur aiguë sévère définie par une EVA ≥ 60/100,parfaitement conscients, ventilant spontanément et sans défaillance hémodynamique, pris encharge en extrahospitalier par une équipe d’un service mobile d’urgence et de réanimation(Smur).

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Critères de non inclusionLes critères de non inclusion étaient un âge inférieur à 18 ans et supérieur à 70 ans, la présenced’une insuffisance respiratoire, rénale ou hépatique chronique, une allergie connue auxmorphiniques, une douleur chronique, un traitement en cours par des morphiniques, uneincapacité à évaluer l’intensité douloureuse selon les modalités proposées, toute défaillanceaiguë sévère hémodynamique (état de choc), respiratoire et/ou neurologique, une grossesse encours et la réalisation d’une analgésie loco-régionale. Les patients qui avaient reçu unmorphinique avant l’arrivée de l’UMH (autoprescription ou prescrit par un autre médecin)n’étaient pas inclus non plus.

Méthode d’allocation des patients aux groupes Morphine et Fentanyl.Une table de nombres aléatoire a déterminé la séquence de randomisation utilisant un schémastrict afin d’assurer une répartition égale en nombre entre les deux groupes. Le nom du groupeà assigner était contenu dans une enveloppe cachetée ouverte au moment de l’inclusion. Lespatients éligibles après inclusion recevaient en intraveineux, soit de la morphine (Groupe M)soit du fentanyl (groupe F).

Critères de jugementLe critère de jugement principal était l’intensité douloureuse 30 minutes après le début dutraitement (T 30). L’intensité de la douleur a été mesurée avec une échelle visuelle analogique(EVA), échelle graduée de 0 à 100 mm. L’EVA était présentée au patient comme une lignehorizontale sur laquelle l’intensité de la douleur était représentée par un point située entre les 2extrémités « aucune douleur » et « Pire douleur imaginable ». Il était demandé au patientd’évaluer l’intensité de leur douleur avec l’EVA toutes les 5 minutes, et elle était enregistréetoutes les 10 minutes, soit T0, T10, T20 et T 30 minutes.La moyenne de l’EVA obtenue dans chacun des groupes a été comparée.Trente minutes après la première injection, il était demandé au patient d’indiquer un niveau desatisfaction concernant la qualité de l’analgésie (excellent, bon, moyen, faible).

Plan expérimentalEn pratique, après randomisation du patient, seul l’infirmier de l’équipe mobile du Smurconnaissait le groupe d’appartenance du patient. Il préparait le morphinique désigné à l’insu dumédecin transporteur dans des seringues de 20 mL indiscernables selon la concentrationsuivante :Morphine : 1 mg par mL ; Fentanyl : 10 mg par mL, pour un volume total de 20mL. Au total,dans le groupe M, la seringue contenait une concentration de 1mg par mL de morphine et dansle groupe F, une concentration de 10 microgramme par mL de fentanyl.Ces deux produits ont été utilisés à des doses équi-analgésiques communément acceptées, 1 mgde morphine = 0,01mg de fentanyl [103].Le médecin transporteur, ne connaissant pas le groupe d’appartenance du patient, devaitadministrer le morphinique et mesurer l’intensité de la douleur.La dose initiale était de 0,1ml/kg (soit 0,1mg /kg de morphine et 1mcg/kg de fentanyl), puis 3mL par 3mL (3mg de morphine, 30mcg de fentanyl) toutes les 5 minutes jusqu’à obtentiond’une EVA ≤ 30/100.

36

Une fois cet objectif atteint, toute nouvelle réapparition de douleur était traitée en fonction duniveau d’EVA . Si EVA était supérieure ou égale à 60/100 , un bolus de 3 mL était effectué et sil’EVA était comprise entre 30 et 60, un bolus de 1 mL.Les injections devaient être interrompues en cas de survenue d’une sédation profonde (score desédation ≥ 2) et/ou d’une bradypnée (fréquence respiratoire inférieur à 10c/mn) et/ou un étatclinique justifiant l’emploi d’un antidote. De la naloxone (Narcan® ) devait alors être injectée.En cas de nausées et/ou de vomissements le patient était traité par DROPERIDOL (Droleptan®):1 mg ivd. En cas de persistance des nausées et/ou des vomissements malgré l’antidote,l’injection des morphiniques était interrompue.Aucun autre antalgique (paracétamol, néfopam, AINS), ni aucun sédatif (benzodiazépines…)n’était prescrit chez ces patients a priori.La surveillance clinique du patient comprenait les paramètres suivants : Pression artérielle,fréquence cardiaque, fréquence respiratoire, saturation en oxygène par voie percutanée ainsi que leniveau de sédation (0: Patient éveillé; 1: Patient somnolent de façon intermittente; 2: Patientendormi, réveillé par stimulations verbales; 3: Patient endormi, réveillé par des stimulationstactiles; 4: Patient non réveillable par les stimulations). La présence de nausées, vomissement,vertiges, prurit, et bradypnée était enregistrée à T0 et T30.

Nombre de sujets nécessaire et justificationL’hypothèse testée était que le fentanyl permettait une meilleure analgésie durant les premièresminutes de prise en charge du patient par une UMH.L’objectif du soulagement en préhospitalier est une EVA inférieure ou égale à 30/100 pourlaquelle l’écart-type est estimé à 15 [24]. Pour montrer une différence de 14 mm en faveur dugroupe fentanyl, avec un risque alpha de 5% et beta de 10% le nombre nécessaire de sujet étaitde 26 patients par groupe. Il était donc prévu d’inclure au total 30 patients dans chaque groupe.

Analyse statistiqueDes analyses descriptives standards ont été utilisées pour les données démographiques despatients. Les valeurs continues ont été présentées sous forme de moyenne avec intervalle deconfiance à 95%. Les variables quantitatives ont été comparées avec un test t de Student (EVA).Les données qualitatives ont été présentées en pourcentage ont été comparées avec un test deChi deux.Les tests statistiques étaient considérés comme significatifs pour une valeur de p ≤ 0.05. Lesanalyses statistiques ont été réalisées avec le logiciel Staview version 5.0 (SAS® Institute Inc,Cary, NC, USA)

37

Figure 1 : Cohorte et randomisation des patients

RésultatsSoixante patients ont été inclus entre le 1er Janvier 2001 et le 31 décembre 2002. Quatre patients ontété exclus de l’analyse dans le groupe M à cause de l’utilisation d’un hypnotique (propofol) pourun patient, d’une thrombolyse pour un patient pour infarctus du myocarde, et 2 patients pourlesquels le protocole n’avait pas été respecté. Dans le groupe F, 2 patients ont été exclus car unavait reçu un hypnotique (propofol) et un autre pour non respect du protocole. Ainsi, 54 patientsont été analysés, 26 pour le groupe M et 28 pour le groupe F. Les deux groupes étaient similairesconcernant les données démographiques, la durée d’intervention et les quantités de fentanyl etmorphine reçues (tableau 1). Huit patients (15%) avaient plus de 60 ans, sans différencesignificative entre les deux groupes.

Randomisation N=60

Groupe M N= 30 Groupe F N=30Morphine 0,1mgkg-1 Fentanyl 1mcgkg-1

puis 3mg/ 5 mn puis 30 mcg/5 mn

Exclus de l’analyse N=4 Exclus de l ‘analyse N=2(Sédation, thrombolyse, (Sédation, non respect du protocole)Non respect du protocole)

Patients analysés N=26 Patients analysés N=28

Evaluation EVA T0, T10,T20, T30

Satisfaction globaleEffets indésirables

à 30 mn

Protocole complet N=54

38

Tableau 1: Caractéristiques générales des patients ; comparaison entre les groupes Met F; test de student pour les variables quantitatives; test Chi 2 pour les variablesqualitatives; signification, p≤0,05

IMC = Index de Poids corporel

L’EVA moyenne [intervalle de confiance à 95% (IC 95)] initiale (T0) et à T30 minutes, étaientrespectivement de 83 [78-88] et 40 [28-52] dans le groupe M et 77 [72-82] et 35 [27-43] dans legroupe F (p=NS) (Figure 2).

Figure 2 : Comparaison de l’évolution de EVA (Moyenne [IC95] ) entre les groupesM et F; test t de student, signification p≤0,05.

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

T0 T10 T20 T30

MorphineFentanyl

EVA

Temps

p>0,05

Il n’y avait pas de différence entre les groupes concernant la pression artérielle, la fréquencecardiaque, la fréquence respiratoire ou la saturation en oxygène à T0 et T30 (tableau 2).

Groupe M N = 26

Groupe F N = 28

p

Âge (ans) – Moy (DS) 40 (13) 45 (13) NS

Sex ratio (F/M) 3/23 6/22 NS

IMC (kg/m2 ) – Moy (DS) 24 (3) 24 (4) NS

Volume cumulé administré (mL) – Moy (DS)T0T30

7 (1)16 (5)

7 (2)15 (6)

NS

Etiologie de la douleur – N(%) :TraumatiqueNon traumatique

19 (73)7 (27)

14 (50)14 (50)

NS

Co-morbidité - N (%):CoronaropathieHypertensionDiabète/dyslipidémie

1 (4) 1 (4) 2 (8)

1 (4)3 (11)3 (11)

NS

39

L’évolution de la moyenne [IC 95] de la variation de l’EVA ((ΔEVA(Tx), définie comme EVA(T0) moins EVA (Tx)) est présentée dans la figure 3. A T30, la moyenne [IC 95] de ΔEVA était de45 [34-56] dans le groupe M et 42 [32-52] dans le groupe F (p=NS).Soixante-deux patients dans le groupe M ont décrit l’analgésie comme excellente ou bonneversus 76% dans le groupe F (p=NS).

Tableau 2: Comparaison des différents paramètres cliniques entre les deux groupes M et F; testt de student pour les variables quantitatives; test Chi 2 pour les variables qualitatives;signification, p≤0,05

Groupe MN = 26

Groupe FN = 28

p

Effets indésirables - N (%)NauséeVomissementDysphoriePruritVertiges

10 (38)33121

10 (36)63100

NS

Score de sédation ≥ 2 - N (%) 3 (11) 0 (0) NS

Satisfaction des patients: Excellente/bonne - N (%) 16 (62) 21 (76) NSDurée de l’intervention (T0 à l’hôpital) (min) - Moy (SD) 39 (15) 34 (10) NSPression artérielle systolique (mmHg) - Moy (SD):

T0T30

133 (24)129 (13)

132 (18)131 (22)

NS

Fréquence cardiaque (b/min) - Moy (SD):T0T30

81 (16)82 (16)

84 (20)81 (17)

NS

Fréquence respiratoire (c/min) - Moy (SD):T0T30

19 (4)16 (3)

20 (6)17 (5)

NS

Saturation percutanée en O2 (%) - Moy (SD):T0T30

98 (2)98 (3)

98 (2)98 (3)

NS

Autres traitement administrés - N.ParacétamolAcide Acetyl-salicyliqueDérivé nitré

244

265

NS

40

Figure 3 : Comparaison de l’évolution de la variation moyenne (IC 95) de EVA (ΔEVA=EVA(T0) – EVA (Tx)) entre les deux groupes M et F ; test t de student, signification p≤0,05

0

10

20

30

40

50

60

T0 T10 T20 T30

MorphineFentanyl

∆EVA = EVA(T0) -EVA(Tx)

Temps

p >0,05

L’incidence des effets indésirables était comparable dans les deux groupes (Tableau 2). Lenombre de patients avec une EVA ≤ 30 est présenté dans la figure 4. A T30, 65% des patients dugroupe M avaient une EVA ≤ 30 versus 57 % dans le groupe F (NS).

Figure 4 : Comparaison des taux de patients avec une EVA ≤ 30/100 à T10, T20 et T30, entre lesgroupes M et F ; Test Chi deux, signification pour p≤0,05.

0

10

20

30

40

50

60

70

T 0 T 10 T 20 T 30

FentanylMorphine

Temps

% p>0,05

41

Interprétation des résultats

Dans cette étude, morphine et fentanyl sont cliniquement comparables dans letraitement des douleurs aiguës sévères en médecine d’urgence extrahospitalière puisquel’intensité douloureuse n’est pas significativement différente entre les deux groupes 30 minutesaprès le début de l’administration. Il n’y avait pas non plus de différence en terme d’effetindésirable. L’efficacité des deux molécules était comparable puisque 65% des patients dugroupe morphine et 57% du groupe Fentanyl étaient soulagés.L’obtention d’une haute qualité d’analgésie en extrahospitalier lors d’une douleur aiguë sévèreest un objectif thérapeutique important non seulement pour des raisons psychologique ouéthique mais aussi pour des raisons physiologiques. Il est généralement admis que la douleurentraîne une activation du système nerveux sympathique ce qui risque d’être délétère pour lesfonctions circulatoire et/ou respiratoire [8, 9, 33, 34, 105, 106 ].Cependant la plupart des études ont montré que le traitement de la douleur aiguë en médecined’urgence était insuffisante [6, 11, 24]. Nous avons fait l’hypothèse que cela pouvait êtreexpliqué par la nature du morphinique utilisé. Une seule étude avait comparé la morphine àl’alfentanil en extrahospitalier chez des patients ayant une douleur thoracique d’origineischémique aiguë [107]. Dans le groupe alfentanil l’obtention d’un soulagement de la douleur aété plus rapide et l’analgésie était plus efficace que pour le groupe recevant de la morphinedurant les 15 premières minutes. La période de suivi était limitée à 15 minutes. Dans cetteétude, la douleur initiale était sévère ou modérée et il n’y avait pas eu de titration desmorphiniques [107]. Du fait d’une durée d’action brève de l’alfentanil, ce morphinique n’est pasconsidéré comme idéal lors de douleur aiguë en extrahospitalier [3, 104].Le morphinique idéal devrait avoir un délai d’action court permettant un contrôle rapide de ladouleur et une durée d’action assez longue pour éviter les injections répétées. Le Fentanyl, quiest très liposoluble, avec son délai d’action plus court (3 minutes) que celui de la morphine(délai d’action entre 10 et 15 minutes) devrait permettre d’obtenir un soulagement plus rapide[103, 104, 108]. En postopératoire le délai d’action de la morphine est significativement pluscourt après 10 mg qu’après 5 mg [109]. Cependant, en pratique clinique, l’administration demorphine est rapidement efficace avec un début d’action permettant un soulagement rapide[110, 111]. Dans les 30 minutes de notre étude, aucune différence significative n’a pu être mis enévidence entre les morphiniques quel que soit le temps d’évaluation. Un autre avantagepotentiel de la morphine est sa longue durée d’action par rapport aux autres morphiniques. Eneffet elle est de 4 à 6 heures contre 20 minutes à 2 heures (injections répétées) pour le fentanyl[104]. La morphine et le fentanyl ont été comparés en postopératoire [80]. Cette étude a montréque, dans les 40 premières minutes, la morphine et le fentanyl étaient comparables pour letraitement de la douleur postopératoire en chirurgie ambulatoire. La morphine a cependantpermis d’obtenir une analgésie soutenue alors que les patients du groupe fentanyl ont durecevoir une analgésie orale complémentaire après les 40 premières minutes. Cependant, il yavait plus d’effets indésirables avec la morphine [80]. Les résultats de cette étude ne sont pas

42

facilement extrapolables à une situation de médecine d’urgence puisque les patients enpostopératoire ont déjà reçu une sédation et une analgésie lors de la chirurgie.Par ailleurs, quelques études ont montré que le fentanyl et la morphine étaient sûrs lors de leurutilisation aux urgences ou en extrahospitalier quand ils sont utilisés seuls [112, 113]. Mais uneétude a montré que le fentanyl (administré à la dose de 2 mcgkg-1) seul pouvait entraîner unehypoxémie chez la moitié des patients et une profonde dépression à la réponse ventilatoire auCO2 [21]. Dans la même étude, l’association de midazolam (0,05mgkg-1) et de fentanylaugmentait significativement l’incidence d’hypoxémie (11 sujets sur 12) et d’apnée (6 sujets sur12) [114]. Aux urgences, Wright et al ont montré qu’il y avait une dépression respiratoire chez0,5% des patients recevant midazolam et fentanyl en association [115].Nos résultats suggèrent que l’administration d’un morphinique (morphine ou fentanyl) est sûrepuisqu’il n’y a eu aucun effet indésirable majeur (dépression respiratoire), mais peu de patientsont été inclus. Ceci est confirmé par des études épidémiologiques indiquant que les effetsindésirables dus à l’analgésie étaient de l’ordre de 5 à 6% [21, 78].Cette étude a démontré que le fentanyl n’est pas plus efficace que la morphine dans letraitement des douleurs aiguës sévères en médecine d’urgence extrahospitalière dans les 30première minutes de prise en charge. D’une certaine manière ce résultat est confirmé par uneétude plus récente évaluant le sufentanil, autre morphinique de synthèse dérivé du fentanyl.Cette étude utilisant une méthodologie proche de celle-ci a comparé le sufentanil et lamorphine, en titration intraveineuse, chez des patients traumatisés ayant une douleur aiguësévère en extrahospitalier. A la quinzième minute le taux de patients soulagés était de 74% pourle groupe sufentanil et 70% pour le groupe morphine, sans différence significative [79].

Article 4

A randomized, double blind study comparingmorphine with fentanyl in prehospital analgesia.

Galinski M, Dolveck F, Borron SW, Tual L,Van Laer V, Lardeur JY, Lapostolle F Adnet F

Am J Emerg Med 2005;23:114-119.

43

Problématique 5 

Intérêt de la kétamine à une faible posologie lors du traitementd’une douleur aiguë sévère par la morphine en extrahospitalier

Justification scientifiqueLors de douleurs aiguës sévères, les recommandations reposent sur l’utilisation de

morphine en titration [4]. Son efficacité a été largement démontrée en médecine d’urgence [52,78]. Malgré cela un pourcentage important de patients n’est pas correctement soulagé, enparticulier en traumatologie [6, 11, 24, 116].Aux urgences, les échecs de la titration de morphine sont liés à un non respect des protocoles età la survenue d’effets indésirables [50, 117]. D’autres travaux ont montré que malgré des dosesde 0,1 ou 0,15 mgkg-1 de morphine, plus de 60% des patients n’atteignait pas la réduction de 50% attendue de l’intensité douloureuse [118, 119]. D’ailleurs, l’efficacité d’un protocole demorphine comprenant une dose de charge de 0,05 mgkg-1 suivie de 0,025mg/kg chaque 5minutes ou et de 0,1 mgkg-1 suivie de 0,05mg/kg chaque 5 minutes en extrahospitalier n’étaientpas différente en terme de soulagement à 30 et 60 minutes [120]. Les autres morphiniques(alfentanyl, fentanyl, sufentanil) ne sont pas associés à une meilleure analgésie [49, 79 , 107].

Analgésie multimodale-place de la ketamineL’association d’un antalgique non-morphinique et d’un morphinique a pour objectif de réduirela consommation de morphine (épargne morphinique) limitant ainsi le risque de survenued’effet indésirable tout en diminuant l’intensité douloureuse. Ce concept est à la base del’analgésie multimodale [41, 42]. C’est dans ce cadre que la kétamine a été utilisée dans lesdouleurs aiguës, particulièrement en post-opératoire.

KétamineLa kétamine est un anesthésique général connu depuis une trentaine d’années mais l’intérêtassez récent qui lui est porté tient à sa capacité de blocage des récepteurs N-Methyl-D-Aspartate(NMDA) [121]. La kétamine possède dès les plus faibles doses des propriétés antagonistes noncompétitives sur les récepteurs NMDA à travers le blocage d’un canal magnésium-dépendant[122]. On considère que pour des doses de 100 à 500 µg/kg par voie intraveineuse, l’essentiel del’effet analgésique de la kétamine est médié par les récepteurs NMDA [123].Les morphiniques diminuent la transmission du signal nociceptif alors que les antagonistes desrécepteurs NMDA agissent préférentiellement sur le phénomène de sensibilisation centraleassocié à diverses conditions de douleur [124, 125]. Le manque d’efficacité de la morphinemalgré des doses importantes sur certaines douleurs post-opératoires sévères pourrait être dû àl’activation des récepteurs NMDA. En l’absence d’inhibition de ces récepteurs, le processusévolue vers un changement complexe de la plasticité neuronale, responsable d’unesensibilisation centrale [126]. Sur le plan electrophysiologique et comportemental, une synergieentre morphiniques et kétamine a été démontrée dans des études animales et a été suggérée

44

dans une étude chez des volontaires sains, d’autres rapportant un simple effet additif [127-131].La kétamine peut prévenir, réverser ou atténuer le phénomène de tolérance du auxmorphiniques lors des douleurs aiguës chez le rat et supprime l’hyperalgésie rebond observéeaprès une exposition aux morphiniques chez le volontaire sain [132-136]. Bossard et al ontmontré que la courbe de réponse au stimulus du reflexe de nociception RIII étaitsignificativement réduite lors de l’injection combinée de morphine et de kétamine par rapport àla morphine seule ou ketamine seule démontrant ainsi une interaction synergique entre lamorphine et la ketamine, chez le volontaire sain [129].

Etudes cliniquesLa plupart des études sur les effets de faibles doses de kétamine sur la douleur aiguë a étéréalisé en postopératoire, l’administration combinée d’une petite dose de kétamine et demorphine améliorant rapidement et de façon satisfaisante les douleurs, notamment celles nerépondant pas à la morphine seule [51-54]. Une seule étude a été réalisée dans le cadre del’urgence utilisant la kétamine. Celle-ci, utilisée seule, était comparée à la morphine chez despatients ayant un traumatisme ostéomusculaire [137]. Ce travail montrait un avantage pour legroupe recevant de la kétamine seule [137].Le délai d’action de la kétamine est de 5 à 10 minutes après le début de la perfusion avec unedurée d’action concernant son effet « co-analgésique » variable d’une étude à l’autre allant de 20minutes à plusieurs heures, l’effet étant dose dépendant [121, 122].

Objectif de l’étudeNous avons testé l’hypothèse que l’association d’une faible dose de kétamine et de

morphine pouvait rapidement diminuer la perception douloureuse et la consommation demorphine chez des patients traumatisés avec douleur aiguë sévère en médecine d’urgenceextrahospitalière.

MéthodesType d’étude

Il s’agissait d’une étude contrôlée, randomisée, en double aveugle et multicentrique. Cet essai aété coordonné par le centre hospitalier universitaire Avicenne (Bobigny, France).Cinq services mobiles d’urgence et de réanimation (SMUR) localisés dans des zones urbainesont participé à cette étude.

EthiqueLe comité d’éthique de l’hôpital Robert Ballanger (Aulnay sous Bois, France) a approuvél’étude, et tous les patients ont signé un consentement éclairé. Les patients ont été recrutés entre1 janvier 2004 et le 30 Juin 2005

Critères d’inclusion Tout patient traumatisé de 18 à 70 ans ayant une douleur aiguë sévère définie par une EVA ≥60/100, sans défaillance respiratoire, hémodynamique ou neurologique aiguë pris en charge enextrahospitalier et transporté par une équipe d’un service mobile d’urgence et de réanimation(Smur).

45

Critères de non inclusionLes critères de non inclusion étaient un âge inférieur à 18 ans et supérieur à 70 ans, la présenced’antécédents psychiatriques, d’une insuffisance respiratoire, rénale ou hépatique chronique,une allergie connue aux morphiniques, une douleur chronique, un traitement en cours par desmorphiniques, une incapacité à évaluer l’intensité douloureuse selon les modalités proposées,toute défaillance aiguë sévère hémodynamique (état de choc), respiratoire et/ou neurologique,une grossesse en cours et la réalisation d’une analgésie loco-régionale. Les patients qui avaientreçu un morphinique avant l’arrivée de l’UMH (autoprescription ou prescrit par un autremédecin) n’étaient pas inclus non plus.

Méthode d’allocation des patients aux groupes Kétamine et Placebo.Une table de nombres aléatoire a déterminé la séquence de randomisation utilisant un schémastrict afin d’assurer une répartition égale en nombre entre les deux groupes. Le nom du groupeà assigner était contenu dans une enveloppe cachetée ouverte au moment de l’inclusion. Lespatients éligibles après inclusion recevaient en intraveineux, soit de la kétamine (Groupe K) soitun placebo (groupe P), la morphine étant injectée en titration pour les deux groupe en fonctionde l’intensité douloureuse.

Critères de jugementLe critère de jugement principal était l’intensité douloureuse 30 minutes après le début dutraitement (T 30). L’intensité de la douleur a été mesurée avec une échelle visuelle analogique(EVA), échelle graduée de 0 à 100 mm. L’EVA était présentée au patient comme une lignehorizontale sur laquelle l’intensité de la douleur était représentée par un point située entre les 2extrémités « aucune douleur » et « Pire douleur imaginable ». Il était demandé au patientd’évaluer l’intensité de leur douleur avec l’EVA toutes les 5 minutes, et elle était enregistréetoutes les 15 minutes, soit T0, T15 et T 30 minutes.Les moyennes de l’EVA obtenues dans chacun des groupes ont été comparées.Les consommations de morphine moyenne à T30 des deux groupes ont été comparées.Trente minutes après la première injection, il était demandé au patient d’indiquer son niveau desatisfaction concernant la qualité de l’analgésie (excellent, bon, moyen, faible).

Plan expérimentalEn pratique, après randomisation du patient, seul l’infirmier de l’équipe mobile du Smurconnaissait le groupe d’appartenance du patient et n’était pas autrement impliqué dans l’étude.Il préparait le médicament étudié à l’insu du médecin transporteur. Kétamine et placebo étaientadministrés via des seringues de 20 mL d’apparence similaire.Concernant le groupe kétamine (Groupe K), la concentration de kétamine était de 1mg par mL,soit 20 mg dans 20 mL. Le patient recevait un volume de 0,2mLkg-1, soit 0,2 mgkg-1 de kétamineen 10 minutes.Concernant le groupe placebo (Groupe P), le patient recevait un volume de 0,2 mLkg-1 en 10minutes.Tous les patients recevaient de la morphine en titration. La dose initiale était de 0,1 mgkg-1 parvoie intraveineuse directe, avant le début de l’injection de la kétamine ou du placebo, puis desbolii de 3 mg toutes les 5 minutes jusqu’à obtention d’une EVA ≤ 30/100.

46

Une fois cet objectif atteint, toute nouvelle réapparition de douleur était traitée en fonction duniveau d’EVA . Si EVA était supérieure ou égale à 60/100, un bolus de 3 mL était effectué et sil’EVA était comprise entre 30 et 60, un bolus de 1 mL. Le protocole de l’étude est résumé dans laFigure 1.Evaluations de la douleur et titration de morphine étaient éffectuées par le médecintransporteur.Les injections devaient être interrompues en cas de survenue d’une sédation profonde (score deRamsay > 2) et/ou d’une bradypnée (fréquence respiratoire inférieur à 10c/mn) et/ou un étatclinique justifiant l’emploi d’un antidote. De la naloxone (Narcan® ) devait alors être injectée.En cas de nausées et/ou de vomissements le patient était traité par DROPERIDOL (Droleptan®):1 mg ivd. En cas de persistance des nausées et/ou des vomissements malgré l’antidote,l’injection des morphiniques était interrompue.Les effets indésirables de type neuropsychique (hallucination, agitation..) pouvant êtrepotentiellement rattachés à la kétamine et dans la mesure où ils étaient perçus comme délétèrespour le patients était traités par midazolam (1 mg en intraveineux direct).

La surveillance clinique du patient comprenait les paramètres suivants: Pression artérielle,fréquence cardiaque, fréquence respiratoire, saturation en oxygène par voie percutanée ainsi que leniveau de sédation utilisant le score de Ramsay (1: Anxieux et agité; 2: Coopératif, orienté ettranquille; 3: Répond à demande verbale; 4: Réponses vives lors d’une tape légère au niveau dela glabelle; 5: Réponses lentes lors d’une légère légère au niveau de la glabelle; 6: Aucuneréponse lors d’une tape au niveau de la glabelle). La sédation était définie par un score deRamsay supérieur à 2. La présence d’hallucination, de dysphorie, d’une sensation de faiblesse,de diplopie, de nausées, de vomissements, de vertiges, de prurit et d’une bradypnée était aussienregistrée. Toutes ces informations étaient enregistrées à T0 et T30.

Nombre de sujets nécessaire et justificationL’hypothèse testée était que la kétamine en association avec la morphine titrée permettait unemeilleure analgésie que la morphine seule chez les patients traumatisés pendant la durée deprise en charge par une UMH.L’objectif du soulagement en extrahospitalier était d’obtenir une EVA inférieure ou égale à30/100 pour laquelle l’écart-type est estimé à 15 [24]. Pour montrer une différence d’au moins13 mm en faveur du groupe kétamine, avec un risque alpha de 5% et beta de 10% le nombrenécessaire de sujets était de 29 patients par groupe [28]. Il était donc prévu d’inclure au total 35patients dans chaque groupe pour améliorer la puissance de l’étude.

Analyse statistiqueDes analyses descriptives standards ont été utilisées pour les données démographiques despatients. Les valeurs continues ont été présentées sous forme de moyenne avec intervalle deconfiance à 95%. Les variables quantitatives, considérées comme ayant une distributionnormale, comme EVA et dose de morphine reçue, ont été comparées avec un test t de Student.Les données qualitatives ont été présentées en pourcentage ont été comparées avec un test deChi deux.

47

Les tests statistiques étaient considérés comme significatifs pour une valeur de p ≤ 0.05. Lesanalyses statistiques ont été réalisées avec le logiciel Staview version 5.0 (SAS® Institute Inc,Cary, NC, USA).Résultats

Caractéristiques des patientsEntre 1 Janvier 2004 et le 30 Juin 2005, 73 patients sur 232 traumatisés avaient les critèresd’inclusion de l’étude (31%) (Figure 1). Sept patients (5 dans le groupe K et 2 dans le groupe P)ont été exclus de l’analyse du fait de données incomplètes ou de non respect du protocole. Unpatient a été exclus du fait de la survenue d’une réaction anaphylactoide après l’injection d’unantibiotique dans le groupe P. Ainsi, les données de 65 patients étaient complètes et analysées,33 dans le groupe K et 32 dans le groupe P. Les caractéristiques de base des patients étaientsimilaires dans les deux groupes (tableau 1).

Figure 1: Organigramme de l’étude

Randomisation N=73

Morphine : 0,1 mgkg-1 IVD

Groupe K N= 38 Groupe P N=35Kétamine : 0,2mgkg-1 en 10 min PlaceboMorphine 3mg/ 5 mn Morphine 3mg/ 5 mn

Exclus de l’analyse N=5 Exclusion N=3(Données incomplètes, (Données incomplètes,non respect du protocole) non respect du protocole ;

Une réaction anaphylactoideaprès injection d’antibiotique)

Patients analysés N=33 Patients analysés N=32

Evaluation EVA T0, T15, T30

Consommation de morphine,Satisfaction globaleEffets indésirables

à 30 mn

Patients analysés N=65

48

Tableau 1: Caractéristiques de base des patients des groupes K et P.Caracteristiques Groupe K

N = 33Groupe PN = 32

p

Age (ans) –Moyenne (DS)Sex ratio (M) – N (%)IMC (kg/m2) – Moyenne (DS)Etiologies des traumatismes - N (%) Suspicion de fracture Brûlure Autres

35 (13)25 (76)25 (4)

19 (58) 2 (6)12 (36)

40 (14)23 (72)25 (4)

24 (75) 2 (6) 6 (19)

0.30.60.80.14

IMC: indexe de masse Corporelle.

Critère principalLa moyenne de l’EVA initiale [IC 95%] à T0 et T30 étaient de 80.4 [75.6-85.2] et 34.1 [25.6-42.6]dans le groupe K et 80.7 [75.8-85.6] et 39.5 [32.4-46.6] dans le groupe P (p=NS).L’évolution de la variation de l’EVA (ΔEVA (Tx), définie par EVA (T0) – EVA (Tx)) n’était passignificativement différente entre les groupes (figure 2). A T30, dans le groupe K, 20/33 patients(61%) avaient une EVA inférieure ou égale à 30/100 versus 13/22 (41%) dans le groupe P,différence non significative (p=0,2).La consommation de morphine était significativement plus basse dans le groupe K que dans legroupe P à T30 avec respectivement 0.149 mgkg-1 (IC 95: 0.132 – 1.165) et 0.202 mg.kg-1 (IC 95:0.181 – 0.223) (p<0.001) (Tableau 2).

Critères secondairesSoixante-deux pour cent des patients du groupe K ont décrit l’analgésie comme exellente àbonne versus 78% du groupe P (p=0,3) (tableau 2). Il n’y avait pas de différence entre lesgroupes concernant la pression artérielle, la fréquence cardiaque, la saturation en oxygène à T0et T30 (tableau 3). L’incidence des effets indésirables comme les effets neuropsychologiques aété plus importante dans le groupe K (tableau 3). Quelques patients ont eu 2 symptômes ouplus.Le niveau de sédation, les taux de nausées, de vomissement ou de prurit n’étaient pas différentsentre les 2 groupes (tableau 3).

49

Figure 2: Evolution de la variation du score d’EVA à T0, T15 et T30 Δ EVA (EVA T0 – EVA Tx)(Moyenne [ IC 95%]) ; Test t de student, significativité si p≤0,05.

0

10

20

30

40

50

60

70

0 15 30

K groupP group

Temps (min)

Delta EVA = EVA T0 – EVA Tx

p>0,05

Tableau 2: Comparaison de la consommation de morphine , du nombre de bolii de morphine,évolution des scores EVA et de la satisfaction des patients entre les groupes K et P; test destudent pour les variables quantitatives; test Chi 2 pour les variables qualitatives; signification,p≤0,05

Groupe K N = 33

Groupe P N= 32

p

Consommation de morphine (mgkg-1) –Moy [IC95] T0 T30

0,099 [0,097-0,102]0,149 [0,132-0,165]

0,096 [0,0917-0,100]0,202 [0,181-0,223]

0,2<0,001

Nombre de bolii de morphine – Mediane (IQR) 1,0 (0,0 – 2,0) 2,3 (1,8 – 3,8) p<0,0001

EVA-Moyenne [CI95%]

T0T30

80.4 [75.6-85.2] 34.1 [25.6-42.6]

80.7 [75.8-85.6] 39.5 [32.4-46.6]

NS NS

Satisfaction des patients à T30– N (%)Excellente ou bonne 18 (56) 22 (69) 0.3

50

Tableau 3: Comparaison entre les groupes K and P concernant les différents paramètrescliniques et les effets indésirables. Test t de student pour les variables quantitatives; test Chi 2pour les variables qualitatives; signification, p≤0,05

Paramètres Groupe KN = 33

Groupe PN = 32

p

Fréquence cardiaque (b/min) – Moyenne (DS) T0 T30

87±1582±14

81±1878±15

0.30.5

Pression artérielle systolique (mmHg) – Moyenne (DS)T0T30

139±17136±20

139±21133±20

0.90.5

Fréquence respiratoire (c/min) - Moyenne (DS)T0T30

2018

1917

0.60.5

Saturation en O2 (%) - Moyenne (DS)T0T30

99±299±1

99±198±2

0.80.2

Nombre de patients avec score de Ramsay > 2 - N (%) 7 (21) 2 (6) 0.2Effets indésirables - N (%)

Nausées et vomissementsEffets Neuro-psychiquesPruritBradypnée

8(6) 12 (36) 1 (3) 0

4 (6) 1(3) 1 (3) 1 (3)

NS0.002NSNS

Interprétation des résultatsDans cette étude nous avons montré que de faibles doses de kétamine, administrées avec de lamorphine, réduisaient la consommation de morphine d’à peu près 26% dans les 30 minuteschez des patients traumatisés ayant une douleur aiguë sévère. Cependant l’intensité de ladouleur mesurée à la 30ème minute n’était pas différente entre les deux groupes. A notreconnaissance il s’agit de la première étude qui évalue l’intérêt d’associer de la morphine à defaibles doses de kétamine dans ce contexte de médecine d’urgence extrahospitalière.L’action antalgique de faibles doses de kétamine utilisée seule a été comparée à la morphinedans le cadre de l’urgence chez des patients ayant un traumatisme ostéomusculaire [137]. Lakétamine était administrée à la dose de 0,250mgkg-1 en intraveineux en bolus puis à la dose de0,100 mgkg-1h-1 en sous-cutanée continue et la morphine à la dose de 0,1 mgkg-1 toutes les 4heures en intraveineux. L’analgéie avait été plus précoce et plus intense dans le groupekétamine [137]. De plus, il y a eu moins d’analgésie complémentaire dans le groupe kétamine. Ilfaut noter que ces patients n’avaient pas initialement de douleur sévère. La plupart des étudessur l’effet de faibles doses de kétamine sur l’analgésie ont été réalisées en postopératoire. Leursrésultats sont similaires quelles que soient les modalités de l’étude. Toutes montrent que les

51

faibles doses de kétamine sont associées à une réduction de la consommation de morphine et del’intensité douloureuse [52-54].Ainsi, Adriaenssen et al avaient obtenu une réduction significative de la consommation demorphine post-opératoire dans le groupe recevant de la kétamine [52]. D’autres montraient quedes doses de 0,075 et 0,100 mg/kg par voie intraveineuse entraînait en postopératoire à la foisune baisse significative de la consommation de morphine et de l’intensité douloureuse [53].Weinbroum et al ont évalué l’effet de la coadministration de faibles doses de kétamine(0,250mgkg-1) et de morphine sur l’intensité de la douleur chez des patients gardant une EVA ≥6/10, 30 minutes après l’administration intraveineuse de 0,1mgkg-1 de morphine, en salle desurveillance postinterventionnelle [54]. Cette dose unique de kétamine associée à 0,015 mgkg-1

de morphine permettait une analgésie chez 68% des patients contre 3,5% chez les patientsrecevant seulement de la morphine à la dose de 0,3mgkg-1. L’intensité de la douleur étaittoujours plus faible dans le groupe kétamine 2 heures après. Ce résultat était confirmé parKapfer et al montrant que des patients non soulagés après 9 mg de morphine en postopératoire,avaient une réduction significative de l’intensité douloureuse, du délai d’obtention dusoulagement et de la consommation de morphine après administration de kétamine [55]. Demême, dans les groupes ayant reçu de la kétamine en peropératoire, la consommation demorphine et l’intensité douloureuse étaient significativement diminuées dans les 48 heurespostopératoires [138, 139].Dans notre étude, les patients du groupe kétamine ont eu significativement plus d’effetsindésirables que ceux du groupe placebo. Les principaux effets indésirables dus à la kétaminesont des effets neuropsychiques, dont la fréquence et l’intensité augmentent avec la dose, larelation concentrations plasmatiques-effets psychodysleptiques étant linéaire entre 50 et 200µg.mL-1 [140]. Ces effets psychodysleptiques comprennent notamment, des perturbations dessensations visuelles et auditives, de l’humeur, de l’image corporelle, des sensations de flotter,de rêves éveillés ou de cauchemars, des hallucinations et des dysphories [122, 141]. Ils sontréversés par l’administration de faibles doses de midazolam. Ils apparaissent surtout pour desposologies supérieures à 0,5 mg/kg mais peuvent être aussi présents avec les faibles posologies[141-143]. Ceci peut limiter l’utilisation de la kétamine dans de telles situations spécialement sile bénéfice en regard de la douleur est faible. Dans notre étude tous ces effets indésirablesétaient d’intensité faible ne nécessitant pas de traitement particulier. Dans une revue de lalittérature sur la kétamine en périopératoire pour le traitement de la douleur postopératoire,l’incidence des effets indésirables était similaire dans le groupe ketamine et le groupe placebo[144] . Sur les 37 études analysées, 21 précisaient spécifiquement l’absence d’effetpsychoticomimétique. Dans une étude expérimentale, il avait été recensé des effetspsychosensoriels chez 8 à 10 des 12 volontaires sains que ce soit après administration dekétamine seule, de morphine seule ou des deux combinés [129].Finalement, la co-analgésie en diminuant la posologie nécessaire de morphine pourrait limiterles effets indésirables. C’est ce qui avait été constaté en postopératoire avec des taux de nauséeset de vomissement de 12% dans le groupe morphine-kétamine versus 38% dans le groupemorphine seule, associé à une meilleure analgésie pour le premier groupe [53]. Nous ne

52

pouvons conclure de la sorte dans notre étude puisque l’effectif de patients était insuffisantpour comparer les effets indésirables. D’autant que cet événement est moins fréquent enmédecine d’urgences qu’en postopératoire. [78, 21]La kétamine est actuellement utilisée, en France, sous une forme racémique. Des investigationscliniques ont montré des differences entre les deux enantiomères, la forme S (+)-kétamine étantassociée à moins d’effets indésirables [129].

Au total cette étude a montré que de faibles doses de kétamine chez des patients traumatisésayant une douleur aiguë sévère réduisait la consommation de morphine mais n’avait pas d’effetsur l’intensité de la douleur. Les effets indésirables associés à la kétamine étaient bien tolérés etbrefs mais présents. Des travaux complémentaires sont nécessaires pour confirmer ou infirmerces résultats.

Article 5

Management of severe acute pain in emergency settings:ketamine reduces morphine consumption.

Galinski M, Dolveck F, Combes X, Limoges V, Smaïl N, Pommier V, Templier F, Catineau J, Lapostolle F, Adnet F.

Am J Emerg Med 2007; 25(4): 385-390 .

53

CONCLUSION ET PERSPECTIVES

La gestion de la douleur fait partie des objectifs principaux de la prise en charge des patients en

urgence. L’objectif de ce travail était de mieux connaître l’importance de ce symptôme en

urgence extrahospitalière et d’en optimiser la prise en charge. Les axes de recherche

comprenaient la mesure de sa prévalence, l’utilisation de l’intensité douloureuse comme

élément d’orientation diagnostique lors d’une douleur thoracique, l’évaluation de

morphiniques et l’amélioration de l’analgésie par des associations médicamenteuses.

Ainsi nous connaissons maintenant la prévalence de la douleur aiguë en médecine d’urgence

extrahospitalière chez l’enfant et chez l’adulte et nous savons que certaines pathologies sont

particulièrement douloureuses et d’autres singulièrement sous-traitées. L’intensité de la

douleur pourrait être un élément d’orientation diagnostic. En effet, lors de douleurs

thoraciques, les plus intenses ont plus de risque d’être associées à un infarctus du myocarde

avec sus-décalage du segment ST. Mais ce n’est pas le cas lors d’un infarctus sans sus-décalage

de ST. Par ailleurs il est démontré que la morphine est aussi efficace que le fentanyl lors de

douleurs aiguës sévères et que l’association de faibles doses de kétamine avec la morphine

permet de réduire la consommation de celle-ci.

L’ensemble de ces travaux de recherche clinique nous a permis de mettre en évidence les

différents éléments sur lesquels agir pour améliorer nos pratiques.

Dans cette même dynamique, deux axes sont actuellement en cours d’investigations.

L’un concerne la mesure de l’intensité douloureuse et l’autre le traitement de la douleur. Une

première étude (Etude 1) a pour objectif d’évaluer les déterminants de la variabilité

interindividuelle de l’intensité de la douleur mesurée avec l’EVA. La seconde étude (Etude 2),

concerne la prise en charge des patients traumatisés en extrahospitalier et l’intérêt du MEOPA

lors de leur mobilisation.

54

ETUDE 1 : 2010 - 2012

Ce projet fait l’objet d’une demande de financement auprès de la fondation CNP et de laFondation de France

Investigateur coordonnateurGALINSKI MichelCentre National de Ressource de lutte contre la Douleur – CNRDHôpital Trousseau26, av du Dr Arnold Netter75012 ParisTél : 01 44 73 54 21Fax : 01 44 73 54 22Courriel : m.galinski@trs.aphp.fr

Responsable scientifique ADNET FrédéricUrgences – SMUR- SAMU 93EA 3409Hôpital Avicenne125 route de Stalingrad93009 bobigny CedexTél : 01 48 96 44 08Fax : 01 48 96 44 55Courriel : frederic.adnet@avc.aphp.fr

RESUMEIntroductionLe premier symposium international sur la recherche sur la douleur en médecine d’urgenceavaient clairement notifié qu‘une modalité valide et fiable de mesure de la douleur aiguë étaitincontournable et indispensable. Le premier outil de mesure de l’intensité de la douleur date de1948 et était une échelle en 4 points (Keele). Cette échelle était simple mais manquait desensibilité. C’est pourquoi l’échelle visuelle analogique (EVA) fut adoptée pour la douleur dansles années 1980. Cette échelle est unidimensionnelle prenant en compte la perceptiondouloureuse dans sa globalité, physique mais aussi psychologique, relationnelle etsociologique. En douleur aiguë, l’EVA a été démontrée comme faisable chez la très grandemajorité des patients communicants, fiable, reproductible et cliniquement interprétable.

Déterminants de la variabilité interindividuelle de l’intensité de la douleur mesuréeavec l’échelle visuelle analogique lors d’une douleur aiguë induite aux urgences :

Etude EVADOL

55

L’intensité de la douleur aiguë mesurée avec l’EVA est associée à une grande variabilitéinterindividuelle dont les déterminants, autres que le processus douloureux lui-même, ont étépeu étudiés.Objectifs de l’étudeL’objectif de cette étude est de décrire les différents facteurs associés à la variabilitéinterindividuelle de l’intensité de la douleur aiguë mesurée par l’EVA.

MethodesEtude observationnelle bicentrique prospective de type transversale, en soin courant, réaliséeaux urgences.Critères d’inclusion :Tout patient de 18 ans et plus, en capacité de s’exprimer, d’autoévaluer la douleur et decomprendre l’EVA et chez qui il est indiqué de faire une ou des ponctions cutanées. Cesponctions sont des ponctions digitales (mesure de la glycémie ou d’hémoglobine capillaires),ponctions veineuses (prélèvement et/ou pose d’un cathéter), ponctions artérielles (gazométrie).Critères de non inclusion: tout patient de moins de 18 ans, détresses vitales, troubles de lacommunication quelle que soit la cause ; aucune indication de ponction cutanée quelle qu’ellesoit ; refus du patient.Modalité de mesure : Echelle Visuelle AnalogiqueCritère de jugement principal: Score EVA lors de la ponctionCritères de jugement secondaire : Caractéristiques du patient : sexe, âge, pathologie aiguë encours, présence d’une douleur spontanée, état psychologique lors du recueil, antécédentsmédicaux, chirurgicaux, obstétricaux et psychiatriques, expérience douloureuse dans le passé,présence d’une douleur chronique, traitement antalgique au long cours, profil psychologique etsocial.StatistiquesLe critère de jugement principal est la moyenne de l’EVA mesurant l’intensité de la douleur lorsde chaque ponction et sa déviation standard (en mm). Les scores EVA des différents types deponction seront comparés avec un test t apparié.Le lien associant chaque variable recueillie à l’intensité douloureuse mesurée avec l’EVA seramesuré tout d’abord en unidimensionnel en utilisant une régression logistique. Les variablespour lesquelles un seuil de significativité, en univarié, sera ≤ 0,2 seront analysées ensuite enmultivarié en utilisant une régression logistique. Les variables ayant un seuil de significativité ≤0,05 seront gardées dans le modèle final.Pour chaque variable, les résultats seront présentés en Odds Ratio avec Intervalle de confianceà 95%.

IntroductionLe premier symposium international sur la recherche sur la douleur en médecine d’urgenceavait clairement notifié que « [..] le développement d’une mesure valide et fiable de la douleur aigue estune première étape nécessaire et incontournable pour prendre une décision concernant la douleur aux

56

urgences. [..]. Sans instrument valide et reproductible l’effet réel d’un traitement peut être obscurci pardes erreurs de mesure, ou un traitement inefficace pourra être considéré efficace » [22].Evaluation de l’intensité de la douleur au cours du temps

Echelle simpleLa recherche de méthodes pour mesurer de façon satisfaisante la sévérité des douleurs est tout àfait récente [5, 145]. La mesure de la douleur lors d’une pathologie ne peut être confondue avecla mesure d’une douleur expérimentale. En effet lors d’une douleur pathologique la nature dustimulus douloureux est le plus souvent inconnue, son intensité est habituellement difficile àmesurer, et la sévérité de la pathologie n’est pas clairement liée à la douleur car celle-ci estmodifiée par de nombreux facteurs comme par exemple le seuil de douleur propre au patient.Keele a décrit en 1948 une échelle en 4 points, classant l’intensité de la douleur en « faible »,« modérée », « sévère » et « atroce » [5]. Cette échelle a été rapidement utilisée pour mesurer leseffets des morphiniques et elle est devenue d’utilisation courante du fait de sa simplicité [146].Le corollaire de cette simplicité, c’est le manque de sensibilité de cette échelle [147].

Echelle visuelle analogique et méthode graphiqueEchelle visuelle analogique (EVA) et méthode graphique ont été empruntées à la sociologie et lapsychologie. Elles étaient utilisées au début du 20ème siècle pour mesurer ce qui n’était pas apriori quantifiable comme la personnalité des employés, la dépression ou le sommeil [148, 149].L’analogie visuelle fait référence à une technique qui évite la suggestion [150]. La méthodegraphique proposait en plus d’une définition des extrêmes (« rien» à « maximale imaginable »),des items intermédiaires (léger, modéré et sévère) le long d’une ligne joignant les deuxextrémités. Huskisson a démontré que la distribution obtenue par la mesure de la douleur avecla méthode graphique était non uniforme contrairement à celle obtenue avec l’EVA (qui nepropose pas d’item intermédiaire) [151].Par ailleurs, les intervalles entre les items de la méthode graphique devaient être supposésconstants et stables entre les sujets ce qui n’était probablement pas le cas.Clark et Spear ont utilisé l’EVA pour mesurer le bien-être et ont conclu que cette échelle était àla fois fiable et sensible, bien qu’il soit difficile d’établir une fiabilité lors de mesures répétéesd’état subjectif [152].Il existe une bonne corrélation entre l’échelle proposée par Keele et l’EVA [153, 154]. Cependanten superposant les résultats obtenus lors de la mesure de l’intensité de la douleur avec l’une etl’autre, il est mis en évidence des intervalles plus ou moins égaux entre les items de l’échellesimple [153]. Par contre, dans cette étude comprenant 100 sujets, tous ont été capables d’utiliserl’échelle descriptive alors que 7% n’ont pas pu utiliser l’EVA.Il apparaît que l’EVA est une méthode plus sensible pour mesurer l’intensité de la douleur. Cetoutil est donc entré dans le domaine de la recherche sur la douleur dans les années 80 avec unemeilleure sensibilité que les autres échelles pour la variation de la douleurEn pratique, le patient doit indiquer l’intensité de la douleur à l’aide d’une règle sur laquelleglisse un curseur qu’il va pouvoir mobiliser entre les deux extrémités au niveau desquelles sontindiquée d’un coté l’absence de douleur et de l’autre la douleur la plus intense jamais ressentie,

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sur une face. Sur l’autre face une règle millimétrique de 0 à 100 permet de chiffrer l’intensitéainsi obtenue. Cette modalité de mesure est dite unidimensionnelle, puisqu’elle prend encompte la globalité de la perception de la douleur sans pouvoir détailler les différentes facettes,psychologique, sociologique, relationnelle, physique que cela pourrait représenter. Cette échellefut initialement validée dans les douleurs chroniques [155-158].

Evaluation expérimentale de l’EVAChez des patients douloureux chroniques soumis à des stimulations thermiques d’importancecroissante (de 43 à 51°C), Pride et al démontrèrent la validité de l’EVA comme modalité demesure et de comparaison entre douleur chronique et cette douleur expérimentale [159].Duncan et al avec un modèle similaire de stimulation par la chaleur ont confirmé que l’EVA, enle confrontant à une description verbale, quantifiait avec succès l’intensité sensorielle [160] .

Place et interprétation de l’EVA dans l’évaluation de la douleur aiguëL’EVA a été étudiée dans de nombreuses situations avec pour objectif d’en améliorerl’utilisation et l’interprétation.

- FaisabilitéBien que cette échelle soit relativement simple, 7 à 11% des patients sont incapables de l’utiliseret/ou la trouve confuse [150, 161] .La faisabilité de l’EVA a été évaluée en médecine d’urgence intra et extra hospitalière avec destaux de faisabilité de 83 à 87 % [24-26].

- FiabilitéBijur et al. ont ont démontré que le coefficient de corrélation intraclasse (CCI) de l’EVA étaitcompris entre 0,95 et 0,98. Une analyse de Bland et Altman permis de montrer que 50% despaires avaient une différence ≤ 2 mm, 90% ≤ 9 mm et 95% ≤ 16 mm, la reproductibilité semblantd’ailleurs meilleure aux extrêmes (entre 0 et 20 et entre 80 et 100) (figure 1) [23].

Figure 1 : Analyse de Bland et Altman concernant la reproductibilité de l’EVA[23].

58

Interprétation de la variation de l’EVALors de l’évaluation d’une douleur, la mesure est effectuée à un instant donné mais aussi aprèstraitement par exemple pour en évaluer l’impact. Très tôt il s’est avéré que l’EVA était un outilsensible aux procédures pharmacologiques et non pharmacologiques modifiant la douleur[162].Huskisson, en 1974, a utilisé une échelle simple stratifiant verbalement le soulagement en« nul », « léger », « modéré » ou « total » et a trouvé que cette échelle était pratique pourmesurer les effets des antalgiques faibles dans l’arthrite [163].A partir de 11 essais contrôlées mesurant l’effet d’antalgiques en post opératoire l’EVA a étéconfrontée à une échelle verbale en 4 points. Chez 1080 patients inclus, la douleur modéréecorrespondait à une EVA moyenne de 49 (±17) et la douleur sévère, à une EVA moyenne de 75(±18) [164].Quantification du changement de l’intensité de la douleurPlus tard, Todd et al cherchèrent à definir quantitativement avec l’EVA la variation del’intensité de la douleur aigue [28]. Ils demandèrent à des patients douloureux et traumatisésd’évaluer l’intensité de la douleur sur l’EVA une première fois. Puis toutes les 20 minutespendant 2 heures, ils renouvelaient l’évaluation avec en plus, une question portant sur lavariation ressentie de la douleur : « beaucoup moins », « un peu moins », « à peu prèsidentique », « un peu plus », « beaucoup plus ». Au total, les auteurs concluaient que ladifférence d’EVA associée à un changement cliniquement significatif était en moyenne de 13mm [IC 95 : 10 – 17mm] [28].Peu de temps après, Kelly et al, en Australie, réalisèrent une étude identique chez 152 patientsdont 65 traumatisés et 88 non traumatisés [165]. La différence moyenne d’EVA était de 9 mm(IC95% : 6 – 13 mm). Gallagher et al trouvèrent des résultats proches de ceux de Todd [166].Mais cette variation cliniquement significative pourrait être dépendante de l’intensité initiale[167]. Ce résultat n’est pas retrouvé par tous [168]. Aux urgences, une corrélation modérée avaitété retrouvée entre la variation de l’EVA et une échelle verbale descriptive du changement dedouleur (coefficient de spearman : 0,67) [169]. Les auteurs précisaient alors qu’il y avait unrisque de grande variabilité du changement d’EVA et une discordance potentielle lors de lacomparaison avec l’échelle descriptive [169].De Loach et al ont montré, en postopératoire immédiat, que malgré l’anesthésie, l’EVA restaitun bon outil de mesure [170]. En effet le coefficient de correlation entre l’EVA et l’EN était trèsbon (> 0,90) et pour 56% des patients la mesure avait une fiabilité de 5 mm [170].

Intensité douloureuse et consommation d’antalgiquesEn salle de surveillance post-interventionnelle, il existe une corrélation faible entre laconsommation de morphine et l’EVA initiale, mais la relation n’est pas linéaire [29]. Un scoreinitial ≥ 70 pouvait être considéré comme un indicateur de douleur sévère puisque associé à uneaugmentation significative de la consommation de morphine [29]. Par ailleurs, l’EVA décroîssaitbrutalement lorsque la dose de morphine reçue approchait la dose de soulagement [29].

Variabilité interindividuelle de l’EVASi de nombreuses études épidémiologiques sur la douleur aiguë ont mesuré l’intensité de la

59

douleur et sa variabilité, il est clair que les processus douloureux concernés étaient variables etles sujets analysés différents. Dans une étude faite en extrahospitalier, sur 317 patientsdouloureux, traumatisés et non traumatisés, le score moyen de l’EVA était de 45 mm avec unedéviation standard de 32 mm [21]. Les facteurs intervenant dans une mesure unidimensionnellede la douleur sont nombreux : l’âge, le sexe, les antécédents et la pathologie aiguë en cours maisaussi des facteurs comportementaux, psychologiques, sociologiques ou médicaux (antécédentsde douleur, certaines pathologies) [171].

ObjectifLa mesure de l’intensité douloureuse avec l’EVA est fiable et reproductible. Cependantl’intensité de la douleur aiguë est associée à une grande variabilité interindividuelle dont lesdéterminants ont été peu étudiés.L’objectif de cette étude est de décrire les différents facteurs associés à la variabilitéinterindividuelle de l’intensité de la douleur aiguë mesurée par l’EVA.

MéthodesIl s’agit d’une étude observationnelle bicentrique, effectuée dans 2 services d’urgence (centrehospitalier Avicenne à Bobigny (93) et celui de Lannion (29)) sans intervention autre que cellede mesurer la douleur. Il s’agit donc d’une étude en soin courant.L’avis du Comité de protection des patients est requis afin de confirmer le caractère noninterventionnelle et donc dispensant d’un consentement éclairé des patients selon la loifrançaise sur l’éthique.Sujets :Critères d’inclusion :Tout patient de 18 ans et plus, en capacité de s’exprimer, d’autoévaluer la douleur et decomprendre l’EVA.Indication d’une ponction cutanée :

- Ponction digitale (pour la mesure de la glycémie capillaire ou du taux d’hémoglobinecapillaire)

- Ponction veineuse (pour prélèvement ou pour pose d’une voie d’abord)- Ponction de l’artère radiale lors de la réalisation d’une gazométrie.

Critères de non inclusion: tout patient de moins de 18 ans, détresses vitales (hémodynamique,respiratoire, neurologique ou métabolique), troubles de la communication quelque soit la cause(trouble du comportement, syndrome démentiel, aphasie, intoxication aiguë, syndromeconfusionnel). Aucune indication à une ponction quelle qu’elle soit ; refus du patient.Modalité de mesure : Echelle Visuelle AnalogiqueCritère de jugement principal: Score EVA lors de la ponctionCritères de jugement secondaire : Caractéristiques du patient : sexe, âge, pathologie aiguë encours, présence d’une douleur spontanée, état psychologique lors du recueil, antécédentsmédicaux, chirurgicaux, obstétricaux et psychiatriques, expérience douloureuse dans le passé,

60

présence d’une douleur chronique, traitement antalgique au long cours, profil psychologique etsocial.Modèle : Chaque patient arrivant aux urgences est évalué par une infirmière d’accueil. Lespatients, pour lesquels il existera une indication de ponction cutanée quelle qu’elle soit, serontelligibles. La présence d’une douleur spontanée sera tout d’abord recherchée, localisée puis sonintensité mesurée. Ensuite lors de chaque ponction, une mesure de l’intensité de la douleurprovoquée sera effectuée.Ponction cutanée calibrée :

- Ponction digitale (pour la mesure de la glycémie capillaire)- Ponction veineuse (pour prélèvement ou pour pose d’une voie d’abord)- Ponction de l’artère radiale lors de la réalisation d’une gazométrie.- Pour les patients ayant plusieurs ponctions identiques pour des raisons dictées par leur état desanté (par exemple évolution de la glycémie capillaire), l’EVA sera enregistrée à chaqueponction.

Paramètres enregistrés :Caractéristiques générales : âge, sexe, profession, niveau d’étude, antécédents médicaux,chirurgicaux et obstétricaux (dans ce cas, modalité d’accouchement), antécédentpsychiatriques (dépresssion, angoisse/névrose), diabète insulino-dépendant, douleurchronique, douleurs itératives, récurrentes (migraine, angor), neuropathie (trouble connude la sensibilité), traitement chronique par injection (interferon (SEP)..), traitement parHBPM autre que l’insuline, traitement par insuline et nombre d’injections par jour.Traitement antalgique pour douleur chronique, traitement anxiolytiques, sédatifs,antidépresseurs.Pathologie en cours, motif de consultation, douleur aiguë spontanée et niveau de douleur,traitement antalgique en cours.Ponctions cutanées itératives dans les antécédents, examens itératifs nécessitant uneponction comme glycémie capillaire quotidienne, prélèvement sanguin pour contrôle del’hémostase lors d’un traitement par AVK, bilans sanguins réguliers etc …Antécédents familiaux (notamment diabète).Mesure de l’intensité de la douleur : Lors de chaque ponction l’intensité de la douleur estmesurée à l’aide de l’EVA. Au préalable, il sera demandé au patient s’il existe une douleurspontanée et si oui son siège et son intensité.Par ailleurs, la présence d’une anxiété sera évaluée et son intensité sera mesurée à l’aided’une échelle visuelle analogique.Toutes ces informations seront recueillies par un observateur extérieur n’intervenant pasdans le soin.

Statistique

Les variables qualitatives seront décrites par leur fréquence et seront éventuellement comparéespar un test du Chi deux ou un test exact de Fisher en tenant compte éventuellement d’unappariement et d’une répétition des mesures. Les variables quantitatives seront décrites par leurmoyenne et écart type, médiane et interquartiles et seront éventuellement comparées par un test

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t de Student ou un test non paramétrique, en tenant compte éventuellement d’un appariementet d’une répétition des mesures.Le critère de jugement principal est la moyenne de l’EVA mesurant l’intensité de la douleur lorsde chaque ponction et sa déviation standard (en mm). Les scores EVA des différents types deponction seront comparés avec un test t apparié.Le lien associant chaque variable recueillie à l’intensité douloureuse mesurée avec l’EVA seramesuré tout d’abord en unidimensionnel en utilisant une régression logistique. Les variablespour lesquelles un seuil de significativité, en univarié, sera ≤ 0,2 seront analysées ensuite enmultivarié en utilisant une régression logistique. Les variables ayant un seuil de significativité ≤0,05 seront gardées dans le modèle final.Pour chaque variable, les résultats seront présentés en Odds Ration avec Intervalle de confianceà 95%.Nombre de sujets nécessaireIl est prévu d’inclure 10 sujets par variable recueillie et analysée. Au moins 27 variablesd’intérêt seront enregistrées par patient soit un total de 270 patients plus 10 % correspondantaux patients perdus. Il faudra donc inclure 300 patients, soit 150 par centre.

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ETUDE II : 2012 -2014Projet soumis à une demande de financement par le PHRC 2011

Douleur aiguë intense en médecine d’urgence extrahospitalière : intérêt du MEOPAlors de la mobilisation de patients traumatisés

Version du 15/12/2010

Investigateur coordonnateurGALINSKI MichelCentre National de Ressource de lutte contre la Douleur – CNRDHôpital Trousseau26, av du Dr Arnold Netter75012 ParisTél : 01 44 73 54 21Fax : 01 44 73 54 22Courriel : m.galinski@trs.aphp.fr

Responsable scientifique DESMAIZIERES Marie-CharlotteSAMU 59 – CHRU2 av Oscar Lambret59037 LilleTél : 03 20 44 46 38Fax : 03 20 44 50 00Courriel : marlotte_fr@yahoo.fr

Méthodologie et analyse statistiqueDr Valérie ACAR, Salma KOTTI, Pr Tabassome SIMON.URC du GH STARTT (URC-Est)Hôpital Saint-Antoine, 184 rue du Faubourg Saint-Antoine, 75571 Paris cedex 12Tél. : 01 49 28 22 02 / Fax : 01 49 28 28 13, urcest@chusa.jussieu.fr

Coordination logistique et monitoring : URC du GH STARTT (URC-Est)

Promoteur de l’étude : AP-HP - DRCD représentée par le Département de la RechercheClinique et du Développement - DIRC Ile de France, hôpital Saint Louis, 1, Avenue ClaudeVellefaux, 75010 Paris.

OPADOOPADOLLLL

RÉSUMÉ DU PROJETIntroduction : Les traumatismes représentent 11 % de l’activité du SAMU de la Seine-Saint-Denis, soit 300 à 400 patients par an. La mobilisation de ces patients est associée à des douleursintenses à sévères, particulièrement lors de lésions osseuses graves. La stratégie de prise encharge actuelle réside essentiellement en l’administration intraveineuse de morphine entitration, jusqu’à l’obtention d’un soulagement suffisant pour mobiliser le patient. Le mélangeoxygène-protoxyde d’azote (MEOPA) est un gaz antalgique dont les premières utilisations,isolément, en urgences, par des ambulances, pour les douleurs modérées, datent d’unequarantaine d’années. L’association de MEOPA avec la morphine pourrait permettred’améliorer davantage l’analgésie lors de douleurs intenses à sévères en traumatologie. En effet,l’association MEOPA et anesthésie locale a été jugée plus confortable chez l’enfant, avec moinsd’effet indésirable (4% versus 29%) lors de la réduction en urgences de fractures de l’avant-brasque l’association kétamine et midazolam. Chez la personne âgée, la réalisation de soinsd’escarres et d’ulcères était significativement moins douloureuse avec l’association morphine-MEOPA ou MEOPA seul comparé à la morphine seule.Hypothèse : Le MEOPA associé à de la morphine intraveineuse en titration est plus efficace surle plan antalgique que l’association placebo de MEOPA et morphine lors de la mobilisation depatients traumatisés.Objectif principalMontrer que le MEOPA associé à la morphine par voie intraveineuse directe (IVD) en titrationpermet de diminuer l’intensité de la douleur comparée au placebo de MEOPA associé à lamorphine.Objectifs secondairesComparer dans les deux groupes le taux de patients soulagés (patients ayant une échellenumérique EN ≤ 3/10 lors de la mobilisation), la consommation (mg) de morphineintraveineuse en titration nécessaire pour obtenir un soulagement, la tolérance au traitement,le taux d’échec (défini par la nécessité de sédater le patient).Critère d’évaluation principal : Moyenne de l’échelle numérique (EN) mesurant l’intensité dela douleur évaluée lors de la première tentative de mobilisation du patient (en cm).Critères d’évaluation secondaires : Taux de patients soulagés obtenant un score EN ≤ 3/10 lorsde la mobilisation; consommation de morphine totale (mg) 30 min après la fin de mobilisation;taux d’effets indésirables; taux d’échec défini par une opposition du patient et/ou une douleurjugée insupportable lors de la mobilisation rendant nécessaire une sédation après 3 tentatives.Méthodologie : type d’étude et plan expérimental : Essai multicentrique, contrôlé, randomiséen double aveugle en 2 groupes parallèles : Morphine (Si EN initiale (Eni) ≥ 6/10 : 0,1 mg/kgIVD ; si 4 ≤ Eni < 6 : 0,05 mg/kg ; puis 3 mg (2 mg si poids < 60kg) toutes les 5 minutes enfonction de EN) + MEOPA (en inhalation, débit adapté à la ventilation du patient) versus même

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schéma thérapeutique pour la Morphine + placebo de MEOPA (air/ O2 50%, débit adapté à laventilation du patient).Après randomisation, début du traitement (MEOPA ou placebo) en association à la morphine.La première tentative de mobilisation du patient sera réalisée après le premier bolus demorphine et lorsque le score de douleur spontanée est EN ≤ 3/10. Tous les patients ont unesurveillance multiparamétrique automatisée (pression artérielle, fréquence cardiaque, scope,saturation percutanée en oxygène, fréquence respiratoire). Le niveau de sédation est mesuré parun score de sédation (de 0 à 3). Une fois le patient immobilisé, il est installé dans l’ambulancepuis l’inhalation est interrompue. La surveillance se poursuit pendant 30 minutes (score dedouleur et des paramètres cliniques (FC, FR, PA, SaO2)) toutes les 15 minutes durant le transfert.Nombre de sujets nécessaires : Nous estimons la moyenne de l’échelle numérique (EN) lors dela mobilisation du patient dans le groupe placebo = 4,1±2,3 cm. Ces données (non publiées) sontextraites d’une étude de prévalence de la douleur au SAMU 93 dont les résultats ont été publiés(Galinski et al Prehosp Emerg Care 2010 ;14 :334-9). Nous faisons l’hypothèse d’une différencebrute de 1.3 cm avec le groupe MEOPA. En situation bilatérale avec α=5 % et une puissance de80 %, 51 sujets par groupe au minimum sont nécessaires. En tenant compte de 10% de sujets nonévaluables, 110 patients au total devront être randomisés (soit 55 patients par groupe).Critères d’inclusion : Patients de 18 à 70 ans pris en charge par une unité mobile hospitalièredans le cadre d’un accident de la voie publique, ayant un monotraumatisme sévère dont lamobilisation nécessaire est associée à une douleur intense à sévère (EN ≥ 4/10). Patientsbénéficiaires d’un régime de sécurité sociale ou ayant droit (sauf AME). Patients ayant signé leconsentement.Critères de non-inclusion : Polytraumatisme traumatisme thoracique, défaillancehémodynamique, respiratoire ou neurologique aiguë sévère, insuffisants respiratoires, rénauxou hépatiques chroniques, insuffisants coronariens décompensés, allergie connue auxmorphiniques ou au protoxyde d’azote, patient ayant déjà bénéficié d’une administration parMEOPA, contre-indications du protoxyde d’azote, douleur chronique ou traitement antalgiquechronique, patient incapable d’évaluer l’intensité douloureuse selon l’Echelle Numérique,réalisation d’une anesthésie locorégionale, analgésie reçue avant la prise en charge pré-hospitalière, obésité (BMI > 35kg/m2)Durée totale de l’étude : 18 mois et 1 journéeDurée de participation pour un patient : 6 heures maximumNombre de centres participants : 6Nombre moyen d’inclusions par mois par centre : 1 à 3

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Justification scientifique et description générale de la rechercheDénomination et description du médicament expérimental

Le médicament expérimental que nous utiliserons dans cette étude est le MEOPA (MélangeÉquimoléculaire Oxygène Protoxyde d'Azote) conditionné en bouteille de 5 litres.Le placebo correspondant utilisé est de l’air enrichi en oxygène à 50% conditionné en bouteillede 5 litres.

Spécialités disponibles sur le marchéLe MEOPA est un mélange équimolaire d’oxygène et de protoxyde d’azote. Dans le MEOPA,l’oxygène sert de solvant au protoxyde d’azote [184].

Quatre spécialités de MEOPA sont disponibles sur le marché.

Nom despécialité Laboratoire Forme

pharmaceutiquePressurisation à

15°CPrésentation / Capacité des

bouteilles

Kalinox® Air LiquideSanté 170 bar 5, 15, 20 L

Antasol® Sol France 135 bar 5, 15 L

Oxynox® Air ProductsMedical 135 bar 5, 15 L

Entonox® LindeHealthcare

gaz pourinhalation

135 bar 5, 15 L

Il s’agit d’un médicament réservé à l’usage professionnel : ce mélange gazeux peut êtredistribué aux professionnels de santé concernés et formés à son utilisation.

Historique

Le protoxyde d’azote (N2O) a été découvert en 1772 par Joseph Priestley mais sa premièreutilisation pour ses effets anesthésiants date de la première moitié du XIXème siècle et est dueau chirurgien dentiste Horace Wells. Le protoxyde d’azote arriva en France entre 1867 et 1879.Le médecin physiologiste, Paul Bert, proposa pour la première fois de l’associer à l’oxygènepour éviter les effets secondaires dus à l’hypoxémie. Ses effets anesthésiants sont assez faiblescontrairement à ses effets antalgiques mais il est toujours utilisé en anesthésie commeadjuvant. C’est en 1961 que Tunstall l’utilisa en analgésie obstétricale sous la forme d’unMélange Equimolaire d’Oxygène et de protoxyde d’azote (MEOPA) portant le nomd’Entonox® [175]. 

Mécanismes d’actionLe protoxyde d’azote est un gaz incolore, inodore, non irritant, de saveur sucrée. Il est noninflammable, non explosif, mais représente un excellent comburant. Sa captation est trèsrapide, il franchit vite la barrière alvéolo-capillaire. Cependant, c’est un agent peu liposoluble,

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donc de faible puissance anesthésique. Son délai d’action est de 3 minutes et sa duréed’action de 5 minutes le rendant très maniable avec un effet « on-off » [176-178].L’effet analgésique du protoxyde d’azote a été pendant longtemps un argument de choix pourjustifier son utilisation. Cet effet est dose-dépendant : il apparaît à partir d’une fractioninspirée de 10%. Chapman estimait même en 1943 qu’une concentration de 20% de N2O inhalééquivaut à 15 mg de morphine administrée par voie sous-cutanée [179].Ses mécanismes d’action sont mal connus, mais il semblerait que le protoxyde d’azoteinduise une activation des neurones opioïdes dans la substance grise périaqueducale,libérant des opioïdes qui inhibent les interneurones inhibiteurs GABA. Il s’ensuit alorsune activation des voies inhibitrices descendantes noradrénergiques, et un relargagede noradrénaline, qui inhibe la nociception par fixation aux récepteurs alpha 1 et alpha2. L’effet anti-nociceptif du N2O se ferait par une double modulation, celle des opioïdes

endogènes et celle des voies inhibitrices descendantes [Figure 1] [180].

Figure 1 : Modulation de l’effet anti-nociceptif du N2O [180]

Par ailleurs, le protoxyde d’azote a un effet antihyperalgésique, par son action antagoniste surles récepteurs NMDA [181, 182]. Ces récepteurs n’interviennent pas dans la transmissionimmédiate de la sensibilité nociceptive, mais leur stimulation affecte secondairement lesneurones récepteurs les rendant sensibles aux stimulations périphériques, avec accentuationde leur réponse.Les antagonistes des récepteurs NMDA agissent préférentiellement sur le phénomène desensibilisation centrale associé à diverses conditions de douleur. Par exemple, le manqued’efficacité de la morphine malgré des doses importantes sur certaines douleurs post-opératoires sévères pourrait être dû à l’activation des récepteurs NMDA. En l’absenced’inhibition de ces récepteurs, le processus évolue vers un changement complexe de laplasticité neuronale, responsable d’une sensibilisation centrale [183] [Figure 2].

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Figure 2 : Mécanisme des récepteurs NMDA [182]

Place du MEOPAEn France, malgré une utilisation régulière en pédiatrie et dans certains services d’urgencesdepuis les années 80, ce n'est que le 15 novembre 2001 qu'une autorisation de mise sur lemarché a été délivrée au MEOPA (commercialisé sous la dénomination Entonox), après avoirbénéficié d'une autorisation temporaire d'utilisation en mars 1998. Depuis 2010, cemédicament est sorti de la réserve hospitalière.

En préhospitalier, les premières utilisations du MEOPA datent d’une quarantaine d’années, enAngleterre avec une première publication de Baskett en 1970 évaluant son intérêt et sonefficacité chez des patients ayant une douleur sévère et pris en charge par des ambulances[198]. En France, en 1978, Larcan et al. décrivaient une population de 72 patients transportéspar le SAMU de Nancy et traités par du MEOPA [199]. Puis, l’usage du MEOPA enpréhospitalier s’est progressivement étendu [200]. Actuellement, de très nombreux servicesd'urgence utilisent le MEOPA [185]. Celui-ci est conditionné dans une bouteille blanche etbleue de 5 litres (marquage conventionnel) remplie à 170 bars (soit 1,5 m3 de gaz). Il existeégalement des bouteilles de 20 litres (soit 6 m3 de gaz). La bouteille contient un mélangegazeux prêt à l’emploi, équimolaire, d'oxygène et de protoxyde d'azote, stable si latempérature est supérieure à -13 °C. Le MEOPA est actuellement le produit de référence pourles actes et les soins douloureux chez l’enfant, car il possède un ensemble de caractéristiquesoriginales : rapidité et réversibilité d’action, effet antalgique et excellent profil « bénéfice-risque ». Il est indiqué d’une part, pour ses effets analgésiques dans les services d’urgences, depédiatrie, d’obstétrique, et de médecine interne [186, 187] et, d’autre part, pour ses propriétéssédatives, principalement recherchées en odontologie [188]. Il a prouvé son efficacitéantalgique avec une utilisation sécurisée dans diverses procédures induisant une douleurlégère à modérée [189]. Selon la classification de l’OMS, il peut être apparenté à un antalgique

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de palier 2. Il permet une sédation et une analgésie avec maintien de la conscience et desréflexes laryngés. À cette concentration (50%), il ne possède pas d’effet anesthésique, il n’y adonc pas d’hypoxie ni de dépression respiratoire ou de perte de conscience induites.

Modalités d’administrationSon administration est facile : elle peut se faire par le patient lui-même à l’aide d’une valve à lademande (valve de Robertshaw) [184], sous supervision d’un infirmier ayant reçu uneformation dédiée, ou directement par le soignant préalablement formé. Elle ne nécessite pasde consultation d’anesthésie, pas de jeûne, mais s’effectue en revanche sur prescriptionmédicale nominative. Lors du soin, il est demandé au patient de maintenir lui-même lemasque dans la mesure du possible (auto-administration). L’inhalation doit obligatoirementêtre continue et d’une durée minimale de 3 minutes avant le début de l’acte douloureux. Unaccompagnement verbal durant l’inhalation est recommandé. Il faut surveiller le patient enpermanence. La préparation du patient est essentielle : les effets du MEOPA et la réalisationdu geste doivent être expliqués : description précise des différentes phases du geste, desdifférentes sensations ressenties, en restant le plus proche de la réalité.

Effets indésirables du MEOPAIl possède peu d’effets indésirables comprenant des modifications des perceptionssensorielles (excitation paradoxale, euphorie, sensations oniriques, vertiges, flou visuel), desparesthésies péribuccales et des extrémités, des nausées et des vomissements.Les effets indésirables et contre-indications sont les mêmes que pour le protoxyde d’azote.Très rares (moins de 3%), les effets indésirables sont généralement réversibles en quelquesminutes à l’arrêt du traitement. Ils surviennent surtout en cas d’administration prolongée. Deplus, ce sont des effets mineurs, le plus souvent sans incidence clinique, puisque les réflexeslaryngés sont préservés. Une sédation plus profonde est parfois observée. La sécurité duMEOPA est maximale lorsqu’il est utilisé seul, sans association médicamenteuse, mais lerisque respiratoire lié à la potentialisation par un morphinique reste néanmoins exceptionnel.

Au totalLe MEOPA permet donc de réaliser en urgence une analgésie rapide et efficace aprèsseulement 3 minutes d'inhalation, une analgésie sécurisante car facilement réversible en moinsde 5 minutes dès l'arrêt de l'inhalation et avec des effets indésirables mineurs et très rares. Lespatients pris en charge en extrahospitalier ont toujours besoin d’être mobilisés, que ce soitpour l’immobilisation de fractures ou pour la réalisation d’une désincarcération. La simplicitéd’utilisation, la maniabilité et la sécurité d’emploi du MEOPA en font un agent de choix pourla sédation et l’analgésie en médecine d’urgence extrahospitalière.

Résumé des résultats des essais non cliniques et cliniques disponibles et pertinentsLors de la pose d’un port-à-cath, en oncologie, le taux de douleur chez les patients recevant duMEOPA était moins important (34%) que chez les patients recevant un placebo (78%)

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(p=0,001) [190]. De même, lors des bronchoscopies, les patients recevant du MEOPA ontune moindre augmentation de la pression artérielle et ont moins mal que les patients recevantde l’oxygène (respectivement p=0,003 et p = 0,02) [191]. La supériorité antalgique du MEOPAsur l’air a été plusieurs fois démontrée, lors d’une photocoagulation de la rétine, lors d’unebiopsie de prostate, ou encore lors d’une cystoscopie. Une étude chez 20 patients en cross-over, a comparé le MEOPA et l’air lors de la photocoagulation panrétinienne. L’intensitémoyenne de la douleur était de 2,9/10 ± 2,7 avec le MEOPA et de 3,7 ± 3,2 avec l’air, ladifférence étant significative [192].Une comparaison entre le MEOPA et l’air a été effectuée dans le cadre d’une étude contrôléerandomisée lors de l’examen échographique transrectale de la prostate et sa biopsie, chez 33patients. La médiane de l’intensité douloureuse était de 34/100 avec l’air et de 11/100 avec leMEOPA, cette différence étant jugée significative par les auteurs [193]. Lors de cytoscopie, uneautre étude contrôlée randomisée a comparé le MEOPA à l’air, chez 61 patients. Les auteursretrouvaient une intensité de la douleur significativement différente avec une médiane de 2avec le MEOPA et 5 avec l’air (p<0,01), sans plus de précision [194].L’efficacité de l’association MEOPA et chlorhydrate de morphine par voie orale (0,4 mg/kg),lors de soins chez des enfants brûlés a été mesurée avec une échelle comportementale sur 13points. Sur 33 enfants évalués, 15 avaient un score de 6/13, 15 un score de 7 à 9 et 3 un scorede 10. Ce traitement était bien toléré et sans effet indésirable [195].Paris et al ont comparé en 2008 par une étude pilote en cross-over, trois schémasthérapeutiques à visée antalgique lors de soins d’escarres et d’ulcères douloureux chez 34personnes âgées : 1) MEOPA en association avec la Morphine (0,1 mg/kg administration ensous-cutané (SC)), 2) MEOPA seul et 3) morphine seule (0,1 mg/kg SC). Les différences del’ECPA (échelle d’hétéro-évaluation de la douleur chez les personnes âgées noncommunicantes) après et avant les soins (ΔECPA) étaient significativement plus élevées dansle groupe morphine (5,2 ± 8,6) versus MEOPA (-0,3 ± 8) (p < 0,01) ou versus morphine +MEOPA (-0,6 ± 7,4) (p < 0,01). Les auteurs avaient conclu que l’effet antalgique de MEOPAétait supérieur à la morphine dans ce genre de soins [196].Dans une autre étude concernant des ponctions de biopsies hépatiques, le MEOPA associé àune anesthésie locale améliorait significativement l’analgésie par rapport à l’associationoxygène et anesthésie locale. Il n’y avait aucune douleur chez 19 patients recevant du MEOPA,versus 2 patients du groupe oxygène (p=0,0001). L’EVA (échelle visuelle analogique) étaitsignificativement plus basse dans le groupe MEOPA 12 (±12) versus oxygène 28 (±19) mm, p <0,0001 [189].Pour réaliser aux urgences une réduction de fracture de l’avant-bras chez des enfants recevanttous de l’oxycodone per os, un traitement comprenant MEOPA et une injection de lidocaïne auniveau du foyer de la fracture (N=47) a été comparé à l’association kétamine et midazolamadministrée par voie intraveineuse (N=55) [197]. Le critère d’évaluation principal était la

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variation moyenne du Procedural Behavior Checklist (PBCL), avant et pendant le gested’une échelle comportementale évaluant l’intensité et la fréquence de 10 comportementsindicateurs d’une détresse, chacun coté de 1 à 5. Lors de la procédure, la différence score PBCLétait de 0,9 [Intervalle de Confiance 95% =-0,4 à 2,2], non significative. Cependant, la variationdu score entre l’état de base et le geste pour le groupe kétamine était de 1,6 [IC 95% : 0,25 à3,0], c’est-à-dire significative, ce qui n’était pas le cas dans le groupe MEOPA. Par ailleurs,l’association MEOPA et lidocaïne était accompagnée de moins d’effets indésirables typehallucinations que l’association kétamine et midazolam (4% versus 29 %, p = 0,001). Elle avaitégalement permis un retour à un état de conscience normale après réduction de la fractureplus rapide qu’avec l’association kétamine et midazolam (16 min versus 83 min, p < 0,0001)[197].Les nombreuses études ont donc montré que le MEOPA était un antalgique efficace lors de laréalisation de gestes modérément douloureux, ou qu’il était meilleur que d’autres traitements.En médecine d’urgences, les gestes brefs et très douloureux se rencontrent fréquemment entraumatologie. Pour la mobilisation des patients traumatisés, l’analgésie reposeessentiellement sur la titration intraveineuse de morphine en suivant les recommandationsfrançaises de la Société Française de Médecine d’Urgence et de la Société Françaised’Anesthésie et de Réanimation [47]. Cependant, cela est parfois insuffisant. Du fait de sondélai et sa durée d’action courts, le MEOPA semble être dans ce cas de figure uncoanalgésique de choix. Mais, il n’y a pas à l’heure actuelle de preuve de son intérêt dans cetteindication.Un travail a montré qu’une titration intraveineuse de morphine, bien conduite est efficace surles douleurs sévères (EVA ≥ 70/100) aux urgences [50]. Dans cette étude, seules les douleursspontanées étaient évaluées et les patients traumatisés, 18% des patients inclus, avaient, autotal, reçu significativement plus de morphine (0,17 mg/kg (± 0,12)) que les patients ayant unedouleur abdominale (0,15 mg/kg (± 0,09)) (seuil de significativité non précisé dans l’article)[50]. En extrahospitalier, il a été montré que les douleurs d’origine traumatique, spontanées,faisaient partie des douleurs les plus intenses et que la consommation de morphine utiliséeétait aussi significativement supérieure à celle des douleurs non traumatiques (0,14 ± 0,07versus 0,09 ± 0,05, p<0,05) [21]. Les modalités d’administration de la morphine (dose de chargeou non par exemple) restent débattues concernant certaines situations. D’ailleurs, les dernièresrecommandations françaises indiquent qu’un bolus initial de morphine rapporté au poids (de0,05 à 0,1 mg.kg-1) peut être autorisé chez certains patients ciblés, s’il est administré par unmédecin et s’il est accompagné d’une surveillance médicale permanente et suffisammentprolongée [47]. Une étude a comparé l’impact de la dose de morphine par voie intraveineuseen extra-hospitalier, dans une population de patients majoritairement traumatisés (N = 73 sur106 patients inclus). Les doses administrées étaient une dose de charge de 0,05 mg/kg suiviede bolus de 0,025 mg/kg dans un groupe (N=53) et 0,1 mg/kg suivie d’une titration de 0,05

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mg/kg dans le second (N=53) [120]. Le taux de soulagement (défini par une EN ≤ 30/100) étaitsignificativement supérieur à la 10ème minute dans le second groupe (40% versus 17%) et il n’yavait pas de différence en terme de taux d’effets indésirables dus à la morphine (nausées,vertiges, vomissement, désaturation), avec un effectif de patients trop faible pour conclure dece point de vu. Le taux de soulagement à 30 minutes était de 60 à 70%, sans différencesignificative entre les deux groupes. Une autre étude en extrahospitalier chez des patientstraumatisés uniquement, a comparé la morphine administrée par voie intraveineuse titrée(0,15 mg/kg en dose de charge suivie d’une titration de 0,075 mg/kg toutes les 3 minutes) ausufentanil administrée par voie intraveineux (0,15 µg/kg en dose de charge suivie d’unetitration de 0,075 µg/kg toutes les 3 minutes) [79]. Le taux de soulagement était de 74 % avecle sufentanil et 70% avec la morphine à 15ème minute sans que cette différence soit significativeet le taux d’effets indésirables associés à la morphine était de 19 % dans chacun des groupes.Il n’y a pas d’étude comparable utilisant la morphine sans dose de charge initiale enextrahospitalier chez des patients traumatisés. Lors de la mobilisation des patientstraumatisés, comprenant la mise en place dans une attelle voire un réalignement de membre,la douleur provoquée est le plus souvent sévère et on se doit de la prévenir. Par ailleurs, lespatients doivent le plus rapidement possible être mis dans l’unité mobile hospitalière (UMH)où les conditions d’examen et de traitement sont meilleures (réchauffement, lumière, confortd’exercice pour les soignants, surveillance du patient). Cette mobilisation ne doit pas se fairedans n’importe quelle condition. L’analgésie doit être efficace tout en évitant les effetsindésirables qui en limitent l’usage. Dans cette situation, un traitement d’action rapide et dedurée brève, qui améliore l’action de la morphine (principe de l’analgésie multimodale) est unatout majeur.Parfois, lorsque le traitement par la morphine est insuffisant, il est nécessaire de sédater lespatients en utilisant des agents hypnotiques, non dénués eux-mêmes d’effets indésirables. Ceseffets indésirables peuvent être particulièrement difficiles à surveiller et à gérer dans cesconditions. Ils sont représentés essentiellement par une dépression respiratoire, une

instabilité hémodynamique et/ou une sédation profonde. En démontrant que le MEOPA estefficace dans cette situation, on limite le recours à ces modalités de sédation plus compliquéesà gérer.

Résumé des bénéfices et des risques prévisibles et connus

Bénéfices :Le MEOPA permet de réaliser en urgence une analgésie rapide et efficace après seulement 3minutes d'inhalation. Ces effets sont réversibles dans les 5 minutes qui suivent l’arrêt del’inhalation et ses effets indésirables sont mineurs et rares dans la mesure où les indications et

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les contre-indications sont respectées. Le MEOPA n’est pas un anesthésique. Parconséquent, son utilisation n’est pas subordonnée à la réalisation d’une consultationd’anesthésie ou d’un jeun. Par ailleurs, l’inhalation du gaz se fait avec l’accompagnement d’unsoignant qui explique au patient, même rapidement, l’objectif et la procédure. Cetaccompagnement est plutôt rassurant pour le patient. De plus, dans la mesure du possible, lepatient peut être acteur de sa propre analgésie puisqu’il peut lui-même tenir le masque parlequel il inhale le gaz (auto-administration).

Selon la classification de l’OMS, il peut être apparenté à un antalgique de palier 2. Il permetune sédation et une analgésie avec maintien de la conscience et des réflexes laryngés. À cetteconcentration (50%), il ne possède pas d’effet anesthésique. Il n’y a donc pas d’hypoxie ni dedépression respiratoire ou de perte de conscience induite.

Risques :Il n’y a aucun danger grave potentiel [187, 204]. Les effets indésirables sont très rares (moinsde 3%), et sont généralement réversibles en quelques minutes à l’arrêt du traitement :paresthésies, approfondissement de la sédation, modification des perceptions sensorielles,mouvements anormaux survenus le plus souvent dans un contexte d’hyperventilation,sensations vertigineuses, nausées, vomissements, agitation, angoisse, euphorie, rêves [186-188,204].

La sédation pourrait être considérée comme un effet bénéfique dans cette situation à conditionqu’elle ne se prolonge pas (arrêt de l’inhalation). Elle permet en effet de réaliser le geste dansde bonnes conditions pour le patient. Elle n’est jamais profonde. Les effets sont mineurs, etn’ont aucune incidence clinique, notamment parce que les réflexes laryngés sont préservés.

La sécurité du MEOPA est maximale lorsqu’il est utilisé seul, sans associationmédicamenteuse, mais le risque respiratoire lié à la potentialisation par un morphinique restenéanmoins exceptionnel. L’acceptation du masque pourrait être une autre limite. Cependant,lorsque des explications claires sont données au patient, il n’y a pas d’opposition du patient.D’autant que dans ce contexte, la mise en place d’un masque d’oxygène par les premierssecours, avant l’arrivée de l’unité mobile hospitalière est assez systématique.

Le rejet du masque facial serait plus lié à une agitation secondaire à un syndromeconfusionnel. Dans ce cas, il faut plutôt évoquer une détresse neurologique (traumatismecrânien grave) ou respiratoire. Elle n’est pas liée au MEOPA en soi.L’administration doit être arrêtée en cas de perte du contact verbal avec le patient.La morphine est associée à un certain nombre d’effets indésirables. Le plus grave mais le plusrare est la dépression respiratoire et les plus fréquents sont les nausées et les vomissementsqui peuvent rendre nécessaire l’arrêt de la titration avant l’obtention d’un soulagement. Lesautres effets sont une sédation qui précède toujours la dépression respiratoire, le prurit et la

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rétention aiguë d’urine. Une surveillance rapprochée permet de prévenir les effets lesplus graves.

Description et justification de la voie d’administration, de la posologie,du schéma d’administration et de la durée du traitement

Justification de la voie d’administration :Le MEOPA est un gaz et donc sa seule modalité d’administration est la voie respiratoire.Le patient inhale le gaz via un masque facial appliqué de façon étanche sur son visage. Ledébit du gaz est adapté à la ventilation du patient.Le Placebo est un gaz contenant de l’air enrichi en oxygène (50%). Il est neutre et n’a aucuneaction pharmacologique. Il est inhalé par le patient via un masque dans les mêmes conditionsque le MEOPA.

Choix de la durée du traitement :Le traitement se poursuit aussi longtemps que le geste douloureux est présent. Enl’occurrence, dans cette étude, la mobilisation du patient pour le placer dans un matelas àdépression et/ou la mise en place d’une attelle dure au maximum 10 minutes.

En pratique, lors de la prise en charge du patient, le MEOPA sera proposé d’emblée au patientle temps de la mise en place d’une voie veineuse et de l’injection de morphine, son délaid’action étant de 5 minutes. Ensuite, une titration de morphine est effectuée afin de soulager lepatient et de prévenir la douleur liée à la mobilisation. Cette phase peut durer 15 minutes etest mise à profit pour examiner sommairement le patient et préparer sa mobilisation. Au total,la durée d’inhalation du MEOPA dans cette étude sera de 20 à 35 minutes.

Concernant la morphine, la posologie initiale est de 0,1 mg/kg puis 3 mg (2 mg si poids < 60kg) toutes les 5 minutes jusqu’à l’obtention d’un soulagement définie par une intensitédouloureuse mesurée avec l’EN inférieure ou égale à 3/10. Il n’y a pas de limite de dose apriori. Les administrations intraveineuses devront cesser en cas de survenue d’effetsindésirables (nausées, vomissements, bradypnée (fréquence respiratoire inférieure à 10cycles/min)) ou un score respiratoire ≥ R1 (tableau 2) ou d’une sédation profonde (définie parun score EDS ≥ 2 (tableau 1)).

La durée du traitement est dépendante de la persistance de la douleur.

La surveillance se poursuivra tout au long de la prise en charge par l’unité mobilehospitalière.

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Tableau 1 : Echelle de surveillance de la sédation en cours d’analgésie (EDS) [203]

Tableau 2 : Echelle du score respiratoire [203]

Description de la population à étudierLa population concernée par cette étude comprend des patients ayant un traumatisme uniqueen extra hospitalier, mais qui ne peuvent être mobilisés sans analgésie du fait de l’importancede la douleur. Ces patients sont donc pris en charge par l’équipe médicale d’une unité mobilehospitalière. Le cadre même de l’expérimentation (patient venant de subir un accident de lavoie publique) rend mal aisée dans la plupart des cas une explication de la recherchebiomédicale envisagée.Le potentiel de recrutement a été analysé dans 6 SMURs sur une durée de 3 mois : il est de 1 à2 patients par mois pour 3 SMURs et 2 à 3 patients par mois pour 3 SMURs ; en extrapolant, ilest possible de considérer que le recrutement des patients sera supérieur à 110 patients par an.

Centre Potentiel d’inclusion/ mois en 2010

Soit par an(sur 10 mois)

SMUR Bobigny 93SMUR Lille 59SMUR Garches 92SMUR Beaujon 92SMUR Annecy 74SMUR Grenoble 38

2 à 31 à 21 à 21 à 22 à 32 à 3

20 à 3010 à 2010 à 2010 à 2020 à 3020 à 30

Total 9 à 15 90 à 150

Déclaration indiquant que la recherche sera conduite conformément au protocole, aux

bonnes pratiques cliniques et aux dispositions législatives et réglementaires en vigueur

Je soussigné, Docteur Michel GALINSKI, certifie que la recherche biomédicale que jecoordonnerai, sera conduite conformément au protocole, aux bonnes pratiques cliniques etaux dispositions législatives et réglementaires en vigueur.

EDS 0 : EveillableEDS 1 : Somnolent, facilement éveillableEDS 2: Très somnolent, éveillable par stimulation verbaleEDS 3: Très somnolent, éveillable par stimulation tactile

R0 : Respiration régulière FR ≥ 10R1 : Ronflement FR ≥ 10R2 : Respiration irrégulière FR ≥ 10R3 : Pauses, apnées.

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OBJECTIFS DE LA RECHERCHE

Objectif principal

Montrer que le MEOPA associé à la morphine par voie intraveineuse directe (IVD) en titrationpermet de diminuer l’intensité de la douleur comparée au placebo de MEOPA associé à lamorphine.

Objectifs secondaires

Comparer dans les deux groupes :- Le taux de patients soulagés (patients ayant une échelle numérique EN ≤ 3/10 lors de

la mobilisation),- La consommation (mg) de morphine intraveineuse en titration nécessaire pour obtenir

un soulagement,- La tolérance au traitement,- Le taux d’échec (défini par la nécessité de sédater le patient).

Conception de la rechercheCritère de jugement principal

Moyenne de l’échelle numérique (EN) mesurant l’intensité de la douleur évaluée lors de lapremière tentative de mobilisation du patient (en cm).

Critères de jugement secondairesDans chacun des deux groupes :

- Taux de patients soulagés obtenant un score EN ≤ 3/10 lors de la mobilisation ;- Consommation de morphine totale (mg) 30 min après la fin de mobilisation ;- Taux d’effets indésirables (la sédation profonde est définie par un score EDS ≥ 2, l’état

respiratoire par un score respiratoire ≥ R1 ou FR < 10 cycles/min) (tableaux 1 et 2);- Taux d’échec défini par la persistance d’une EN ≥ 6/10 rendant nécessaire une

sédation (objectif : score de Ramsay = 6 le temps du geste) après 3 tentatives (tableau3).

Tableau 3 : Niveaux de sédation lors de l’utilisation d’un hypnotique : Score de Ramsay

Niveau 1: Patient anxieux et agitéNiveau 2: Patient coopérant, orienté et tranquilleNiveau 3: Réponse seulement à la commandeNiveau 4: Vive réponse à la stimulation de la glabelleNiveau 5: Faible réponse à la stimulation de la glabelleNiveau 6: Aucune réponse à la stimulation de la glabelle

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Plan expérimental - déroulement pratiqueType d’étude

Etude multicentrique randomisée en double aveugle en deux groupes parallèles versus placebo.Groupe I : Morphine (Si EN initiale (ENi) ≥ 6/10 : 0,1 mg/kg IVD ; si 4 ≤ ENi < 6 : 0,05 mg/kg ;puis 3 mg (2 mg si poids < 60 kg) toutes les 5 minutes en fonction de EN) + MEOPA (eninhalation, débit adapté à la ventilation du patient).Groupe II : (Morphine (Si ENi ≥ 6/10 : 0,1 mg/kg IVD; si 4 ≤ ENi < 6 : 0,05 mg/kg ; puis 3 mg(2 mg si poids < 60 kg) toutes les 5 minutes en fonction de EN) + Placebo de MEOPA (air/O2

50%, en inhalation, débit adapté à la ventilation du patient).Déroulement pratique

Information et recueil du consentement :Le patient présentant les critères de sélection, est informé qu’il va recevoir un traitementantalgique après une première évaluation de l’intensité de la douleur. Dans toute la mesure dupossible, l’information et consentement préalables de la personne seront réalisés. Toutefois,compte-tenu du contexte, il convient de prévoir que la situation puisse être celle pour laquelle lelégislateur a prévu une exonération (article L-1122-1-2 du CSP). Le présent protocole comportedonc la possibilité de demander un consentement a posteriori le cas échéant et soumet cettedisposition à l’avis du CPP. Concernant l’étude, une information spécifique et la demande deconsentement se feront après le début de l’étude (consentement de poursuite) comme l’autorisela loi dans le cadre de l’urgence [205] une fois le patient analgésié et stabilisé, dans l’UMH. Eneffet, ce patient doit être avant tout traité. Cependant, si un proche du patient est présent lors del’inclusion de l’étude et apte à donner son consentement, son consentement lui sera alorsdemandé avant le début de participation du patient dans l’étude. Le consentement de poursuitesera demandé au patient lorsqu’il sera soulagé et installé dans l’UMH. La loi stipule qu’ « en casde recherches biomédicales à mettre en œuvre dans des situations d’urgence qui ne permettent pas derecueillir le consentement préalable de la personne qui y sera soumise , le protocole présenté à l’avis ducomité mentionné à l’article L.1123-1 peut prévoir que le consentement de cette personne n’est pasrecherché et que seul est sollicité celui des membres de sa famille ou celui de la personne de confiancementionnée à l’article L.1111-6 dans les conditions prévues à l’article L.1122-1-1, s’ils sont présents.L’intéressé est informé dès que possible et son consentement lui est demandé pour la poursuite éventuellede la recherche. Il peut également s’opposer à l’utilisation des données le concernant dans le cadre de cetterecherche. » En extra-hospitalier, les traumatisés sont le plus souvent pris en charge en extérieur,hors du domicile, et dans des conditions initiales rendant difficiles des explications claires etl’obtention immédiate d’un consentement « éclairé » surtout en cas de douleurs sévères. Parailleurs, lors d’un accident de la route, par exemple, le patient n’est pas systématiquementaccompagné ou bien les accompagnants sont aussi victimes de l’accident.

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En pratique, si un proche est présent et « disponible », l’étude lui sera présentée par le médecin

investigateur et son consentement sera demandé. Lorsque le patient sera dans l’UMH et soulagé, l’étude

lui sera proposée et un consentement de poursuite lui sera demandé. S’il refuse de participer à l’étude,

conformément à la loi, les données le concernant ne seront pas utilisées.

Randomisation :Après vérification des critères de sélection, le patient sera randomisé. Pour cela, la randomisationest assurée par la Pharmacie à Usage Intérieur (PUI) de chaque centre. En effet, chaque PUIdétient la liste de randomisation en ouvert. Une étiquette mentionnant un numéro d’ordred’administration est collée sur chaque bouteille. Dans chaque UMH, deux bouteilles identifiéespar un numéro d’ordre d’administration, ainsi que deux kits d’inclusion seront présents enpermanence pendant toute la durée de l’étude.

Administration :Dans chaque unité mobile hospitalière, deux bouteilles de même apparence sont présentes etidentifiées par un numéro d’ordre attribué par la Pharmacie à Usage Intérieur du centre. Selonle numéro d’ordre figurant sur la bouteille, la bouteille est amenée au chevet du patient. Lematériel est identique quelque soit le traitement (masque facial adapté au patient, un filtre,une valve de type Ambu, un manodétendeur intégré dont la prise de détrompage seraidentique quelque soit le mélange). Le patient respire normalement dans le masque, maintenupar l’un des membres de l’équipe SMUR, préalablement formé à l’utilisation du MEOPA. Ledébit de gaz apporté au patient est adapté à sa ventilation.

Parallèlement, l’infirmier met en place une voie d’abord veineuse et débute l’administrationde morphine (T0) de 0,1 mg/kg par voie intraveineuse directe (IVD) si EN initiale (Eni) ≥ 6/10et 0,05 mg/kg si 4/10 ≤ Eni < 6/10. Ensuite, de nouvelles administrations par IVD demorphine pourront être effectuées toutes les 5 minutes à la posologie de 3 mg (2 mg si poids <60 kg) en fonction de EN ; l’objectif est d’obtenir un score EN ≤ 3/10, avant toute mobilisation.La titration de morphine se fait selon les recommandations en vigueur et les données de lalittérature [47].

Une fois le premier objectif atteint (EN ≤ 3/10), le patient est mobilisé pour être placé dans unmatelas à dépression et/ou la mise en place d’une attelle.

La douleur lors de cette mobilisation ou tentative de mobilisation est mesurée. Lors de lapremière tentative, l’EN Mobilisation tentative 1 (ENM1) constituant le critère d’évaluationprincipal de l’étude est mesuré. Les différents temps seront minutés.

Lors de cette mobilisation, s’il existe une opposition du patient et/ou l’expression d’unedouleur qu’il juge insupportable, le geste est arrêté (ce qui définit l’échec). Une nouvelleadministration en IVD de morphine est alors effectuée (3 mg (2 mg si poids < 60 kg)). L’EN est

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mesurée lors de chaque tentative de mobilisation. Après 3 échecs, des modalités de sédationpourront être mises en place (par exemple kétamine 0,5 mg/kg IVL, à renouveler sinécessaire).

Suivi : détail des examens et recueil des données :L’EN est mesurée toutes les 5 minutes, rythmée par les administrations en IVD de morphine,avant la mobilisation et lors de la mobilisation.

Tous les patients ont une surveillance multiparamétrique automatisée comportant pressionartérielle, fréquence cardiaque, scope, saturation percutanée en oxygène et fréquencerespiratoire et l’échelle de score respiratoire (tableau 2). Le niveau de sédation est obtenu parmesure d’un score de sédation EDS (0 à 3) (tableau 1). Une fois le patient immobilisé dans lematelas à dépression et/ou l’attelle, il est installé dans l’ambulance puis l’inhalation estinterrompue. La surveillance se poursuit alors pendant au moins 30 minutes avec une mesuredu score de douleur et des paramètres cliniques (FR, FC, PA, SaO2) toutes les 15 minutesdurant le transfert.

Fin de participation pour le patient :Toute l’étude se déroule pendant la phase préhospitalière et le temps de son immobilisationdans l’UMH. Une surveillance avec recueil de données de 30 minutes suivra la fin de lamobilisation du patient.

Le médecin ou un infirmier de l’UMH participant à l’étude sera chargé du recueil de donnéesdurant toute la prise en charge du patient, sur les lieux de l’intervention puis dans l’UMHpendant le transport.

La fin de participation pour le patient correspond à son arrivée dans le centre hospitalierd’accueil.

Les cahiers d’observation concernant les patients inclus seront gardés par le médecininvestigateur principal du centre investigateur.

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Schéma de l’étude :

* Groupe I = MEOPA* Groupe II = Placebo.

RANDOMISATION - N = 110 patients

Groupe I* N=55 patients Groupe II* N = 55 patients

Patient présentant les critères de sélection

EN ≤ 3/10 EN ≥ 4/10

T0 : Inhalation du gaz (MEOPA/Placebo)+ Morphine IVD : 0.1 mg/kg si EN≥6/10 OU 0,05mg/kg si 4/10≤EN< 6/10

T5 minutes : Evaluation EN

Tx : Morphine IVD : 3mg (2mg si poids <60kg)

Tx+5 min: Evaluation EN

TENTATIVE DE MOBILISATION DU PATIENT

Morphine 3 mg (2mg si poids < 60kg)

**ECHEC : Opposition du patient Douleur jugée insupportable par le patient (EN) Après 3 échecs : Sédation Exemple : Kétamine : 0,5 mg/kg IVL

EN MOBILISATION : ENMENM 1ere tentative : ENM1 =CRITERE PRINCIPAL

ECHEC DE MOBILISATION** + 5 min

Immobilisation du patientUMHArrêt de l’inhalationInformation sur l’étudeSignature du consentement

RECUEIL DES DONNEESMesure de EN à partir de T0 toutes les 5 minutesEN avant mobilisationEN lors de la mobilisation 1: ENM1FC, FR, PA, SaO2 par 10 minutesScore de sédation par 5 minutesConsommation de morphine à la 30ème minute.Effets indésirables dus à la morphine et au MEOPA.Taux d’échec 

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Description des mesures prises pour réduire et éviter les biaisLe tirage au sort

La liste de randomisation sera établie par l’URC du GH STARTT (URC-Est). Elle seraéquilibrée par bloc et stratifiée par centre.La randomisation est assurée par la Pharmacie à Usage Intérieur (PUI) de chaque centre. Eneffet, chaque PUI détient la liste de randomisation en ouvert. Une étiquette mentionnant unnuméro d’ordre d’administration est collée sur chaque bouteille.Dans chaque UMH, deux bouteilles identifiées par un numéro d’ordre d’administration, ainsique deux kits d’inclusion seront présents en permanence pendant toute la durée de l’étude.

Insu et méthodes mise en œuvre pour son maintien, procédure de levée de l’insuL’essai se déroulera en double aveugle pour le traitement administré. L’actif et le placeboseront d’aspect identique.On limitera au maximum la levée d’aveugle. Elle sera demandée pour toutes raisonsconsidérées comme indispensables par le médecin investigateur sur appel au centre anti-poison de l'hôpital Fernand Widal 24h/24 : (01 40 05 48 48) ou au DRCD (01 44 84 17 23). Dansla mesure du possible, l’investigateur contactera l’investigateur coordonnateur du projet avantde lever l’aveugle.

Posologie et des modalités d’administration du ou des médicaments expérimentauxLe MEOPA ou son placebo sont administrés par voie respiratoire. Le patient respire le gaz viaun masque facial. Le débit du gaz est adapté à la ventilation du patient.

Description de la forme unitaire, du conditionnement et de l’étiquetage du ou desmédicaments expérimentaux

Traitement étudié :Le MEOPA administré par inhalation se présente sous forme d’un gaz incolore et inodoreconditionné dans des bouteilles de 5 litres. Le conditionnement primaire, la mise en insu etl’étiquetage aux mentions réglementaires pour Médicaments en Essai Clinique seront sous laresponsabilité de la société (Air Liquide).

Placebo :Le placebo se présentera sous forme d’un gaz, air enrichi en oxygène (50%) dont leconditionnement sera identique au traitement étudié. La fabrication, le conditionnement, lamise en insu et l’étiquetage aux mentions réglementaires pour Médicaments en Essai Cliniqueseront sous la responsabilité de la société (Air Liquide).

Procédures de comptabilité du ou des médicaments expérimentaux

Approvisionnement des centres d’investigation :

Les unités de traitement seront distribuées par Air Liquide à la pharmacie à usage intérieur(PUI) de l’hôpital du centre investigateur. L’approvisionnement sera effectué avec accusé de

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réception. Le nombre total sera fonction du nombre attendu de patients à inclure dans lecentre (1 bouteille par patients). Ces bouteilles seront distinctes des bouteilles habituelles parun étiquetage spécifique Etude OPADOL.A la réception, la PUI de l’hôpital contrôlera la conformité des lots ainsi que l’étiquetage desunités de traitement. Un étiquetage spécifique indiquant le numéro d’ordre d’administrationsera réalisé par la PUI. Les unités de traitement seront ensuite transmises au SMUR par la voiehabituelle du transport des gaz dans l’hôpital. Un bon de commande spécifique à l’étude seraédité par l’investigateur principal de chaque centre. Dans chaque UMH, il y aura 24 heures sur24, 7 jours sur 7 pendant toute la durée de l’étude, deux unités de traitement mentionnant unordre d’administration indiquée par une étiquette collée par la PUI selon la liste derandomisation.Des lots supplémentaires de remplacement devront être disponibles 24h/24, disposés dans lelocal où se trouvent habituellement les gaz utilisés par le SMUR. L’accès y est possible 24h/24,tous les jours.Les bouteilles avec un numéro d’ordre d’administration seront disposées dans chaque UnitéMobile Hospitalière. Un contrôle quotidien sera fait de leur niveau de pression tous les matinset la bouteille remplacée après chaque utilisation par celle ayant les numéros d’ordre suivants.La pression des bouteilles sera notée par l’infirmier de l’UMH dans le classeur investigateurpour assurer la traçabilité. A chaque inclusion, un fax d’inclusion sera adressé à la pharmacieet à l’URC-Est. Ainsi, la pharmacie pourra suivre l’évolution des stocks.Lorsque les bouteilles auront été consommées, elles retourneront à la pharmacie de l’hôpital.Durée de la rechercheDurée totale de l’étude : 18 mois et 1 jourPériode d’inclusion : 18 moisDurée de participation pour un patient : 6 heures maximum

Description des règles d’arrêt définitif ou temporaireArrêt de la participation d’une personne à la recherche

A tout moment, le patient peut décider d’arrêter prématurément l’étude. La raison serarecherchée par l’investigateur principal du centre hospitalier concerné.Essentiellement 3 effets indésirables importants pourront être à l’origine d’un arrêt dumédicament et d’un arrêt de la participation : nausées, vomissement et bradypnée (Fréquencerespiratoire inférieure à 10 cycles/min).Dans ces conditions, l’inhalation du gaz devra être arrêtée et remplacée par de l’oxygène et lesadministrations intraveineuses de morphine interrompues.Concernant les nausées et les vomissements, si celles-ci ne s’estompent pas après l’arrêt dugaz, un traitement devra être institué comprenant du dropéridol : 1 mg IVD, renouvelable.

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Concernant la bradypnée, si elle est associée à un patient profondément sédaté (scoreEDS ≥ 2), un traitement par naloxone intraveineux en titration, 40 µg toutes les 3 minutes pourl’obtention d’une FR ≥ 12 cycles/min sera instauré.

Identification de toutes les données à recueillir directement dans les

cahiers d’observation, qui seront considérées comme des données source

Identification du patient Etat clinique du patient à l’arrivée de l’UMH (capacité à consentir (oui/non), présence d’unproche (oui/non))numéro de randomisation,initiales, date de naissance, âge, sexe, antécédents médico-chirurgicaux, nature dutraumatisme et diagnostic retenu, taille et poids, traitement éventuellement reçu avantl’arrivée de l’UMH.Intensité de la douleur mesurée avec une échelle numérique (EN) toutes les 5 minutes, de T0 à30 minutes après la fin de la mobilisation avec des temps particuliers comme lors de chaquetentative de mobilisation. Le critère principal sera l’EN lors de la première tentative demobilisation.Posologie de morphine reçue avec enregistrement de chaque administration (en mg).Paramètres cliniques : pression artérielle, fréquence cardiaque, fréquence respiratoire,saturation hémoglobine en oxygène, score de sédation, présence d’effets indésirables.Les recours à une sédation (nature et dose) et ses effets seront enregistrés après la 3èmetentative infructueuse de mobilisation.Tous les traitements administrés seront enregistrés.La nature et les temps de mobilisation seront enregistrés.Sélection des personnes de la recherche

Critères d’inclusion- Patients de 18 à 70 ans pris en charge par une unité mobile hospitalière dans le cadre d’un

accident de la voie publique, ayant un monotraumatisme sévère, douloureuxspontanément (EN>3/10), dont la mobilisation nécessaire sera probablement associée àune douleur intense à sévère (EN ≥ 4/10).

- Patients bénéficiaires d’un régime de sécurité sociale ou ayant droit (sauf AME)- Patients ayant signé le consentement

Critères de non-inclusion- Polytraumatisme- Traumatisme thoracique- Défaillance hémodynamique, respiratoire ou neurologique aiguë sévère.- Insuffisants respiratoires, rénaux ou hépatiques chroniques- Insuffisance coronarienne décompensée- Allergie connue aux morphiniques ou au protoxyde d’azote

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- Patient ayant déjà bénéficié d’une administration par MEOPA - Contre-indications du protoxyde d’azote (Nécessité d’une ventilation en oxygène pur,Toute altération de conscience, empêchant la coopération du patient, Traumatisme crâniennon évalué avec suspicion d’hypertension intracrânienne, Pneumothorax (non drainé) et donctraumatisme thoracique sévère, Accident de plonger récent, Distension gazeuse abdominale(syndrome occlusif), Embolie gazeuse, Bulles d’emphysème, Traumatisme maxillo-facial, zoned’application du masque, Patient ayant reçu récemment un gaz ophtalmique utilisé dans lachirurgie oculaire récente, Déficit connu et non substitué en vitamine B12, Anomaliesneurologiques d’apparition récente et non expliquées, Température ambiante en dessous de -5 °C- Douleur chronique ou traitement antalgique chronique- Patient incapable d’évaluer l’intensité douloureuse selon l’EN- Réalisation d’une anesthésie locorégionale- Analgésie reçue avant la prise en charge pré-hospitalière- Obésité (BMI > 35 kg/m2)

Participation simultanée à une autre recherche, période d’exclusionLe patient ne pourra pas participer à une autre recherche biomédicale ou rechercheinterventionnelle pendant toute la durée de participation de l’étude.Il n’y a pas de période d’exclusion prévue avant l’inclusion du patient et après la fin departicipation du patient dans l’étude OPADOL.Traitements administrés

Traitements nécessaires à la réalisation de la recherche

MEOPAPlacebo : Air enrichi en FIO2 50%Morphine : Il s’agit de chlorhydrate de morphine. La morphine est l’antalgique de référenceutilisé par les services d’urgences. Ses indications sont les douleurs intenses à sévèresspontanées. Mais elle est prescrite pour la prévention de douleurs intenses à sévèresprovoquées par un geste ou un acte comme « l’alignement » d’un os long fracturé déplacé etpose d’attelle d’un membre fracturé et la mise en place dans un matelas à dépression despatients traumatisés.Elle est donc prescrite dans le cadre de son AMM et utilisée dans le cadre de la pratiquecourante médicale.Pour cette raison, la morphine n’est pas considérée comme un médicament expérimental dansle cadre de cette étude.

Médicaments et traitements autorisés et interditsMédicaments autorisés

Traitement des effets indésirables : Naloxone, Dropéridol,Sédation en cas d’échec : Ketamine [47, 201].

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En cas d’intubation : Etomidate et succinylcholine puis sédation par midazolam etsufentanil [47, 202].Médicaments interditsAutres antalgiques : paracétamol, AINS, nefopam, tramadol,Autres morphiniques : codeine, nalbuphine, oxycodone, hydromorphone, sufentanil (sauf encas de sédation), fentanyl, alfentanyl.

Association contre-indiquée avec le protoxyde d’azoteGaz ophtalmiques (SF6, C3F8, C2F6) : une interaction entre le protoxyde d’azote et le gazophtalmique incomplètement résorbé peut-être à l’origine de complications post-opératoiresgraves liées à la grande diffusion du protoxyde d’azote. Les bulles de gaz ophtalmiqueincomplètement résorbées se trouvent alors regonflées entraînant une augmentation de lapression intraoculaire aux effets délétères.

Méthodes de suivi de l’observance au traitementNon applicable.

Conditions de stockage des médicaments expérimentauxLe stockage du MEOPA et du Placebo se fera dans les conditions habituelles de stockage ausein de chaque SMUR respectant les règles de sécurité.MEOPA : Le stockage des bouteilles se fait à température ambiante. Les bouteilles doivent êtresolidement arrimées pour les protéger des risques de chocs et de chutes. Le mélange étantcomburant, elles ne doivent pas être mis à proximité d’une flamme ou de cendresincandescentes, et ne doivent pas être graissées.Placebo :  Mêmes conditions que pour le MEOPA

Procédure d’arrêt prématuré de traitement Modalités et calendrier de recueil pour ces données

L’arrêt éventuel du traitement et ses causes, seront consignés dans le cahier d’observation del’étude.

Modalités de remplacement de ces personnes, le cas échéantLes patients ne seront pas remplacés.Le calcul de l’effectif a tenu compte de l’éventualité de 10 % de patients non évaluables.

Modalités de suivi de ces personnesLa poursuite du suivi médical de ces patients s’effectuera selon les bonnes pratiques de priseen charge.

Évaluation de la sécuritéDescription des paramètres d’évaluation de la sécuritéEvènement indésirable

Définition : Toute manifestation nocive survenant chez une personne qui se prête à unerecherche biomédicale que cette manifestation soit liée ou non à la recherche ou au produit surlequel porte la recherche.

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Principaux effets indésirables de la morphine : nausées, vomissement, bradypnée,sédation, prurit, rétention urinairePrincipal effet indésirable lié à l’utilisation du masque : il n’y a pas d’effet indésirableparticulier lié au masque si ce n’est l’impression d’étouffer pour certains patients. La pressionexercée notamment sur l’arrête du nez peut être douloureuse en cas de pression trop forte.Evènement indésirable d’un médicament expérimentalDéfinition : Toute réaction nocive et non désirée à un médicament expérimental quelle que soitla dose administrée.

Principaux effets indésirables du MEOPA :Les effets indésirables suivants peuvent survenir au cours du traitement et disparaissentgénéralement dans les minutes qui suivent l’arrêt de l’inhalation du mélange: paresthésies,approfondissement de la sédation, modification des perceptions sensorielles, mouvementsanormaux survenus le plus souvent dans un contexte d’hyperventilation, sensationsvertigineuses, nausées, vomissements, agitation, angoisse, euphorie, rêves.

Evènement ou effet indésirable graveL’effet indésirable majeur est une dépression respiratoire due à l’utilisation de la morphine.Elle est toujours précédée d’une sédation. Cet événement est rare et la surveillance continuedu patient permet un diagnostic précoce. Le traitement par un antidote (naloxone) lève cettedépression respiratoire.

Effet indésirable inattendu d’un médicament expérimentalLe MEOPA est un médicament couramment utilisé et tous ses effets indésirables sont connus.

Méthodes et calendrier prévus pour mesurer, recueillir et analyser les paramètresd’évaluation de la sécuritéEvènements indésirables non graves

Tout événement indésirable non grave suivant la définition précédente - observé lors de larecherche et dans ses suites devra être reporté dans le cahier d’observation dans la sectionprévue à cet effet.

Un seul évènement doit être reporté par item. L’évènement peut correspondre à unsymptôme, un diagnostic ou à un résultat d’examen complémentaire jugé significatif. Tous leséléments cliniques ou paracliniques permettant de décrire au mieux l’évènementcorrespondant doivent être reportés.

Evènements indésirables graves (EIG)

Les investigateurs doivent notifier immédiatement au promoteur AP-HP les évènementsindésirables graves tels que définis ci-dessus.

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L'investigateur complète les formulaires d’évènements indésirables graves et lesenvoie au DRCD par fax au 01 44 84 17 99 (après si possible un appel téléphonique immédiatau 01 44 84 17 23 en cas de décès ou d’une menace vitale inattendus).

L’investigateur doit également informer l’URC-Est (Tél. : 01 49 28 22 02 / Fax : 01 49 28 28 13,urcest@chusa.jussieu.fr).

Pour chaque évènement indésirable grave, l’investigateur devra émettre un avis sur le lien decausalité de l’évènement avec chaque médicament expérimental et les autres traitementséventuels.

L’obtention d’informations relatives à la description et l’évaluation d’un évènementindésirable peuvent ne pas être possibles dans le temps imparti pour la déclaration initiale.

Aussi, l'évolution clinique ainsi que les résultats des éventuels bilans cliniques et des examensdiagnostiques et/ou de laboratoire, ou toute autre information permettant une analyseadéquate du lien de causalité seront rapportés :

Soit sur la déclaration initiale d’EIG s’ils sont immédiatement disponibles,

Soit ultérieurement et le plus rapidement possible, en envoyant par fax une nouvelledéclaration d’EIG complétée (et en précisant qu’il s’agit d’un suivi d’EIG déclaré et le numérode suivi).

Toutes les déclarations faites par les investigateurs devront identifier chaque sujet participantà la recherche par un numéro de code unique attribué à chacun d’entre eux.

En cas de décès notifié d’un sujet participant à la recherche, l’investigateur communiquera aupromoteur tous les renseignements complémentaires demandés (compte-rendud’hospitalisation, résultats d’autopsie…).

Tout fait nouveau survenu dans la recherche ou dans le contexte de la recherche, provenant dedonnées de la littérature ou de recherches en cours, devra être notifié au promoteur.

- Déclaration des évènements indésirables graves aux Autorités de Santé 

Elle sera assurée par le Pôle de Pharmacovigilance du DRCD, après évaluation de la gravité del’évènement indésirable, du lien de causalité avec chaque médicament expérimental et lesautres traitements éventuels ainsi que du caractère inattendu des effets indésirables.

Toutes les suspicions d’effet indésirable grave inattendu seront déclarées par le promoteur auxautorités compétentes dans les délais légaux.

En cas d’effet indésirable grave inattendu dû à l’un des traitements de la recherche ou à larecherche elle-même, les autorités compétentes, le Comité de Protection des Personnes et lesinvestigateurs de la recherche devront être informés.

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Toute donnée de sécurité ou tout fait nouveau qui pourrait modifier significativementl’évaluation du rapport des bénéfices et des risques d’un médicament expérimental, ou de larecherche, ou qui pourrait conduire à envisager des modifications concernant l’administrationdu médicament ou la conduite de la recherche, sera transmise par le promoteur aux autoritéscompétentes, au Comité de Protection des Personnes et aux investigateurs de la recherche.Modalités et durée du suivi des personnes suite à la survenue d’événements indésirablesTout patient présentant un évènement indésirable doit être suivi jusqu’à la résolution ou lastabilisation de celui-ci.

• Si l’évènement n’est pas grave, l’évolution en sera notée sur la page correspondantedu cahier d’observation à la section prévue à cet effet.

• Si l’évènement est grave, un suivi d’EIG sera envoyé au DRCD.Comités spécifiques de la rechercheComité de pilotageIl sera constitué des initiateurs cliniciens du projet (Dr Michel Galinski), du biostatisticien encharge du projet, des représentants du promoteur et de l’URC nommés pour cette recherche.Il définira l'organisation générale et le déroulement de la recherche et coordonnera lesinformations.Il déterminera initialement la méthodologie et décidera en cours de recherche des conduites àtenir dans les cas imprévus, surveillera le déroulement de la recherche en particulier sur leplan de la tolérance et des évènements indésirables.StatistiquesDescription des méthodes statistiques prévues, y compris du calendrier des analysesintermédiaires prévuesIl n’y a pas d’analyse intermédiaire prévue.L’analyse principale sera réalisée en intention de traiter (ITT).La population de l’étude fera l’objet d’une description par groupe de traitement (groupe I etgroupe II).

Les variables qualitatives seront décrites par leur fréquence et seront comparées par un test duChi deux ou un test exact de Fisher. Les variables quantitatives seront décrites par leurmoyenne, écart type, médiane et range et seront comparées par un test t de Student ou un testnon paramétrique.

Critère de jugement principal :

Si le critère de jugement principal n’est pas disponible, l’hypothèse du biais maximal sera faiteet le traitement sera considéré en échec.Le critère de jugement principal est la moyenne de l’échelle numérique (EN) mesurantl’intensité de la douleur évaluée lors de la première tentative de mobilisation du patient (encm).

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Il sera évalué par un test t de Student ou un test non paramétrique.Une analyse par régression linéaire pourra être envisagée pour prendre en compte le délai demobilisation et la quantité de morphine administrée.Une analyse secondaire per protocole sur le critère principal sera réalisée.

Critère de jugement secondaire :Les critères secondaires seront comparés entre les deux groupes avec les tests adaptés au typede variables : les variables qualitatives par un test du Chi deux ou un test exact de Fisher et lesvariables quantitatives par un test t de Student ou un test non paramétrique.

Nombre prévu de personnes à inclure dans la rechercheNous estimons la moyenne de l’échelle numérique (EN) lors de la mobilisation du patientdans le groupe placebo = 4.1 ± 2.3 cm. Ces données (non publiées) sont extraites d’une étudede prévalence de la douleur au SAMU 93 dont les résultats ont été publiés (Galinski et alPrehosp Emerg Care 2010 ;14 :334-9).Nous faisons l’hypothèse d’une différence brute de 1.3 cm avec le groupe MEOPA.En situation bilatérale avec α=5% et une puissance de 80 %, 51 sujets par groupe au minimumsont nécessaires. En tenant compte de 10% de sujets non évaluables, 110 patients au totaldevront être randomisés (soit 55 patients par groupe).

Critères statistiques d’arrêt de la rechercheSans objet

Méthode de prise en compte des données manquantes, inutilisées ou non validesAucune mesure de remplacement n’est prévue en dehors du critère principal.

Gestion des modifications apportées au plan d’analyse de la stratégie initialeEn cas de modifications, celle-ci sera documentée dans le rapport de fin d’étude.

Choix des personnes à inclure dans les analysesTous les patients randomisés pour l’analyse principale.L’analyse secondaire sera réalisée sur les patients ayant terminée l’intégralité de l’étude(critère de jugement principal).Droit d’accès aux données et documents sourceLes personnes ayant un accès direct conformément aux dispositions législatives etréglementaires en vigueur, notamment les articles L.1121-3 et R.5121-13 du code de la santépublique (par exemple, les investigateurs, les personnes chargées du contrôle de qualité, lesmoniteurs, les assistants de recherche clinique, les auditeurs et toutes personnes appelées àcollaborer aux essais) prennent toutes les précautions nécessaires en vue d'assurer laconfidentialité des informations relatives aux médicaments expérimentaux, aux essais, auxpersonnes qui s'y prêtent et notamment en ce qui concerne leur identité ainsi qu’aux résultatsobtenus. Les données collectées par ces personnes au cours des contrôles de qualité ou desaudits sont alors rendues anonymes.Contrôle et assurance de la qualitéLa recherche sera encadrée selon les procédures opératoires standard du promoteur.

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Le déroulement de la recherche dans les centres investigateurs et la prise en charge dessujets sera fait conformément aux Bonnes Pratiques Cliniques en vigueur et à la déclarationd’Helsinki.

Procédures de monitoring

Risque estimé de l’essai : B

Les ARC représentants du promoteur effectueront des visites des centres investigateurs aurythme correspondant au schéma de suivi des patients dans le protocole, aux inclusions dansles différents centres et au niveau de risque qui a été attribué à la recherche.

- Visite d’ouverture de chaque centre : avant inclusion, pour une mise en place du protocole etprise de connaissance avec les différents intervenants de la recherche biomédicale.

Avant le démarrage de l’étude, chaque investigateur participant à l’étude fournira aupromoteur une copie récente de son curriculum vitae daté et signé et comportant son numérod’inscription à l’Ordre des Médecins.

Par ailleurs, chaque investigateur devra le cas échéant désigner nommément un ou plusieursco-investigateurs dans son centre susceptibles d’inclure des patients et remplir un formulairede délégation de fonction. Chaque co-investigateur fournira au promoteur une copie récentede son curriculum vitae daté et signé. Chaque investigateur s’engagera, par la signature d’unengagement scientifique, à respecter les termes de la déclaration d’Helsinki, et à mener cetteétude selon les bonnes pratiques cliniques (BPC) et selon le protocole. Un exemplaire daté etsigné de cet engagement sera remis au promoteur.

Tous les documents de l’étude (protocole, cahier d’observation, circuit des médicaments del’essai, procédure de randomisation, circuit des prélèvements, contacts de l’essai, brochureinvestigateur,…) seront remis à l’investigateur lors d’une visite de mise en place sur site parl’attaché de recherche clinique.

L’ARC en charge de l’étude effectuera une visite de mise en place dans chacune despharmacies à usage intérieur des centres participants.

- Lors des visites suivantes, les cahiers d'observation seront revus au fur et à mesure de l'étatd'avancement de la recherche par les ARC. L'investigateur principal de chaque centre ainsique les autres investigateurs qui incluent ou assurent le suivi des personnes participant à larecherche s’engagent à recevoir les ARC à intervalles réguliers.

Lors de ces visites sur site et en accord avec les Bonnes Pratiques Cliniques, les élémentssuivants seront revus :

• Respect du protocole et des procédures définies pour la recherche,• Vérification des consentements éclairés des patients,

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• Examen des documents source et confrontation avec les donnéesreportées dans le cahier d’observation quant à l’exactitude, les donnéesmanquantes, la cohérence des données selon les règles édictées par lesprocédures du DRCD.

- Visite de fermeture : récupération des cahiers d’observation, bilan à la pharmacie, documentsde la recherche biomédicale, archivage.

Transcription des données dans le cahier d’observation

Un cahier d’observation sera élaboré par le médecin coordonnateur en collaboration avecl’URC-Est. Le cahier d’observation sera rempli par le médecin. Les données des cahiersd’observation seront saisies par le TEC dans une base de données créée par un data manageret située à l’URC-Est.

Toutes les informations requises par le protocole doivent être fournies dans le cahierd’observation et une explication donnée par l’investigateur pour chaque donnée manquante.

Les données devront être transférées dans les cahiers d'observation au fur et à mesure qu'ellessont obtenues qu'il s'agisse de données cliniques ou paracliniques. Les données devront êtrecopiées de façon nette et lisible au stylo à bille noire dans ces cahiers (ceci afin de faciliter laduplication et la saisie informatique).

Les données erronées dépistées sur les cahiers d'observation seront clairement barrées et lesnouvelles données seront copiées sur le cahier avec les initiales et la date par le membre del'équipe de l'investigateur qui aura fait la correction.

L'anonymat des sujets sera assuré par un numéro de code et les initiales de la personne qui seprête à la recherche sur tous les documents nécessaires à la recherche, ou par effacement parles moyens appropriés des données nominatives sur les copies des documents source, destinésà la documentation de la recherche.

Les données informatisées sur un fichier seront déclarées à la CNIL selon la procédure adaptéeau cas.Considérations LEGALES ET éthiquesLe promoteur est défini par la loi 2004-806 du 9 août 2004. Dans cette recherche, l'AP-HP est lepromoteur et le Département de la Recherche Clinique et du Développement (DRCD) enassure les missions réglementaires.

Avant de démarrer la recherche, chaque investigateur fournira au représentant du promoteur de larecherche une copie de son curriculum vitæ personnel daté et signé et comportant son numérod’inscription à l’ordre des médecins et son numéro ADELI.

Demande d’autorisation auprès de l’AfssapsPour pouvoir démarrer la recherche, l’AP-HP en tant que promoteur doit soumettre undossier de demande d’autorisation auprès de l'autorité compétente l’Afssaps. L'autorité

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compétente, définie à l'article L. 1123-12, se prononce au regard de la sécurité despersonnes qui se prêtent à une recherche biomédicale, en considérant notamment la sécurité etla qualité des produits utilisés au cours de la recherche conformément, le cas échéant, auxréférentiels en vigueur, leur condition d'utilisation et la sécurité des personnes au regard desactes pratiqués et des méthodes utilisées ainsi que les modalités prévues pour le suivi despersonnes.

Demande d’avis au Comité de Protection des Personnes

En accord avec l'article L.1123-6 du Code de Santé Publique, le protocole de recherche doit êtresoumis par le promoteur à un Comité de Protection des Personnes. L'avis de ce comité estnotifié à l’autorité compétente par le promoteur avant le démarrage de la recherche.

Le DRCD doit être informé de tout projet de modification du protocole par l’investigateurcoordonnateur.

Les modifications devront être qualifiées en substantielles ou non.

Une modification substantielle est une modification susceptible, d'une manière ou d'une autre,de modifier les garanties apportées aux personnes qui se prêtent à la recherche biomédicale(modification d’un critère d’inclusion, prolongation d’une durée d’inclusion, participation denouveaux centres,…).

Après le commencement de la recherche, toute modification substantielle de celle-ci àl’initiative du promoteur doit obtenir, préalablement à sa mise en œuvre, un avis favorable ducomité et une autorisation de l’autorité compétente. Dans ce cas, si cela est nécessaire, lecomité s’assure qu’un nouveau consentement des personnes participant à la recherche est bienrecueilli.

Par ailleurs, toute extension de la recherche (modification profonde du schéma thérapeutiqueou des populations incluses, prolongation des traitements et ou des actes thérapeutiques nonprévus initialement dans le protocole) devra être considérée comme une nouvelle recherche.

Toute modification substantielle devra faire l’objet par le promoteur d’une demanded’autorisation auprès de l’Afssaps et d’une demande d’avis du CPP.

Déclaration CNIL La loi prévoit que la déclaration du fichier informatisé des données personnelles collectéespour la recherche doit être faite avant le début effectif de la recherche.

Une méthodologie de référence spécifique au traitement de données personnelles opérédans le cadre des recherches biomédicales définies par la loi 2004-806 du 9 août 2004 carentrant dans le champ des articles L.1121-1 et suivants du Code de Santé Publique a été établiepar la CNIL en janvier 2006.

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Cette méthodologie permet une procédure de déclaration simplifiée lorsque la naturedes données recueillies dans la recherche est compatible avec la liste prévue par la CNIL dansson document de référence.Lorsque le protocole bénéficie d’un contrôle qualité des données par un ARC représentant lepromoteur et qu’il entre dans le champ d’application de la procédure simplifiée CNIL, leDRCD en qualité de promoteur demandera au responsable du fichier informatique des’engager par écrit sur le respect de la méthodologie de référence MR06001 simplifiée.

Note d’information et consentement éclairéDeux notes d’information expliquant le projet ainsi qu’un consentement ont été rédigés (l’unedestinée au proche et l’autre au patient).Toutes ces informations seront expliquées au patient, au cours d’un entretien avec l’un desinvestigateurs de l’étude. Le consentement écrit sera recueilli auprès du patient lorsqu’il serastabilisé sur le plan antalgique, en pratique une fois dans l’UMH. Ce consentement sera doncrecueilli après l’inclusion du patient, les circonstances ne permettant pas de faire autrement. Ils’agira donc d’un consentement de poursuite réalisé dans le cadre de la loi [53] (Consentementde poursuite et Note d’information en annexe). En cas de refus, les premières donnéesobtenues ne pourront être utilisées.Si un proche est présent sur les lieux de l’accident, dans la mesure où il n’est pas victime lui-même, les informations lui seront expliquées au cours d’un entretien avec l’un desinvestigateurs de l’étude avant l’inclusion. Un premier consentement éclairé sera alorsrecueilli auprès de ce proche.

Rapport final de la rechercheLe rapport final de la recherche sera écrit en collaboration par le coordonnateur et lebiostatisticien pour cette recherche. Ce rapport sera soumis à chacun des investigateurs pouravis. Une fois qu'un consensus aura été obtenu, la version finale devra être avalisée par lasignature de chacun des investigateurs et adressée au promoteur dans les meilleurs délaisaprès la fin effective de la recherche. Un rapport rédigé selon le plan de référence de l’autoritécompétente doit être transmis à l’autorité compétente ainsi qu’au CPP dans un délai de un an,après la fin de la recherche, s’entendant comme la dernière visite de suivi du dernier sujetinclus. Ce délai est rapporté à 90 jours en cas d’arrêt prématuré de la recherche.Traitement des données et ARCHIVAGELes documents d’une recherche entrant dans le cadre de la loi sur les recherches biomédicalesdoivent être archivés par toutes les parties pendant une durée de 15 ans après la fin de larecherche.(Voir BPC, chapitre 8 : documents essentiels)

Cet archivage indexé comporte :

• Les copies de courrier d’autorisation de l’Afssaps et de l’avis obligatoire du CPP

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• Les versions successives du protocole (identifiées par le n° de version et la datede version),

• Les courriers de correspondance avec le promoteur,

• Les consentements signés des sujets sous pli cacheté (dans le cas de sujets mineurssignés par les titulaires de l’autorité parentale) avec la liste ou registre d’inclusion encorrespondance,

• Le cahier d’observation complété et validé de chaque sujet inclus,

• Toutes les annexes spécifiques à l’étude,

• Le rapport final de l’étude provenant de l’analyse statistique et du contrôle qualité del’étude (double transmis au promoteur),

• Les certificats d’audit éventuels réalisés au cours de la rechercheLa base de données ayant donné lieu à l’analyse statistique doit aussi faire l’objet d’archivagepar le responsable de l’analyse (support papier ou informatique).Financement et assurance

AssuranceL'Assistance Publique- Hôpitaux de Paris est le promoteur de cette recherche. En accord avecla loi sur les recherches biomédicales, elle a pris une assurance auprès de la compagnieGERLING KONZERN pour toute la durée de la recherche, garantissant sa propreresponsabilité civile ainsi que celle de tout intervenant (médecin ou personnel impliqué dansla réalisation de la recherche) (loi n°2004-806, Art L.1121-10 du CSP).L'Assistance Publique - Hôpitaux de Paris se réserve le droit d'interrompre la recherche à toutmoment pour des raisons médicales ou administratives ; dans cette éventualité, unenotification sera fournie à l'investigateur.

Engagement scientifiqueChaque investigateur s'engagera à respecter les obligations de la loi et à mener la rechercheselon les B.P.C., en respectant les termes de la déclaration d'Helsinki en vigueur. Pour ce faire,un exemplaire de l’engagement scientifique (document type DRCD) daté et signé par chaqueinvestigateur de chaque service clinique d’un centre participant sera remis au représentant dupromoteur.Règles de publicationL’AP-HP est propriétaire des données et aucune utilisation ou transmission à un tiers ne peutêtre effectuée sans son accord préalable.Les résultats seront rapportés dans une publication et soumis à un journal référencé aveccomité éditorial. Le rang des auteurs sera défini en fonction de la contribution effective dechaque investigateur au recrutement et de chaque membre du comité de pilotage à laconception et à la réalisation de l’étude et à l’écriture de l’article, selon des règles qui serontdéfinies lors des premières réunions d’investigateurs.

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Le rang des auteurs sera le suivant : M. Galinski,(…) MC Desmaizières. Les auteurs aucentre de la liste auront une place indexée sur le nombre de malades inclus. 

L’Assistance Publique - Hôpitaux de Paris doit être mentionnée comme étant le promoteur dela recherche biomédicale et comme soutien financier le cas échéant. Les termes « AssistancePublique - Hôpitaux de Paris » doivent apparaître dans l’adresse des auteurs.L’URC-Est sera remerciée pour son soutien logistique dans la rubrique « Acknowlegment ».annexes

Liste des investigateurs

Coordonnées du lieu de recherche Titre Prénom Nom Téléphone – e-mail

SAMU 93 – SMUR Avicenne93000 Bobigny

Professeur Frédéric Adnet Téléphone 01 48 96 44 08

frederic.adnet@avc.aphp.fr

SAMU 59-SMUR Lille

CHRU Lille

Professeur Eric Wiel Téléphone 03 20 44 46 38

eric.wiel@chru-lille.fr

SAMU 92-SMUR Garches

CHU Raymond Poincaré

Dr François Dolveck Téléphone 01 47 10 70 10

francois.dolveck@apr.aphp.fr

SAMU 92-SMUR Beaujon

92 Clichy sur Seine

Dr Agnès Ricard-Hibon Téléphone 01 40 87 59 13

agnes.ricard@bjn.aphp.fr

SAMU 74 SMUR ANNECY

CH Annecy

Dr François-Xavier Ageron Téléphone 04 50 63 64 44

fx.ageron@ch-annecy.fr

SAMU 38-SMUR Grenoble Dr Raphael Briot Téléphone 04 76 63 42 86

rbriot@chu-grenoble.fr

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Résumé en français

Notre objectif était d’optimiser la prise en charge de la douleur aiguë en médecine d’urgenceextrahospitalière. Notre travail a permis de mesurer la prévalence de la douleur aiguë dans cecontexte. Elle était de 37% chez l’enfant et de 42% chez l’adulte. Les facteurs associés auxdouleurs les plus intenses ont été identifiés ainsi que ceux associés à une analgésieinsuffisante. Nous avons pu montrer que la douleur thoracique due à un infarctus dumyocarde avec sus-décalage du segment ST avait 3,7 fois plus de risque d’être intense à sévèrecomparativement à des douleurs non dues à un infarctus. Dans l’infarctus du myocarde sanssus-décalage du ST par contre, l’intensité de la douleur thoracique n’était passignificativement plus importante. Nous avons pu montrer que la morphine n’était pas moinsefficace que le fentanyl lors de douleurs aiguës sévères. Enfin nous avons démontré que defaibles doses de kétamine étaient associées à une réduction significative et précoce de laconsommation de morphine (p< 0,001). L’ensemble de ces éléments peuvent donc être pris encompte pour améliorer la prise en charge de la douleur en médecine d’urgenceextrahospitalière.

Titre anglaisAcute pain in out-of-hospital emergency setting: epidemiological andtherapeutic aspects

SummaryWe aimed to optimise acute pain management in out-of-hospital emergency setting. Our workmade it possible to fix the prevalence of acute pain in this context. It was 37% in childrenpatients and 42% in adult patients. Factors associated with the most intense pain wereidentified as those associated with inadequate analgesia. We have shown that chest pain dueto ST-segment elevation Myocardial Infarction was 3.7 times more likely to be intense tosevere compared to non myocardial infarction pain. In the Myocardial Infarction without ST-segment elevation, the intensity of chest pain was not significantly higher. We coulddemonstrate that morphine was not less effective that fentanyl during severe acute pain.Finally, we could demonstrate that low doses of ketamine were associated with a significantreduction of morphine consumption (p<0.001). The set of these elements could be taken intoaccount to improve pain management in emergency out-of-hospital setting.

Discipline : Santé publique – Biostatistiques

Mots-clés: Douleur aiguë – Urgences extrahospitalières – Prévalence – Morphiniques.