UNIVERSITE MOHAMMED V DE RABAT 

FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE ‐ RABAT 

DOYENS HONORAIRES :

1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ

1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH 1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI 1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 - 2013 : Professeur Najia HAJJAJ – HASSOUNI

ADMINISTRATION :

Doyen

Professeur Mohamed ADNAOUI

Vice-Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines

Professeur Brahim LEKEHAL

Vice-Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération

Professeur Toufiq DAKKA

Vice-Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie

Professeur Jamal TAOUFIK

Secrétaire Général

Mr. Mohamed KARRA

1 - ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET PHARMACIENS

 

PROFESSEURS :

Décembre 1984

Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation Pr. SETTAF Abdellatif Pathologie Chirurgicale

Novembre et Décembre 1985

Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale Janvier, Février et Décembre 1987

Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie

Décembre 1989 Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie

Janvier et Novembre 1990

Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation Février Avril Juillet et Décembre 1991 Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation- Doyen de FMPO Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie

Pr. BEZAD Rachid Gynécologie Obstétrique Méd. Chef Maternité des Orangers

Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie- Dir. du Centre National PV Rabat Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique V.D à la pharmacie+Dir. du CEDOC + Directeur du Médicament    

 

Décembre 1992 Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale Doyen de FMPT Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie

Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne

Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie

Mars 1994

Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique Pr. CAOUI Malika Biophysique

Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques Doyen de la FMPA

Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale – Directeur du CHIS-Rabat Pr. ESSAKALI Malika Immunologie Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique Pr. HASSAM Badredine Dermatologie Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique Pr. SENOUCI Karima Dermatologie

Mars 1994 Pr. ABBAR Mohamed* Urologie Directeur Hôpital My Ismail Meknès Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique

 

Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie

Mars 1995

Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie Inspecteur du Service de Santé des FAR Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale

Décembre 1996

Pr. AMIL Touriya* Radiologie Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie DirecteurHôp.Mil. d’Instruction Med V Rabat Novembre 1997

Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie Pr. BIROUK Nazha Neurologie Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie Pr. FELLAT Nadia Cardiologie Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie Pr. TOUFIQ Jallal Psychiatrie Directeur Hôp.Ar-razi Salé Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique    

Novembre 1998 Pr. BENOMAR ALI Neurologie Doyen de la FMP Abulcassis Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie

Janvier 2000

Pr. ABID Ahmed* Pneumo-phtisiologie Pr. AIT OUAMAR Hassan Pédiatrie Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Directeur Hôp. My Youssef Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne

Novembre 2000

Pr. AIDI Saadia Neurologie Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie - Directeur Hôp.Cheikh Zaid Pr. EL KHADER Khalid Urologie Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie Pr. ROUIMI Abdelhadi* Neurologie

Décembre 2000

Pr.ZOHAIR ABDELLAH * ORL

Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie Pr. BENNANI Rajae Cardiologie Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie

Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie

Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie Pr. CHAT Latifa Radiologie Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale Pr. ETTAIR Said Pédiatrie - Directeur Hôp. d’EnfantsRabat Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale Pr. NOUINI Yassine Urologie - Directeur Hôpital Ibn Sina Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie

Décembre 2002

Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique Pr. AMEUR Ahmed * Urologie Pr. AMRI Rachida Cardiologie Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie Pr. EL ALAMI EL Fellous Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique

 

Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie Pr. IKEN Ali Urologie Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumo-phtisiologie

Pr. RHOU Hakima Néphrologie Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation Pr. THIMOU Amal Pédiatrie Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale

Janvier 2004

Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. OUBAAZ Abdelbarre * Ophtalmologie Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie

Janvier 2005

Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique

 

Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie Directeur Hôp. Al Ayachi Salé Pr. BARKAT Amina Pédiatrie Pr. BENYASS Aatif Cardiologie Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique Pr. EL HAMZAOUI Sakina * Microbiologie Pr. HAJJI Leila Cardiologie(mise en disponibilité) Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique

AVRIL 2006

Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie Pr. AKJOUJ Said* Radiologie Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire. Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie Pr. JROUNDI Laila Radiologie Pr. KARMOUNI Tariq Urologie Pr. KILI Amina Pédiatrie Pr. KISRA Hassan Psychiatrie Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie

 

Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie Pr. TELLAL Saida* Biochimie Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie

Décembre 2006 Pr SAIR Khalid Chirurgie générale Dir. Hôp.Av.Marrakech

Octobre 2007

Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale Pr. AIT HOUSSA Mahdi * Chirurgie cardio vasculaire Pr. AMHAJJI Larbi * Traumatologie orthopédie Pr. AOUFI Sarra Parasitologie Pr. BAITE Abdelouahed * Anesthésie réanimation Directeur ERSSM

Pr. BALOUCH Lhousaine * Biochimie-chimie Pr. BENZIANE Hamid * Pharmacie clinique Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie Pr. CHERKAOUI Naoual * Pharmacie galénique Pr. EHIRCHIOU Abdelkader * Chirurgie générale Pr. EL BEKKALI Youssef * Chirurgie cardio-vasculaire Pr. EL ABSI Mohamed Chirurgie générale Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice Pr. HADADI Khalid * Radiothérapie Pr. ICHOU Mohamed * Oncologie médicale Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie Pr. LALAOUI SALIM Jaafar * Anesthésie réanimation Pr. LOUZI Lhoussain * Microbiologie Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale Pr. MAHI Mohamed * Radiologie Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie Pr. MASRAR Azlarab Hématologie biologique Pr. MRANI Saad * Virologie Pr. OUZZIF Ez zohra * Biochimie-chimie Pr. RABHI Monsef * Médecine interne Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie Pr. SEKHSOKH Yessine * Microbiologie Pr. SIFAT Hassan * Radiothérapie Pr. TABERKANET Mustafa * Chirurgie vasculaire périphérique

 

Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale Pr. TANANE Mansour * Traumatologie-orthopédie Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie Pr. TOUATI Zakia Cardiologie

Décembre 2008

Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale

Mars 2009

Pr. ABOUZAHIR Ali * Médecine interne Pr. AGADR Aomar * Pédiatrie Pr. AIT ALI Abdelmounaim * Chirurgie Générale Pr. AIT BENHADDOU El Hachmia Neurologie Pr. AKHADDAR Ali * Neuro-chirurgie Pr. ALLALI Nazik Radiologie Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie Directeur Hôp.des Spécialités Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation Pr. BJIJOU Younes Anatomie Pr. BOUHSAIN Sanae * Biochimie-chimie Pr. BOUI Mohammed * Dermatologie

Pr. BOUNAIM Ahmed * Chirurgie Générale Pr. BOUSSOUGA Mostapha * Traumatologie-orthopédie Pr. CHTATA Hassan Toufik * Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. DOGHMI Kamal * Hématologie clinique Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie Pr. ENNIBI Khalid * Médecine interne Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie Pr. LAMSAOURI Jamal * Chimie Thérapeutique Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale Pr. NASSAR Ittimade Radiologie Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie

Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-Phtisiologie Octobre 2010 Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine Interne Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine Aéronautique Pr. DAMI Abdellah* Biochimie- Chimie Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie Pédiatrique Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie Plastique et Réparatrice Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie Pr. ERRABIH Ikram Gastro-Entérologie Pr. LAMALMI Najat Anatomie Pathologique Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie Générale Pr. NAZIH Mouna* Hématologie Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie Pathologique Decembre 2010

Pr.ZNATI Kaoutar Anatomie Pathologique Mai 2012

Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie pédiatrique

Pr. ABOUELALAA Khalil * Anesthésie Réanimation Pr. BENCHEBBA Driss * Traumatologie-orthopédie Pr. DRISSI Mohamed * Anesthésie Réanimation Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale Pr. EL KHATTABI Abdessadek * Médecine Interne Pr. EL OUAZZANI Hanane * Pneumophtisiologie Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique Pr. JAHID Ahmed Anatomie Pathologique

Pr. MEHSSANI Jamal * Psychiatrie Pr. RAISSOUNI Maha * Cardiologie

* Enseignants Militaires

Février 2013

Pr.AHID Samir Pharmacologie Pr.AIT EL CADI Mina Toxicologie Pr.AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie Pr.AMOR Mourad Anesthésie Réanimation

 

Pr.AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation Pr.BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale Pr.BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation Pr.BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie Pr.BENKIRANE Souad Hématologie Pr.BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique Pr.BENSGHIR Mustapha * Anesthésie Réanimation Pr.BENYAHIA Mohammed * Néphrologie Pr.BOUATIA Mustapha Chimie Analytique et Bromatologie Pr.BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie orthopédie Pr BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie Pr.CHAIB Ali * Cardiologie Pr.DENDANE Tarek Réanimation Médicale Pr.DINI Nouzha * Pédiatrie

Pr.ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation Pr.ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie Pr.EL FATEMI NIZARE Neuro-chirurgie Pr.EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire Pr.EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique Pr.EL JAOUDI Rachid * Toxicologie Pr.EL KABABRI Maria Pédiatrie Pr.EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologique Pr.EL KHLOUFI Samir Anatomie Pr.EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation Pr.EN-NOUALI Hassane * Radiologie Pr.ERRGUIG Laila Physiologie Pr.FIKRI Meryem Radiologie Pr.GHFIR Imade Médecine Nucléaire Pr.IMANE Zineb Pédiatrie Pr.IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques Pr.KABBAJ Hakima Microbiologie Pr.KADIRI Mohamed * Psychiatrie Pr.MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne Pr.MEDDAH Bouchra Pharmacologie Pr.MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie Pr.MRABTI Hind Oncologie Médicale Pr.NEJJARI Rachid Pharmacognosie Pr.OUBEJJA Houda Chirugie Pédiatrique Pr.OUKABLI Mohamed * Anatomie Pathologique Pr.RAHALI Younes Pharmacie Galénique Pr.RATBI Ilham Génétique Pr.RAHMANI Mounia Neurologie Pr.REDA Karim * Ophtalmologie

 

PROFESSEURS AGREGES :

DECEMBRE 2014

Pr. ABILKASSEM Rachid* Pédiatrie

Pr.REGRAGUI Wafa Neurologie Pr.RKAIN Hanan Physiologie Pr.ROSTOM Samira Rhumatologie Pr.ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique Pr.ROUIBAA Fedoua * Gastro-Entérologie Pr SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie Pr.SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr.SEDDIK Hassan * Gastro-Entérologie Pr.ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique Pr.ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie

AVRIL 2013

Pr.EL KHATIB MOHAMED KARIM * Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

MAI 2013

Pr.BOUSLIMAN Yassir Toxicologie

MARS 2014

Pr. ACHIR Abdellah Chirurgie Thoracique Pr.BENCHAKROUN Mohammed * Traumatologie- Orthopédie Pr.BOUCHIKH Mohammed Chirurgie Thoracique Pr. EL KABBAJ Driss * Néphrologie Pr. EL MACHTANI IDRISSI Samira * Biochimie-Chimie

Pr. HARDIZI Houyam Histologie- Embryologie-Cytogénétique Pr. HASSANI Amale * Pédiatrie Pr. HERRAK Laila Pneumologie Pr. JANANE Abdellah * Urologie Pr. JEAIDI Anass * Hématologie Biologique Pr. KOUACH Jaouad* Génycologie-Obstétrique Pr. LEMNOUER Abdelhay* Microbiologie Pr. MAKRAM Sanaa * Pharmacologie Pr. OULAHYANE Rachid* Chirurgie Pédiatrique Pr. RHISSASSI Mohamed Jaafar CCV Pr. SABRY Mohamed* Cardiologie Pr. SEKKACH Youssef* Médecine Interne Pr. TAZI MOUKHA Zakia Génécologie-Obstétrique

AVRIL 2014

Pr.ZALAGH Mohammed ORL

 

Pr. AIT BOUGHIMA Fadila Médecine Légale Pr. BEKKALI Hicham * Anesthésie-Réanimation Pr. BENAZZOU Salma Chirurgie Maxillo-Faciale Pr. BOUABDELLAH Mounya Biochimie-Chimie Pr. BOUCHRIK Mourad* Parasitologie Pr. DERRAJI Soufiane* Pharmacie Clinique Pr. DOBLALI Taoufik* Microbiologie Pr. EL AYOUBI EL IDRISSI Ali Anatomie Pr. EL GHADBANE Abdedaim Hatim* Anesthésie-Réanimation Pr. EL MARJANY Mohammed* Radiothérapie Pr. FEJJAL Nawfal Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. JAHIDI Mohamed* O.R.L Pr. LAKHAL Zouhair* Cardiologie Pr. OUDGHIRI NEZHA Anesthésie-Réanimation Pr. RAMI Mohamed Chirurgie Pédiatrique Pr. SABIR Maria Psychiatrie Pr. SBAI IDRISSI Karim* Médecine préventive, santé publique et Hyg.

AOUT 2015

Pr. MEZIANE Meryem Dermatologie

Pr. TAHRI Latifa Rhumatologie

JANVIER 2016

Pr. BENKABBOU Amine Chirurgie Générale Pr. EL ASRI Fouad* Ophtalmologie Pr. ERRAMI Noureddine* O.R.L    

 

Pr. NITASSI Sophia O.R.L

JUIN 2017

Pr. ABI Rachid* Microbiologie Pr. ASFALOU Ilyasse* Cardiologie Pr. BOUAYTI El Arbi* Médecine préventive, santé publique et Hyg. Pr. BOUTAYEB Saber Oncologie Médicale Pr. EL GHISSASSI Ibrahim Oncologie Médicale Pr. OURAINI Saloua* O.R.L Pr. RAZINE Rachid Médecine préventive, santé publique et Hyg. Pr. ZRARA Abdelhamid* Immunologie * Enseignants Militaires

2 - ENSEIGNANTS-CHERCHEURS SCIENTIFIQUES

PROFESSEURS/Prs. HABILITES

Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie-chimie Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique Pr .BARKIYOU Malika Histologie-Embryologie Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie-chimie Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire/Biotechnologie Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique Pr. REDHA Ahlam Chimie

Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie

Mise à jour le 10/10/2018

Khaled Abdellah

Chef du Service des Ressources Humaines

DÉÉDICCACCE

Je dédie cette thèse

À la fin de ce long voyage, je dédie cet évènement marquant de

ma vie au DIEU TOUT PUISSANT

MERCI SEIGNEUR POUR TOUS TES BIENS FAITS,

Sans toi je n’y serais Jamais Parvenu.

A MON TRES CHER PERE

De tous les pères, tu es le meilleur.

Tu as été et tu seras toujours un exemple pour moi par tes

qualités humaines, ta persévérance, et perfectionnisme.

En témoignage de brut d’années de sacrifices, de sollicitudes,

d’encouragement et de prières.

Pourriez-vous trouver dans ce travail le fruit de toutes vos

peines et de tous vos efforts.

En ce jour, j’espère réaliser l’un de tes rêves.

Puisse Dieu vous préserver et vous procurer santé et bonheur.

 

 

A MA TRES CHERE MERE

Source de tendresse, de patience et de sacrifice. Ta prière et ta

bénédiction m’ont été d’un grand secours tout au long de ma vie.

Quoique je puisse dire ou écrire, je ne pourrai exprimer ma grande

affection et ma profonde reconnaissance. J’espère ne jamais de décevoir,

ni trahir ta confiance et tes sacrifices.

Puisse Dieu tout puissant, te préserver et t’accorder santé, longue

vie et bonheur.

A MES DEUX TRES BELLES SŒURS

LAMIAE une sœur comme on ne peut trouver nulle part ailleurs,

puisse Allah te garder, protéger et renforcer notre fraternité. Je te

souhaite tout le bonheur du monde.

Ma chouchou d’amour MALAK, tu as été à mes cotés pendant

toutes les étapes du travail, je t’en suis très reconnaissante. Je

n’oublierai jamais ces merveilleux moments passés ensemble.

Intelligent que tu es, j’implore Allah de te réserver un avenir

meilleur.

A LA MEMOIRE DE MES GRANDS PARENTS

Que vous reposiez dans le paradis du seigneur.

A TOUTE MA FAMILLE

Que ce travail soit pour vous un témoignage de mon respect et de mon

affection.

A MES AMIES DE LA 29EME PROMOTION

ARIF Naima, BAHMA Fatima, BARIGOU Hasna, EDDUKAR

Boutaina, ELROUINI Assia, ESSAFI Sara, HDIOUID Selma,

LAFQUIR Bouchra, MEFTOUH Fatima Ezzahra, OUASSASS Ikram,

SGHIR Sanae, ZOUMI Hajar,……….

Il me serait difficile de vous citer toutes, vous êtes dans mon cœur,

affectueusement.

Vous m’avez toujours écouté attentivement et aidé inlassablement,

que Dieu vous accomplisse vos vœux.

 

.

RREMMERRCIEEMEENTSTS

 

A

NOTRE MAITRE ET PRESIDENT DE THESE

Madame le professeur NAZIH MONA

Professeur agrégé en hématologie

Durant nos années d’étude, nous avons eu la chance de vous

avoir comme enseignante, permettez moi de vous témoigner mon

respect et mon estime les plus sincères.

Vous avez accepté en toute simplicité de juger ce travail et c'est

pour moi un grand honneur de vous voir siéger parmi notre jury de

thèse.

 

A

NOTRE MAITRE ET PRESIDENT DE

THESE

Madame le professeur NAZIH MONA

Professeur agrégé en hématologie

Durant nos années d’étude, nous avons eu la chance de vous

avoir comme enseignante, permettez moi de vous témoigner mon

respect et mon estime les plus sincères.

Vous avez accepté en toute simplicité de juger ce travail et c'est

pour moi un grand honneur de vous voir siéger parmi notre jury de

thèse.

 

A

NOTRE MAITRE ET RAPPORTEUR DE

THESE

Monsieur le professeur MASRAR AZLARAB

Chef de service d’hématologie biologique

Vous étiez mon enseignant avant d’être mon encadrant, merci de

m’avoir fait l’honneur de diriger mon travail et de bien vouloir me

confier ce travail riche d’intérêt et me guider à chaque étape de sa

réalisation.

Vous m’avez toujours réservé le meilleur accueil, malgré vos

obligations professionnelles.

Votre amabilité, votre gentillesse méritent toute admiration.

Je saisis cette occasion pour vous exprimer ma profonde gratitude

pour l’aide considérable que vous m’avez apporté.

 

A

NOTRE MAITRE ET JUGE DE THESE

Madame le professeur BENKIRANE SOUAD

Professeur d’hématologie Biologique

C’est pour moi un grand honneur de vous voir parmi le jury de

cette thèse.

Ce travail est une occasion pour moi d’apprécier vos qualités

humaines et professionnelles.

Qu’il me soit permis de vous remercier et de vous exprimer mon

estime et mon profond respect.

 

A

NOTRE MAITRE ET JUGE DE THESE

Monsieur le professeur DAMI ABDELLAH

Professeur de biochimie

J’ai été touché par la bienveillance et la sympathie avec laquelle

vous nous avez enseigné, Je vous prie de trouver, dans ce modeste

travail, l’expression de ma sincère reconnaissance et ma respectueuse

admiration.

C'est pour moi un grand honneur de vous voir siéger parmi notre

jury de thèse.

 

Et enfin, j’adresse un grand merci au

DOCTEUR RACHDI Nassredine et à son employée

KALTOUM pour leur accueil sympathique, leur

soutien et leur collaboration tout au long de mon

cursus pharmaceutique.

 

 

ILLIS

LLU

1 

STE DUSTR

DESRATI

S IONSNS

2  

LISTE DES FIGURES Figure 1: Population atteinte de l’anémie falciforme en Afrique .......................................... 10

Figure 2: Globule rouge d'un malade atteint de drépanocytose (ou anémie à cellules falciformes). ............................................................................................................................. 13

Figure 3: Représentation de l’hémoglobine ........................................................................... 16

Figure 4: Courbe d'association-dissociation de l'oxygène à l'hémoglobine ........................... 17

Figure 5: Schéma de transmission génétique de la drépanocytose ......................................... 18

Figure 6: Disposition des lipides, des protéines et des glucides au sein de la membrane cellulaire ................................................................................................................................... 21

Figure 7: Représentation schématique de l'organisation des protéines au sein de la membrane érythrocytaire ........................................................................................................................... 22

Figure 8: La formation d'un globule rouge en forme de faucille ............................................ 24

Figure 9: Altérations membranaires du globule rouge drépanocytaire .................................. 26

Figure 10: Hémolyse et plasmolyse de globule rouge ............................................................ 28

Figure 11: Adhérence des globules rouges à l’endothélium dans la Drépanocytose ............ 29

Figure 12: Syndrome pied-main chez le nourrisson ............................................................... 32

Figure 13: Image d’un frottis sanguin .................................................................................... 39

Figure 14: Test d’un traitement par stimulation électrique pour lutter contre les crises liées à la drépanocytose. ...................................................................................................................... 51

 

SSOM

3 

MMA

AIREE

4  

INTRODUCTION ...................................................................................................................... 6

I. Epidémiologie ................................................................................................................... 10

II. Historique ......................................................................................................................... 12

III. La drépanocytose : Présentation de la maladie ............................................................... 13

A. Définition ..................................................................................................................... 13

B. Structure ....................................................................................................................... 14

C. Fonction ........................................................................................................................ 16

D. Génétique ..................................................................................................................... 17

IV. Rappel physiologique ..................................................................................................... 20

V. Physiopathologie .............................................................................................................. 24

A. Conséquences de la polymérisation pour le globule rouge .......................................... 25

1. L'altération de la membrane érythrocytaire ............................................................... 25

2. L’altération du cytosquelette et fragilisation de l’érythrocyte .................................. 27

3. La déshydratation des hématies ................................................................................. 27

4. L'oxydation de l'hémoglobine ................................................................................... 28

VI. Clinique .......................................................................................................................... 30

A. Complications aigües ................................................................................................... 30

1. Crises vasoocclusives ................................................................................................ 30

2. Syndrome thoracique aigu ......................................................................................... 32

3. Aggravation de l’anémie ........................................................................................... 33

4. Complications infectieuses ........................................................................................ 33

5. Priapisme ................................................................................................................... 34

6. Complications neurologiques .................................................................................... 35

B. Complications chroniques ............................................................................................ 35

1. Atteinte rénale ........................................................................................................... 35

2. Complications ostéo-articulaires ............................................................................... 36

3. Rétinopathie .............................................................................................................. 36

4. Atteinte hépatique ..................................................................................................... 36

5  

VII. Diagnostic ..................................................................................................................... 37

A. Circonstances de diagnostic ......................................................................................... 37

B. Techniques de diagnostic ............................................................................................. 38

C. Diagnostic prénatal ....................................................................................................... 40

D. Diagnostic à la naissance ............................................................................................. 40

VIII. Prise en charge ............................................................................................................. 42

A. Traitement préventif ..................................................................................................... 43

1. Education thérapeutique des parents ......................................................................... 43

2. Education thérapeutique des enfants ......................................................................... 44

3. Règles hygiéno-diététiques ....................................................................................... 44

4. Hydroxyurée .............................................................................................................. 45

5. Vaccination ................................................................................................................ 46

6. Antibiothérapie antipneumococcique ........................................................................ 46

B. Greffe de moelle osseuse .............................................................................................. 47

C. Transfusion sanguine .................................................................................................... 48

D. Traitement antalgique de la CVO ................................................................................ 48

1. Rappels sur la douleur ............................................................................................... 48

2. La prise en charge à domicile .................................................................................... 49

3. La prise en charge l’hôpital ...................................................................................... 49

E. Une première mondiale : La thérapie génique ............................................................. 50

F. Traitement par stimulation électrique ........................................................................... 51

G. Agents anti drépanocytaires à action membranaire ..................................................... 52

CONCLUSION ........................................................................................................................ 53

RESUMES ............................................................................................................................... 53

REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES ................................................................................. 53

 

INTNTRO

6 

ODUUCTIION

7  

La drépanocytose (du nom grec « drepanon » signifie : « faucille ») est une maladie

génétique de l’hémoglobine de transmission autosomique récessive dont la première

description a été faite au début des années 1990 par James Herrick à Chicago chez un étudiant

en sciences dentaires venant de l’île de la Grenade dans les Caraïbes. Cette protéine

essentielle au transport de l’oxygène voit sa structure et ses propriétés modifiées par la

mutation d’un seul acide aminé. Cette atteinte qualitative « la déformabilité » de sa structure

aboutit à la formation de globules rouges falciformes et privés de leur propriété essentielle.

Entre la première description de la drépanocytose et le début des années 1950, la nature

génétique de la maladie a été précisée : deux parents en bonne santé, porteurs du trait

drépanocytaire, peuvent donner naissance à un enfant atteint de la forme homozygote de la

maladie.

Cette maladie génétique est très répandue dans le monde. Dans de nombreux pays de

l’Afrique intertropicale, la drépanocytose est la première maladie génétique par le nombre de

malades et constitue un problème majeur de santé publique. Au cours des trente dernières

années, les données épidémiologiques en France métropolitaine se sont largement modifiées

sous les effets conjugués des gains d’espérance de vie des malades drépanocytaires et de

l’accroissement des populations migrantes d’origine antillaise ou africaine. Apparue

indépendamment en Afrique et en Inde, elle touche tout particulièrement les populations de

ces régions. Mais les mouvements de populations l’ont rendue en outre très présente en

Amérique, tout particulièrement aux Antilles et au Brésil, et en Europe de l’Ouest.

Cette maladie se caractérise par de nombreux symptômes dont les plus fréquents sont :

une anémie chronique par manque de globules rouges entraînant une asthénie et/ou une

fatigabilité plus importante à l’effort, des crises de douleur aigüe par occlusion des vaisseaux

sanguins à cause des globules rouges falciformes (crise vaso-occlusive osseuse CVO) et une

plus grande sensibilité aux infections (en particulier à « germes encapsulés » dont le

pneumocoque).

Les traitements contre la symptomatologie drépanocytaire ont pour objectif de

diminuer (ex. grâce à un traitement par hydroxurée) voire supprimer (ex. après une allogreffe

de moelle osseuse) les symptômes invalidants et de prévenir les complications graves et les

8  

hospitalisations. Hormis les traitements par thérapie cellulaire (c.-à-d. allogreffe) ou actes

médicaux (ex. Échanges transfusionnels), la posologie consiste souvent en une prise

quotidienne per os. Malgré leur efficacité, notamment sur la survenue des crises douloureuses,

les études rapportent un taux de non-observance variant de 37 % à 71 %. (1)

Des progrès pédiatriques majeurs ayant permis, dans des conditions de prise en charge

efficaces, de réduire de façon spectaculaire la mortalité, trois ordres de problèmes sont

apparus :

Le recentrage de la prise en charge pédiatrique sur la sévérité clinique, elle-même

indexée sur les manifestations hyperalgiques et thoraciques aiguës, et sur le développement

des vasculopathies plus particulièrement fréquentes à cet âge, principalement artérielles

cérébrales ;

Le passage obligé par l’adolescence vers l’autonomie de prise en charge des adultes.

C’est une période dont les difficultés peuvent retarder une insertion sociale parfois déjà

compromise par le statut des familles dans lesquelles vivent ces adolescents. Un soutien

psychologique et social peut être nécessaire car ces malades peuvent souffrir d’épisodes

douloureux intenses, face auxquels ils ne sont pas toujours armés physiquement et surtout

moralement et qui peuvent être la source de malentendus pénibles et conflictuels avec la

famille et les équipes soignantes ;

L’apparition rapidement croissante, en France, d’une population d’adultes posant de

nouveaux et multiples problèmes de prise en charge.

Comme on le constate dans d’autres maladies génétiques traitées activement pendant

l’enfance, notamment la mucoviscidose et l’hémophilie, les patients drépanocytaires sont

maintenant appelés, pour plus de 90% d’entre eux, à être transférés d’une structure

pédiatrique vers une structure hospitalière de prise en charge d’adultes entre les âges de 17 et

20 ans. Il faut donc s’interroger sur les stratégies de ce passage.

Le cadre institutionnel où elle s’exerçait s’est récemment modifié et, aujourd’hui,

l’effort doit porter sur le développement de la recherche clinique.

De nombreux travaux, potentiellement très fructueux pour la qualité de vie des patients

9  

et de leur famille, restent à mettre en œuvre. Les thèmes vont de la santé publique aux

innovations thérapeutiques dans les multiples domaines où cette pathologie s’exprime, sans

oublier les progrès organisationnels à faire ou encore les travaux en sciences humaines à

entreprendre.(2)

10  

I. Epidémiologie

La drépanocytose est une maladie héréditaire de I ‘hémoglobine très répandue dans le

monde. Elle est placée en quatrième position des plus grandes maladies après le cancer, le

sida et le paludisme d’après l’Organisation Mondiale de la santé (OMS).

Figure 1: Population atteinte de l’anémie falciforme en Afrique(3)

Cette affection a une distribution géographique précise. Elle est très fréquente en

Afrique, notamment en Afrique Noire, en Amérique du Nord (Etats-Unis), en Amérique du

Sud (Brésil) et dans les Antilles. Elle existe également dans les pays du Maghreb (Algérie,

Maroc, Tunisie), en Sicile, en Grèce et dans tout le Moyen-Orient jusqu'en Arabie Saoudite.

On la rencontre également aux Indes. Enfin, en raison des mouvements de populations de ces

régions vers I ‘Europe de I ‘Ouest, la drépanocytose est maintenant répandue en France, en

Angleterre, au Portugal, en Belgique, aux Pays- Bas, en Allemagne, etc.(4)

 

Elle a une prévalence de 1 drépanocytose homozygote pour 1200 naissances, 1/3000

11  

naissances en France, 1/30 naissances en Afrique Noire, 1/280 aux Antilles.(5)

A l’heure actuelle, près de 5 % de la population mondiale sont porteurs d’un gène

responsable d’une anomalie de l’hémoglobine et chaque année, près de 300 000 nourrissons

naissent dans le monde avec des syndromes thalassémiques (30 %) ou une drépanocytose (70

%) (6). Cette prévalence des hémoglobinopathies peut atteindre 25% dans certaines régions

du monde.(7)

La drépanocytose est parmi les maladies monogéniques les plus courantes dans le

monde entier (8). On estime que 312000 personnes atteintes de l’hémoglobine SS naissent

chaque année dans le monde, avec la majorité de ces naissances 236000 en Afrique sub-

saharienne (9). L’OMS estime le taux des porteurs au Maroc à 6,5%, ce qui laisserait

supposer l’existence de 30.000 cas de formes majeures de thalassémie et drépanocytose au

Maroc (10).

12  

II. Historique

En 1910, James Herrick décrit des globules rouges allongés, irrégulièrement déformés

chez un patient anémique des Antilles. L’anomalie a en fait été détectée par Ernest Irons, son

stagiaire. La forme anormale des globules rouges la plus fréquente sur le frottis étant celle

d’une faucille, le nom « anémie falciforme » a été retenue.

La recherche s’est construite à partir de cette anomalie morphologique. Il est apparu

que les cellules falciformes sont moins souples que les érythrocytes normaux. Elles ont donc

des difficultés à passer dans les capillaires, dont le diamètre est souvent inférieur à la moitié

du diamètre d’un globule rouge. Par ailleurs, les cellules falciformes sont optiquement

biréfringentes, ce qui indique une structure régulièrement ordonnée dans la cellule. Étant

donné que le contenu d’un globule rouge se compose principalement d’hémoglobine (95 %

des protéines), la présence d’une hémoglobine anormale a été rapidement suspectée.

En 1949, Linus Pauling (Prix Nobel de chimie 1954) et ses collègues ont découvert que

l’hémoglobine anormale porte une charge électrique plus positive que l’hémoglobine

normale. Outre un début d’hypothèse physiopathologique sur le phénomène de

falciformisation, cela signifiait que les deux hémoglobines pouvaient être séparées par

électrophorèse. Max Perutz (Prix Nobel 1962) a élucidé la structure tridimensionnelle de

l’hémoglobine par cristallographie aux rayons X.

En 1957, Vernon Ingram a découvert à Cambridge que l’anomalie moléculaire de la

drépanocytose consiste en une substitution d’un seul acide aminé dans la molécule

d’hémoglobine. C’est Janet Watson qui a noté que les symptômes n’apparaissent chez le

nourrisson qu’après la baisse du taux d’hémoglobine fœtale (HbF). (11)

En 1965-1970 il y avait la mise en place des premiers traitements antibiotiques

prophylactiques aux USA, en 1995 l’hydroxyurée est devenue le premier médicament prouvé,

qui prévient les complications de la drépanocytose démontré dans une étude multicentrique

(12) et en 2000 une généralisation du dépistage néonatal de la drépanocytose à l’ensemble du

territoire français.(2)

13  

III. La drépanocytose : Présentation de la maladie

A. Définition

La drépanocytose résulte d’une mutation ponctuelle du 6ème codon du gène β-globine

(chromosome 11). Cette mutation est responsable de la synthèse d’une hémoglobine

anormale, l’hémoglobine S (HbS), qui, à l’état désoxygéné, peut polymériser. Cette

polymérisation des molécules d’hémoglobine mutées dans les globules rouges

drépanocytaires est à l’origine d’une fragilisation et d’une perte de plasticité de ces hématies

responsable de l’hémolyse et des phénomènes vaso-occlusifs (Figure2).

Figure 2: Globule rouge d'un malade atteint de drépanocytose (ou anémie à

cellules falciformes).(13)

La mutation génétique impliquée dans la synthèse d’hémoglobine anormale associée à

la drépanocytose serait apparue il y a 70 000 à 150 000 ans au sein de populations d’Afrique

subsaharienne, fortement exposées au paludisme, en conférant au porteur sain qui possède une

14  

seule copie du gène muté une protection contre les formes létales du paludisme.

Il existe plusieurs formes génétiques de syndromes drépanocytaires majeurs :

- Homozygotie SS : la plus fréquente (> 70 % des syndromes drépanocytaires majeurs,

SDM) et la plus grave.

- Hétérozygoties composites :

*S0 : Hb S associée à une mutation thalassémique entraînant une absence de synthèse

d’HbA normale.

*S+ : Hb S associée à une mutation thalassémique permettant la persistance d’une

quantité variable d’HbA.

*SC : mutation S et mutation C, il s’agit du deuxième SDM par ordre de fréquence.

(14)

B. Structure La molécule d’hémoglobine, formée d’un hétéro tétramère, telle qu’elle est présente

chez tous les vertébrés, provient d’une duplication, remontant à environ 750 millions

d’années. Elle a donné naissance d’une part à la myoglobine, spécialisée dans le stockage

d’oxygène à l’intérieur des organes, à proximité de son lieu de consommation, et d’autre part

à l’hémoglobine proprement dite, spécialisée dans le transport d’oxygène de la périphérie vers

les tissus.(15)

L’hémoglobine est constituée de quatre chaînes polypeptidiques, les chaînes de

globine, dont il existe plusieurs entités (leur structure primaire). Normalement, une

molécule d’hémoglobine est formée de deux types de chaînes, identiques deux à deux.

L’hémoglobine A (HbA), la forme majoritaire circulant dans le sang des adultes de l’espèce

humaine, un vertébré mammifère, est constituée de deux chaînes de type alpha (α) et deux

chaînes de type bêta (β). La chaîne α comporte 141 résidus d’acides aminés et la chaîne β 146

; les deux types de chaînes comportent de nombreux résidus d’acides aminés dans les mêmes

positions. Les résidus d’histidine réalisent des liaisons de coordination métallique avec

l’atome de fer fixé dans la molécule d’hème. L’un de ses résidus histidine (Histidine distale)

15  

lie directement le fer sous forme Fe2+, l’autre (Histidine proximale) le lie par l’intermédiaire

de la molécule d’O2 quand l’hémoglobine est oxygénée (dite alors oxyhémoglobine)

(Figure3).

Les structures tertiaire (conformation 3D) et quaternaire (association des chaînes) de

l’hémoglobine ont été analysées par diffraction des rayons X (radiocristallographie). Ces

analyses ont montré l’orientation des hélices, la nature des contacts entre les chaînes en

confirmant la structure oligomérique à quatre chaînes. Les chaînes de globine portent toutes

de nombreuses hélices alpha dans leur structure secondaire, 7 pour la chaîne α (notées de A à

G) et 8 pour la chaîne β (notées de A à H) (Leur structure tertiaire). (16)

Pour la molécule d’hème est définie comme une ferro-protoporphyrine de type IX.

L’atome de fer situé en son centre est sous forme réduite (Fe+ +) aussi bien dans

l’hémoglobine oxygénée (HbO2) et la carboxyhémoglobine(HbCO) que dans l’hémoglobine

désoxygénée (désoxyHb). La forme oxydée (Fe+++) est impropre au transport de l’oxygène ;

elle est caractéristique de la méthémoglobine (metHb). Dans cette forme, l’atome de fer est lié

sur sa face distale à un groupe hydroxyl. Les hémichromes sont une autre forme d’oxydation

où le fer ferrique est directement lié à un résidu de la face distale: cette structure est

génératrice de radicaux libres dangereux pour la membrane érythrocytaire, partiellement

responsables des complications hémolytiques observées chez les patients porteurs

d’hémoglobines instables ou thalassémiques.

Dans l’HbO2, l’atome de fer présente six liaisons de coordinence : quatre interviennent

dans la structure de l’hème, la cinquième amarre l’hème à la globine au niveau de l’Histidine

F8 (dite « histidine proximale ») et la sixième fixe la molécule d’oxygène entre l’Histidine E7

(dite « histidine distale ») et la Valine E11. Dans la désoxyHb, l’atome de fer, plus

volumineux que dans l’HbO2, est pentacoordonné. (15)

 

16  

Figure 3: Représentation de l’hémoglobine (17)

C. Fonction

Les globules rouges, constitués pour 33 % de leur poids par l’hémoglobine, sont à

l’origine du pouvoir oxyphorique du sang. Ainsi chez l’homme, avec un taux normal de 14 à

15 g/dl d’hémoglobine, la capacité de transport d’un décilitre de sang est d’environ 20 ml

d’oxygène. Ce même volume de plasma ne peut transporter sous forme dissoute que 0,5ml

d’oxygène. Il est impératif de pouvoir libérer facilement une fraction importante de cet

oxygène au niveau des tissus pour créer un gradient de pO2 suffisant entre le sang artériel et

la mitochondrie, lieu où il sera finalement utilisé par le métabolisme cellulaire.

Le transport d’oxygène par le sang intéresse les physiologistes depuis la fin du XIXe

siècle.

En 1904, Bohr a publié les premières courbes de dissociation de l’oxygène (Figure 4).

Leur forme sigmoïde indique que l’oxygène se fixe mieux sur un globule rouge déjà bien

oxygéné que sur un globule largement désoxygéné. Inversement, il s’en libère d’autant plus

facilement que le globule est peu oxygéné.

Ce phénomène témoigne d’une fixation coopérative : l’oxygénation d’une sous-unité

du tétramère a pour conséquence d’augmenter l’affinité pour l’oxygène des autres sous-unités

encore désoxygénées, indiquant une interaction entre les quatre molécules d’hème.(15)

 

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18  

Figure 5: Schéma de transmission génétique de la drépanocytose(19)

Seuls les enfants ayant reçu le gène S de la β globine, à la fois de leur père et de leur

mère, sont atteints (on dit qu’ils sont homozygotes SS). Dans ce cas, le risque d’avoir un

enfant atteint de la drépanocytose (pour un couple où les deux parents sont « porteurs ») est

de un sur quatre à chaque grossesse.

La mutation responsable de la drépanocytose est parfois associée à des mutations

responsables d’autres maladies de l’hémoglobine (comme la β thalassémie) mais ce sont les

manifestations de la drépanocytose qui prédominent.

Les modes de transmission de la drépanocytose et les risques pour un couple d’avoir de

nouveau un enfant atteint peuvent être précisés lors d’une consultation de conseil génétique.

(5)

Chez les porteurs hétérozygotes, l’expression des hémoglobines anormales est

d’environ 40 % pour les variants de la chaîne β, nettement inférieure, 20 à 25 % pour ceux de

la chaîne α. Nous ne parlerons pas ici des variants de la chaîne γ exprimés exclusivement

pendant la période fœtale et néonatale. Les anomalies qualitatives sont généralement en

19  

rapport avec des mutations ponctuelles présentes au niveau des exons codants. Les

conséquences physiopathologiques des différentes mutations peuvent être logiquement

interprétées en fonction de leur localisation au sein de la structure tridimensionnelle de l’Hb.

La structure de chaque chaîne de globine est remarquablement conservée et résulte du

repliement de 6 à 8 hélices formant une poche hydrophobe autour de la molécule d’hème. Les

résidus localisés en surface sont généralement hydrophiles.

Au contraire, ceux orientés vers l’intérieur de la molécule sont généralement

hydrophobes et, par interactions avec des résidus d’autres hélices, jouent un rôle stabilisateur

important dans la structure de la molécule. Ainsi des rapports très intriqués existent entre

chaînes α1β1 (ou α2β2). À l’inverse, il existe moins de contacts directs entre sous unités α1β2

et α2β1, mais ces contacts sont essentiels pour la transition allostérique lors de la fixation

d’oxygène. Au niveau de la cavité centrale, un contact important est établi entre les chaînes β

par l’intermédiaire d’une molécule, le 2,3-diphosphoglycérate (2,3-DPG) qui stabilise la

configuration désoxygénée.(20)

20  

IV. Rappel physiologique

Le globule rouge (hématie, érythrocyte) est une cellule anucléée contenant environ

33% d'hémoglobine ayant, de face, la forme d'un disque arrondi et, de profil, la forme d'une

lentille biconcave. Le diamètre moyen du globule rouge humain est de 7,80 µm, son épaisseur

en périphérie est de 2,4 μm, au centre de 1,4 μm; sa durée de vie est de 120 jours. Les

érythroblastes proviennent des cellules souches de la moelle osseuse hématopoïétique.

L'érythropoïétine, hormone qui stimule la production des globules rouges, est

essentiellement produite dans les reins, en réponse aux variations de l'oxygénation tissulaire.

L'érythroblaste siège d’activités métaboliques synthétise les acides nucléiques (ADN et ARN)

requis pour l'édification de ses protéines et de l'hémoglobine du futur érythrocyte. Le

réticulocyte, qui ne possède plus de noyau, contient encore de l'ARN. Il est pourvu des

mitochondries et peut synthétiser de la protoporphyrine et la transformer en hème en y

incorporant du fer.

La membrane du globule rouge, assurant l'intégrité du milieu intérieur, est constituée de

protéines et de lipides intriqués dans une structure complexe. Les lipides sont répartis en une

double couche de 40Å d'épaisseur. De volumineuses molécules protéiques sont fermement

enchâssées dans cette bicouche:

- du côté interne, le réseau protéique constitue le cytosquelette qui confère la forme de

discocyte au globule;

- du côté externe, se situent les récepteurs et les motifs antigéniques du globule rouge.

 

 

21  

Figure 6: Disposition des lipides, des protéines et des glucides au sein de la

membrane cellulaire(21)

Le premier inventaire des protéines membranaires et squelettiques fut dressé par

Fairbanks et al qui séparent, par électrophorèse, les protéines en fonction de leur poids

moléculaire et les numérotent par ordre décroissant de poids.

Les interactions des protéines extrinsèques: spectrine, actine et protéine 4.1,

anykrine aboutissent à la formation du squelette, qui donne sa forme aux hématies :

La spectrine et les polypeptides qui lui sont associés définissent le squelette

membranaire et sont responsables de la forme du globule rouge et de sa déformabilité. Il est

possible qu'ils contribuent également à la stabilité de la bicouche lipidique. La spectrine est la

plus abondante des protéines de la membrane (30%). Elle est composée de deux chaînes

polypeptidiques homogènes distinctes isolées sous forme d'un hétérodimère.

L'actine érythrocytaire est constituée de protofilaments courts de 33 nm environ,

assemblés à partir d'environ 12 sous unités monomériques, stabilisés par la tropomyosine.

L'actine et la spectrine constituent le réseau filamenteux protéique principal du squelette

membranaire.

22  

La protéine 4.1 est une phosphoprotéine globulaire composée de deux sous unités

quasi identiques. Cette protéine stabilise l'association spectrine-actine et représente un

premier point d'attache du squelette membranaire sur la face interne de la membrane par

interaction avec la glycophorine C.

L'anykrine (bande 2.1) a pour rôle majeur l'ancrage du squelette membranaire sur la

face interne de la double couche lipidique grâce à sa fixation d'une part sur la chaîne de

spectrine et d'autre part sur le fragment cytoplasmique de la bande 3.

Figure 7: Représentation schématique de l'organisation des protéines au sein de la

membrane érythrocytaire(22)

Pour les protéines transmembranaires, il y a :

Le canal anionique de la membrane du globule rouge (bande 3) est une protéine

transmembranaire qui représente 25% environ de la masse totale des protéines du globule

rouge. L'intérêt de cette protéine tient à ses fonctions biologiques, car elle assure le transport

électroneutre des anions (Cl-, HCO3-) à travers la membrane. Il s'agit d'un rôle clé dans le

mécanisme général de transport du CO2 des tissus vers les poumons car il permet

l'élimination du HCO3 intracellulaire (hydration du CO2).

Glycophorine A, B, C et D

Les hématies manifestent une extraordinaire capacité de déformation, réversible, qui ne

23  

peut être rationalisée que sur base de la cohérence du cytosquelette, réseau de spectrine

attaché à une membrane phospholipidique.

Li et al développent un modèle dynamique au niveau moléculaire, tendant à décrire

comment les globules se "fluidifient" dans les capillaires les plus étroits. Si des liaisons

internes à ce réseau ou entre réseau et membrane sont brisées, les orifices pratiqués dans le

cytosquelette permettent à la cellule de franchir les passages étroits.(23)

24  

V. Physiopathologie La mutation sur le codon 6 du gène de la β-globine conduit au remplacement de l’acide

glutamique hydrophile par une valine hydrophobe qui est responsable d’un changement de

conformation de l’hémoglobine mutée (HbS) en situation de désoxygénation, par exemple à la

faveur du passage dans la microcirculation. Un polymère se forme et s’allonge provoquant la

déformation caractéristique des globules rouges en forme de faucille (falciformation), une

rigidification et une diminution de la durée de vie des globules rouges. La falciformation

s'accompagne de modifications majeures de la membrane cellulaire de l'hématie.

La polymérisation de l’HbS dépend de l’importance de la désoxygénation, de la

composition de l’hémoglobine (la présence d’hémoglobine fœtale (HbF) diminue la

polymérisation), de la température, de l’équilibre ionique, du pH du globule rouge, de la

concentration en 2,3-diphosphoglycérate (2-3 DPG) et de la présence d’une α-thalassémie.

Figure 8: La formation d'un globule rouge en forme de faucille(24)

25  

La formation de ces grandes fibres de polymères entraîne une cascade d’autres

anomalies cellulaires qui participent du mécanisme physiopathologique : Dérégulation de

l’homéostasie des cations, libération de Fe3+ responsable d’un microenvironnement oxydant,

exposition anormale des phosphatidylsérines à la surface des GR favorisant l’activation de la

coagulation, les phénomènes d’adhérence et la reconnaissance des GR par les macrophages.

Ces différents phénomènes sont responsables de l’anémie hémolytique et d’une perte de

déformabilité des GR. Le processus initial est réversible mais devient irréversible si les

conditions environnementales se pérennisent. Les différents évènements évoqués ci-dessus

s’ils rendent bien compte de la physiopathologie de la maladie, n’expliquent pas le

déclenchement de la crise vaso-occlusive (CVO). En effet, en conditions basales, le temps

nécessaire à la polymérisation de la désoxy-HbS (« delay time ») est supérieur au temps de

passage du GR dans la microcirculation.

Divers mécanismes sont susceptibles de précipiter les CVO via un ralentissement du

flux circulatoire :

adhésion des globules rouges SS à l’endothélium (en particulier réticulocytes de stress

ou GR jeunes sortis de façon prématurée de la moelle osseuse et qui expriment des molécules

d’adhésion).

intervention également des leucocytes et plaquettes activées dans le ralentissement du

flux sanguin.

augmentation du tonus vasculaire entraînant un ralentissement du flux sanguin lié à

une diminution du monoxyde d’azote (NO) et à une augmentation de l’endothéline-1 (ET1).

Le déficit en NO est responsable également de l’activation des plaquettes et majore le

dysfonctionnement endothélial. La conjonction de ces différents mécanismes est responsable

de la vaso-occlusion.(14)

A. Conséquences de la polymérisation pour le globule rouge

1. L'altération de la membrane érythrocytaire

En l'absence d'oxygène, l'HbS est instable, précipite et forme des corps de Heinz.

 

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27  

celui-ci pour l’oxygène et augmente les déformations cellulaires en présence d’adénosine.

Les répercussions de ce travail pourraient être thérapeutiques puisque les chercheurs

ont synthétisé un antagoniste biochimique de ce récepteur qui a été capable de diminuer, en

conditions d’hypoxie, les déformations du globule rouge, améliorant également l’état clinique

des animaux malades. Des résultats similaires ont été obtenus par l’administration aux

animaux d’une enzyme capable de métaboliser l’adénosine : l’adénosine déaminase. Ce

travail ouvre donc une piste passionnante pour les chercheurs et un espoir de traitement pour

les millions de sujets atteint de drépanocytose.

L’interaction adénosine-récepteur Adora 2B réduit l’affinité du globule rouge

pour l’oxygène et augmente les déformations : une piste thérapeutique.(26)

2. L’altération du cytosquelette et fragilisation de l’érythrocyte

Le processus de polymérisation génère des fibres rigides d'HbS. Ces fibres vont

conduire à la falciformation du globule rouge mais vont également générer des dommages au

niveau du cytosquelette de la membrane érythrocytaire. Quand les dommages sont limités, le

globule rouge peut reprendre sa forme initiale. C'est le cas pour les discocytes. Cependant, à

chaque cycle de falciformation et défalciformation du globule les dommages augmentent

jusqu'à former une falciformation irréversible du globule rouge. Les dommages occasionnés

au cytosquelette augmentent également la fragilité du globule rouge.(27)

Ainsi la durée de vie d'un globule rouge contenant de l'HbS est de l'ordre de 15 jours

(28) contre 120 jours pour un globule rouge normal contenant de l'hémoglobine A (HbA).

3. La déshydratation des hématies

La polymérisation de l'HbS modifie la perméabilité de la membrane des globules

rouges aux cations (Na+, K+, Mg2+, Ca2+) :

La polymérisation, augmentant la perméabilité de la membrane du globule rouge,

favorise l'entrée de Ca2+ dans la cellule ce qui active les canaux Gardas qui rejettent le K+

hors de la cellule. Pour maintenir l'équilibre osmotique et hydrique l'eau et les Cl- fuient dans

le milieu extracellulaire. L'excès de Ca2+ intracellulaire s'accumule dans des vésicules

28  

d'endocytose ce qui empêche sa détection par les pompes à ATP chargées de son évacuation.

De plus, dans les globules rouges déshydratés la perméabilité au Mg2+ est augmentée.

Sa concentration intra érythrocytaire diminue fortement ce qui entraine une augmentation de

l'activation du co-transporteur K+ et Cl- responsable d'une fuite encore plus importante de

K+Cl-.

Figure 10: Hémolyse et plasmolyse de globule rouge(29)

4. L'oxydation de l'hémoglobine

Le globule rouge est constamment soumis à des agents oxydants menaçant l'intégrité de

la membrane et de l'Hb. L'HbS est très sensible à l'oxydation ce qui entraîne la formation de

méthémoglobine puis d'hémichromes qui forment des complexes avec les protéines

membranaires des globules rouges. Ce processus s'accompagne d'une perte d'hème, de la

libération de fer Fe3+ qui s'associe avec la membrane cellulaire et favorise à son tour les

phénomènes d'oxydation et le dépôt des hémichromes dans la membrane.

Tous ces phénomènes modifient la concentration intra-érythrocytaire de l'Hb ce qui

contribue à amorcer la polymérisation et à déclencher une éventuelle crise vaso-occlusive.(2)

Concernant l’adhésion des globules rouges drépanocytaires jeunes à l’endothélium, ces

derniers expriment à leur surface l'intégrine VLA-4 (alpha4, beta1) et la glycoprotéine CD36.

Ces deux molécules sont capables de promouvoir l'adhérence du globule rouge à

29  

l'endothélium de la microcirculation. VLA-4 reconnaît deux ligands : la fibronectine

plasmatique (interaction dont le rôle reste mal établi) et VCAM-1 à la surface des cellules

endothéliales activées par des cytokines pro-inflammatoires.

La thrombospondine plasmatique libérée par les plaquettes activées (et peut être aussi

par l'endothélium) sert de pont entre deux molécules de CD36, l'une sur le globule rouge et

l'autre à la surface endothéliale. Seules sont représentées ici les interactions de forte affinité.

De nombreuses interactions de faible affinité ont été rapportées, dont le rôle n'est sans

doute pas à négliger surtout dans les vaisseaux de faible diamètre où des contacts

circonférenciels sont susceptibles de s'établir. Elles impliquent entre autre des

immunoglobulines fixées à la surface du globule rouge et des multimères de très haut poids

moléculaire du facteur de van Willebrand.(30)

Figure 11: Adhérence des globules rouges à l’endothélium dans la Drépanocytose

(30)

 

30  

VI. Clinique

Nous nous intéressons dans cette partie uniquement au syndrome drépanocytaire

majeur (SDM) le plus fréquent : la forme homozygote SS qui est la forme la plus fréquente

des formes drépanocytaires majeurs.

A. Complications aigües

1. Crises vasoocclusives

Le modèle classique du CVO postule que la falciformisation apparaît au pôle veineux

du capillaire et provoque un micro thrombus. Ce phénomène, qui est donc une micro-

angiopathie, génère une réaction inflammatoire péri capillaire, responsable de la douleur. Le

facteur principal favorisant la falciformisation est le ralentissement circulatoire. Interviennent

également la concentration intracellulaire en hémoglobine (degré d’hydratation du cytoplasme

érythrocytaire), le pH, le niveau d’oxygénation et le pourcentage d’HbF. (11) Les CVO

osseuses se manifestent par des douleurs osseuses très intenses touchant la métaphyse et la

diaphyse des os longs. C’est l’évènement aigu le plus fréquent chez le patient drépanocytaire.

La durée de la crise est variable allant de quelques heures à plusieurs jours (7 jours en

moyenne chez l’adulte hospitalisé.

Il faut rechercher les facteurs favorisant qui peuvent être de nature très variée: (14)

Déshydratation

Variations de la météo : vent, sécheresse, froid ou canicule

Effort intense ou prolongé

Infections

Stress physique ou psychologique

Consommation d'alcool

Période des règles

Désaturation nocturne, apnées du sommeil.

31  

Chez l’enfant, de moins de deux ans, qui ne peut s’exprimer autrement que par des

crises et des pleurs, la douleur peut passer inaperçue. Cette douleur est d’autant plus

insidieuse qu’elle fait place après une phase de communication non verbale de la détresse

(pleurs, cris, crispation du visage, agitation), à une phase d’atonie psychomotrice où l’enfant

est immobile en position antalgique, avec peu de mouvements et aucun intérêt pour ses

parents ou ses frères et sœurs. Cette symptomatologie pseudo-dépressive doit faire penser à

une crise douloureuse.

Si la douleur de l’enfant n’est pas prise en charge, un syndrome pied-main

généralement le signe clinique révélateur de la CVO et de la drépanocytose en absence de

dépistage néonatal.

Ce syndrome est une tuméfaction douloureuse des mains et/ou des pieds. Ce tableau est

observé principalement chez le nourrisson et le très jeune enfant drépanocytaire :

L’atteinte osseuse porte sur les petits os du carpe ou du tarse, les métacarpiens et les

métatarsiens, les premières phalanges ;

La crise peut concerner une seule main ou un seul pied, ou les deux mains et les deux

pieds ;

L’œdème douloureux est le symptôme essentiel, siégeant sur le dos de la main ou du

pied. Il est tendu, chaud et rouge ;

La douleur spontanée est accentuée par le contact, le mouvement, l’examen clinique ;

(31)

32  

Figure 12: Syndrome pied-main chez le nourrisson(32)

  

2. Syndrome thoracique aigu

Il représente chez l’adulte drépanocytaire la première cause de mortalité aigüe ; la

deuxième complication aigüe la plus fréquente, L’installation du syndrome thoracique aigu

est souvent insidieuse, chez un malade déjà hospitalisé pour une autre complication (CVO,

grossesse, chirurgie abdominale,…). Les signes d’appel pulmonaires peuvent être masqués

par l’intensité de la douleur de la crise et l’agitation qui parfois l’accompagne. Il faut donc les

rechercher systématiquement et régulièrement par l’examen clinique (33).

On parle de syndrome thoracique aigu dés qu’il y a association d’un infiltrat

pulmonaire à la radiographie du thorax et de signes respiratoires tels qu’une toux, une

tachypnée. Des crachats jaunes d’or peuvent être observés de façon très rare mais sont

pathognomoniques du STA. La physiopathologie de ce syndrome est encore mal connue : elle

associerait des embolies graisseuses (venant des nécroses médullaires), une hypoventilation,

une vaso-occlusion (au niveau de la microcirculation pulmonaire) et une infection. Il peut

33  

évoluer vers un syndrome de détresse respiratoire aiguë.(34)

L’administration mal évaluée ou mal surveillée de la morphine, par l’hypoventilation

alvéolaire qu’elle peut entraîner, est une cause trop fréquente de syndrome thoracique aigu. Il

peut s’installer et s’aggraver de façon extrêmement rapide. Le point essentiel est la recherche

de signes de gravité, qui sont essentiellement cliniques et donc facilement et rapidement

évaluables, à l’arrivée, puis de façon rapprochée. Un échange transfusionnel doit être réalisé

quand existent des signes de gravité et éventuellement répété. La kinésithérapie respiratoire

incitative représente une procédure simple qui a fait la preuve de son efficacité.(33)

3. Aggravation de l’anémie

Une aggravation de l’anémie est souvent constatée. Elle ne peut être appréciée qu’en

comparaison avec la valeur habituelle de l’hémoglobine à l’état basal, qui est propre à chaque

patient. Les causes d’aggravation sont nombreuses. L’orientation diagnostique dépend du

caractère régénératif ou non, apprécié par la réticulocytose. Etant donné l’hémolyse

permanente, la chute de l’hémoglobine est brutale si l’érythropoïèse devient insuffisante. (33)

4. Complications infectieuses

Contrairement à l’enfant chez lequel l’infection pulmonaire est une cause fréquente de

syndrome thoracique aigu, elle a été longtemps surestimée chez l’adulte drépanocytaire. Le

syndrome thoracique aigu peut en effet évoquer une infection pulmonaire, car il associe

souvent la fièvre, une hyperleucocytose et un infiltrat pulmonaire.

Toute fièvre (température ≥ 38°C ou frissons) doit faire envisager un risque d’infection

bactérienne par un germe encapsulé (pneumocoque, haemophilus) ou des salmonelles.

Ce risque lié à une asplénie fonctionnelle est cependant plus faible chez l’adulte que

chez le jeune enfant (< 5 ans) sauf chez les patients séropositifs pour le VIH.

Un état de choc septique impose un transport médicalisé pour une hospitalisation en

urgence afin de débuter immédiatement un traitement antibiotique par voie parentérale ayant

une efficacité antipneumococcique (amoxicilline ou ceftriaxone).

d.1- Infections urinaires : Les infections urinaires sont fréquentes chez les patientes

34  

drépanocytaires. Les cystites ne doivent pas bénéficier d’un traitement minute en raison de la

fréquence des récidives, des pyélonéphrites et des infections à germes résistants.

d.2- Cholécystite, angiocholite : Du fait de l’hémolyse chronique les lithiases biliaires

sont très fréquentes (15 à 30 % avant 20 ans et 50 à 60 % après). Leur dépistage est facile par

échographie abdominale. Il semble raisonnable de proposer une cholécystectomie par

cœlioscopie dans de bonnes conditions « à froid » avant la survenue des complications

infectieuses ou autres.

d.3- Paludisme : est une des premières causes de mortalité (par anémie aiguë et

défaillance multi viscérale) chez les patients qui effectuent un séjour en zone d’endémie.

Seuls les hétérozygotes AS et AC ont une mortalité réduite en cas de paludisme à P.

Falciparum avant l’âge de 5 ans. Ils doivent bénéficier d’un traitement préventif systématique

(non remboursé). (35)

5. Priapisme   

C’est une complication fréquente de la drépanocytose, touchant 6% des enfants et 42 %

des adultes. Elle se définit comme une érection anormalement prolongée, très rarement

secondaire à l’activité sexuelle, et qui ne disparaît pas même après éjaculation.

Le priapisme se manifeste selon deux modes :

- Priapisme intermittent, spontanément résolutif en moins d’une heure.

- Priapisme aigu, se prolongeant plus d’une heure. Sa prise en charge constitue une

urgence car la prolongation du priapisme peut conduire à une impuissance irréversible par

ischémie puis sclérose des corps caverneux.

Des explications concernant cette complication doivent être systématiquement et

préventivement données à tous les patients drépanocytaires de sexe masculin afin de la repérer

et de la traiter précocement, ce qui permet d’éviter des séquelles désastreuses sur le plan

psychologique.

35  

6. Complications neurologiques

Les accidents vasculaires cérébraux (AVC) surviennent principalement dans l’enfance

et concernent 10 à 15 % des patients drépanocytaires homozygotes. L’atteinte des gros

vaisseaux cérébraux (macrovasculopathie) est la complication neurologique la plus fréquente.

Les patients présentant une vasculopathie cérébrale bénéficient d’un traitement de fond par

programme d’échange transfusionnel au long cours.

À l’âge adulte ce sont les hémorragies cérébrales par rupture d’anévrysme et les AVC

distaux sans anomalie des gros vaisseaux qui prédominent. On rattache au groupe des AVC

les accidents de surdité subite, de syndrome vestibulaire aigu et d’atteinte des gros vaisseaux

rétiniens.(36)

B. Complications chroniques

Elles sont nombreuses, variées (atteintes neurosensorielles, rénales, cardio-pulmonaire,

hépatopathies, lithiases vésiculaires, ulcères cutanés, ostéonécroses……) et peuvent mettre en

jeu le pronostic vital et fonctionnel.

Nous ne nous attarderons que sur les plus graves :

1. Atteinte rénale

La prévalence de l'insuffisance rénale est mal connue et pourrait atteindre 5 à 18% de la

population drépanocytaire.

Les complications rénales pouvant aboutir à une insuffisance rénale sont dues à la

modification de la morphologie des globules rouges entrainant des modifications

hémodynamiques et des phénomènes vaso-occlusifs ainsi qu'une hypoperfusion au niveau de

la médullaire rénale. La néphropathie est glomérulaire et/ou tubulaire. Elle peut évoluer vers

une insuffisance rénale terminale.

On retrouve :

- Une hyposthénurie : un défaut de concentration des urines, habituellement

asymptomatique

- Une hématurie

36  

- Un défaut d'acidification

- Des nécroses papillaires

- Une protéinurie évoluant vers un syndrome néphrotique.

2. Complications ostéo-articulaires

Elles sont nombreuses, plus souvent osseuses qu'articulaires. Elles sont le signe: de

crise vasoocclusives, d'infections, de nécrose.

Chez l'adulte la complication la plus fréquente est la nécrose épiphysaire de la hanche.

(2)

3. Rétinopathie

Les signes oculaires sont présents dans 86% des cas chez les drépanocytaires à HbS.

Les atteintes peuvent se situer au niveau de la conjonctive, de la rétine, de l'iris. L’atteinte

oculaire concerne essentiellement la rétine. C’est une occlusion vasculaire périphérique qui

constitue l’élément principal de la rétinopathie drépanocytaire et qui est à l’origine des

complications : néovascularisation, hémorragies intravitréennes, décollement de rétine.

L’atteinte de la macula (environ 30 % des cas de rétinopathie) expose au risque de cécité.(36)

Les atteintes rétiniennes sont responsables de malvoyance voire de cécité en l'absence

de suivi.(37)

4. Atteinte hépatique

L’atteinte hépatique au cours de la drépanocytose est liée aussi bien aux facteurs

propres à la maladie qu’à son traitement. Les facteurs entrant en jeu dans l’atteinte hépatique

d’un patient drépanocytaire sont souvent multiples et peuvent faire intervenir : de la vaso-

occlusion des capillaires sinusoïdes hépatiques, des lithiases, de la surcharge en fer, les

hépatites virales chroniques et tous les autres facteurs d’hépatopathies connus.(38)

37  

VII. Diagnostic

A. Circonstances de diagnostic

Le diagnostic est posé en examinant la forme des globules rouges, en analysant

l’hémoglobine, et en pratiquant des tests génétiques. L’observation au microscope d’un

prélèvement sanguin (frottis sanguin) permet de mettre en évidence la présence de globules

rouges falciformes (hématies en forme de faucille).(5)

Il est important de reconnaître une drépanocytose afin de prendre en charge rapidement

et de manière adéquate ses complications parfois très sévères. Il repose sur l’hémogramme et

l’élèctrophorèse de l’hémoglobine (technique de séparation et de quantification des fractions

de l’hémoglobine). Ces éléments permettent de diagnostiquer la drépanocytose homozygote

classique (SS) ainsi que les hétérozygotes composés (Hb SC ; HbS - β-thalassémie). Un test

de falciformation peut parfois orienter le diagnostic, mais ce test ne permettra pas de

distinguer un patient drépanocytaire d’un porteur de l’hémoglobine S (hétérozygotes non

malades), ni de diagnostiquer le type de syndrome drépanocytaire. Le diagnostic devra être

toujours confirmé par une technique spécifique.

Un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase doit être recherché, car il est

fréquent dans la population drépanocytaire et peut être responsable d’une hémolyse aiguë.(39)

Ainsi le dépistage néonatal de la drépanocytose doit être mis en route très tôt, pour une

pénicillinothérapie qui sert à réduire la mortalité liée en particulier à l’infection par

Streptococcus pneumoniae.(40)

Il s’agit d’une consultation soit d’un adulte drépanocytaire qui désire se marier ou

procréer, soit d’un proche au courant de cas familiaux. Dans ce cas, le patient vient chercher

des réponses à des questions précises. Le but de cette consultation est d’identifier les couples

à risque avant la procréation et de leur donner les éléments qui leur permettront de déterminer

leur conduite au mieux le moment venu.

Le couple est adressé en conseil génétique : le plus souvent au moment d’une grossesse

en vue d’un diagnostic prénatal par un gynécologue. Le plus souvent, la grossesse est déjà

avancée, le risque de syndrome drépanocytaire majeur pour le fœtus a été reconnu

38  

tardivement (diagnostic d’hétérozygotie chez la mère, prélèvement après convocation du père,

consultation en milieu obstétrical qui adresse le couple en conseil génétique). L’entretien, de

longue durée, doit répondre aux interrogations les plus pressantes du couple sur le motif de

consultation, et le discours adapté au niveau de connaissances des consultants.

L’histoire de chaque couple par rapport à la maladie (vécu ou non dans la famille, les

proches...) les grossesses antérieures est unique et doit retenir l’attention. Le médecin doit

s’interdire d’être directif et d’imposer ses propres convictions. (41)

Le diagnostic est orienté avec les données de la clinique, l’hémogramme complet avec

réticulocytes, la ferritinémie, et un bilan standard pour la recherche d’une hémoglobine

anormale :

B. Techniques de diagnostic

• Isoélectrofocalisation (IEF) qui sépare les hémoglobines de migration identique en

électrophorèse sur un support de gel d’agarose.

• Chromatographie liquide à haute pression (CLHP) Variant BioRad pour

quantification.(42)

• Test d’Itano : c’est un test de solubilité réduite consiste à mélanger un hémolysât de

globules rouges avec un tampon phosphate concentré en présence d’un réducteur,

l’hydrosulfite de sodium. L’apparition d’un trouble dans le milieu indique l’existence d’une

Hb anormale.(43)

• Test de falciformation ou test d’Emmel : Il a été mis au point en 1917 par Emmel qui

a constaté la déformation en faucille des hématies des sujets atteints de drépanocytose lorsque

celles-ci sont placées dans un milieu pauvre en oxygène. Ce test biologique consiste à mettre

les hématies à étudier dans une atmosphère désoxygénée qui provoque la polymérisation

suivie de la gélification de l’HbS intra-érythrocytaire entraînant la falciformation des

hématies.

• Electrophorèse de l’Hb : La technique la plus utilisée pour le diagnostic de la

drépanocytose permet la détermination de ses formes homo ou hétérozygotes en basant sur la

39  

migration des différents types d’Hb dans un champ électrique sur un support approprié, en

fonction de leur charge électrique et de leur solubilité. Les différentes méthodes

d’électrophorèse permettent de poser un diagnostic positif de la drépanocytose et de

différencier les porteurs du trait drépanocytaire (AS) des malades homozygotes (SS).(44)

Pour la drépanocytose homozygote :

Anémie : Hb= 7 - 9 g/dl

- normochrome (CCMH > 31 – 32%)

- normocytaire : VGM normal

- régénérative : réticulocytes = 200 - 400 G/L

Frottis sanguin: présence constante de drépanocytes (5 -15 %) [Et de quelques GR en

forme de bateau], et de 10 - 30 % d’hématies en cible (aniso-poïkilocytose) ;

Corps de Jolly : apparaissent vers 3 - 4 ans

Figure 13: Image d’un frottis sanguin(45)

40  

Test de solubilité d’ITANO Positif: Turbidité en présence d’une solution

desoxygénante; il atteste de la faible solubilité de l'HbS à l'état désoxygéné.

Pour la drépanocytose hétérozygote Hb A/S :

Hémogramme : normal, et morphologie des GR normale

Test de falciformation ou Test d’Emmel ou Test au métabisulfite :

Une goutte de sang EDTA + 1 goutte de solution métabisulfite placées entre lame et

lamelle : Le métabisulfite consomme l’oxygène et entraîne la cristallisation de l’Hb : une

partie des GR devient falciforme.

  

Test de solubilité d’ITANO :

L’HbS est seule à précipiter en milieu réducteur à forte concentration saline : la

turbidité de la solution est proportionnelle à la quantité d’Hb S.

Remarque : un patient homozygote transfusé peut présenter un profil d’hétérozygote.

C. Diagnostic prénatal

Il peut être réalisé chez les couples d'hétérozygotes. La biologie moléculaire permet de

faire le diagnostic vers la 10ème semaine de grossesse, à partir d'une biopsie de villosités

choriales, ou parfois par isolement de cellules fœtales dans le sang maternel (par Cytométrie

de flux).

Les techniques moléculaires étudient l’ADN. La mutation du gène porte sur un site de

clivage de l’enzyme de restriction Mst II : le site n’étant plus clivé après digestion

enzymatique, on obtient un fragment d’ADN anormalement long, que l’on peut amplifier avec

des oligonucléotides spécifiques de la région de mutation (PCR).

D. Diagnostic à la naissance

Il permet la prise en charge avant l'apparition des signes cliniques. Il se réalise sur

goutte de sang récupéré sur papier buvard puis récupération de l’hémolysat.

Les techniques d’isoélectrofocalisation sont plus performantes pour identifier les

41  

fractions très modérées avec moins de 10% HbS.

En pratique : la présence d’Hb F, d’une quantité variable (souvent faible)

d’Hb S, et l’absence d’Hb A sont utilisées pour le diagnostic. On ne peut séparer l’Hb

S/S, l’ Hb S/β0 thalassémie, et l’Hb S/PHHF.

En cas de difficulté diagnostique on étudie l’enfant plus tard ou les parents sur les

tracés electrophorétiques, ou on utilise la PCR pour différencier Hb S/S et Hb S/β0

thalassémie.(46)

  

42  

VIII. Prise en charge

La drépanocytose est une maladie génétique où le pharmacien d’officine est donc

amené à rencontrer des personnes concernées par cette maladie.

Ils vont mettre en place des entretiens pharmaceutiques dans le cadre de la

drépanocytose. Certes cette maladie est plus rare mais les patients drépanocytaires ont besoin

d’un réel soutien quant à l’utilisation de leurs thérapeutiques antalgiques. En effet, le

pharmacien doit jouer son rôle de conseil et être vigilant à l’égard de la consommation de

médicaments antalgiques par ces patients. Les entretiens pharmaceutiques pourraient

reprendre point par point les antalgiques que les patients ont à leur disposition et rappeler leur

bon usage afin d’éviter les effets indésirables liés à un mésusage de ces molécules. Le

pharmacien pourrait également devenir un interlocuteur « privilégié » si ces entretiens étaient

mis en place, auprès duquel le patient, au détour du renouvellement d’ordonnance, pourraient

discuter de la cause ou de l’échec thérapeutique qui aurait engendré une visite aux urgences.

Il existe de grandes variabilités d’expression clinique de la drépanocytose d’un individu

à l’autre mais aussi pour un individu donné au cours de sa vie. On peut ainsi diviser en 4

étapes l’histoire naturelle de la drépanocytose : (47)

La période néonatale : Entre 0 et 3 mois, où le nourrisson ne fait pas de crise, car

encore porteur de l’hémoglobine fœtale ;

La petite enfance : Période très critique durant les 5 premières années de vie (dès 3

mois), où les manifestations peuvent être graves, avec parfois un pronostic vital engagé. Un

risque majeur d’infection, de séquestration splénique, de syndrome thoracique aigu (STA) et

d’atteinte neurologique comme l’accident vasculaire cérébral (AVC) ;

L’adolescence : Période surtout marquée par les crises vasoocclusives (CVO)

hyperalgiques. Les AVC et STA sont plus rares mais le pronostic plus sévère ;

L’âge adulte : Importance de la prévention et du dépistage des complications

chroniques. Les infections et les épisodes d’anémie aiguë sont plus rares.

43  

A. Traitement préventif

Tous les intervenants responsables doivent assurer la continuité de la prise en charge et

faire circuler l’information entre eux, grâce au carnet de santé, avec l’accord des parents et

dans le respect du secret médical.

Il est recommandé que le carnet de santé mentionne :

le diagnostic ;

les données de l’hémogramme et la numération des réticulocytes ;

le groupe sanguin (au mieux, la carte de groupe sanguin est jointe) ;

les autres données du bilan annuel ;

le dosage de G6PD ;

la taille de la rate ;

les traitements quotidiens ;

les coordonnées du médecin spécialisé dans la prise en charge de la drépanocytose.

Les principaux volets de la prise en charge préventive sont : (48)

1. Education thérapeutique des parents

Il est recommandé d’expliquer aux parents les facteurs favorisants les crises

vasoocclusives douloureuses :

hypoxie : effort excessif et inhabituel, altitude, vêtements trop serrés ;

Refroidissement : bain en eau froide ;

Fièvre ;

Déshydratation : vomissements, diarrhées ;

Stress ;

Prise d’excitants : alcool, drogue,…. ;

44  

Il est prudent de garder un thermomètre de sorte que vous puissiez prendre la

température.

Il est recommandé de leur rappeler la nécessité d’une hydratation abondante (« l’enfant

doit garder les urines aussi claires que possible »).

2. Education thérapeutique des enfants

Une éducation thérapeutique est à proposer à l’enfant. Elle a pour but de lui permettre

de se familiariser avec la prise en charge de sa maladie. Elle est à adapter à l’âge de l’enfant et

aux caractéristiques cliniques du syndrome drépanocytaire majeur.

Les enfants devraient être encouragés à trouver leur propre niveau de tolérance et à

participer à des activités normales avec d’autres enfants.

3. Règles hygiéno-diététiques

Elles doivent spécifiquement expliquées et régulièrement répétées :

Boire abondamment ; plus encore en cas d’effort, de forte chaleur, de fièvre, de

diarrhée ou de vomissements ;

Avoir un rythme de vie régulier, avec un sommeil suffisant, éviter les efforts intenses ;

Ne pas s’exposer au froid ;

Ne pas faire d’effort violent, de plongée en apnée, de séjours en altitude, de voyages

en avion non pressurisé ;

Avoir un suivi dentaire régulier ;

Ne pas commencer un traitement par corticoïdes sans précaution. Si indication

formelle, faire auparavant un échange transfusionnel partiel.(33)

Le poulet et les œufs peuvent être contaminés par la salmonelle. Il est important de

bien cuire tous les aliments. La salmonelle peut être la cause d’une infection osseuse appelée

l’ostéomyélite ;

Assurez-vous que la nourriture soit totalement chauffée, surtout si vous utilisez un

45  

four micro-ondes ;

Des fortifiants de fer ou comprimés ne doivent pas être donnés. Votre enfant est

anémique parce que ses globules rouges sont plus fragiles et ne vivent pas aussi longtemps

que les globules rouges normaux. Son anémie n’est pas provoquée par une insuffisance en fer

dans son alimentation.

4. Hydroxyurée

L’hydroxyurée appelé aussi hydroxycarbamide, est la seule molécule ayant prouvé son

efficacité à diminuer la fréquence des crises douloureuses, des syndromes thoraciques aigus et

des besoins transfusionnels chez les patients drépanocytaires atteints d’une forme sévère.(49)

C’est un inhibiteur de la ribonucléotide réductase favorise la sortie des progéniteurs

érythrocytaires les plus immatures et les plus riches en HbF, inhibe la polymérisation de

l’hémoglobine S, diminue ainsi la falciformation, réduit en tant que cytoréducteur à forte dose

le nombre de leucocytes et de plaquettes et réduit l’adhésion des éléments figurés du sang à

l’endothélium vasculaire.(50)

Il est le seul remède qui semble améliorer les symptômes de la drépanocytose. Il

pourrait également aider à empêcher la détérioration des organes, tels que les reins et les

poumons, et réduire les symptômes de l’anémie.

L’hydroxyurée est prise une fois par jour, pour la dose initiale est de 15 mg/kg par jour

et des analyses de sang sont nécessaires tous les deux mois pour surveiller ses effets.

Il pourrait être utile à votre enfant, dans les situations suivantes :

• Mauvais épisodes douloureux, se produisant plus de deux fois par an

• Syndrome aigu de la poitrine exigeant un traitement avec transfusion sanguine ou des

soins intensifs

• Présence d’artères anormales dans le cerveau qui éliminent la possibilité d’une

transfusion sanguine

• Grandes quantités de protéines dans l’urine

46  

• Anémie grave (hémoglobines moins de 7 g/dl)

• Autre preuve que l’hémoglobine falciforme attaque l’organisme.(51)

5. Vaccination

La survenue d’infections bactériennes chez le drépanocytaire homozygote, notamment

à pneumocoque, est une cause importante de morbidité et de mortalité surtout dans l’enfance.

D’autres germes, tels Hæmophilus influenzae b, Salmonella et certains méningocoques,

sont plus fréquents que chez l’enfant sain. Mais certaines infections virales telles que la

grippe peuvent déclencher des crises vasoocclusives et provoquer des surinfections

pulmonaires.

De plus, tout drépanocytaire a été ou sera transfusé : il pourra être menacé d’hépatite B.

Le BCG intradermique doit être administré systématiquement les premiers jours de vie

dans la mesure où cet enfant a souvent au moins deux facteurs de risque : des conditions

socio-économiques défectueuses et une forte probabilité de séjourner dans un pays à forte

incidence de tuberculose.

Comme les autres enfants, il doit recevoir la prévention vaccinale prévue contre la

diphtérie, le tétanos, la poliomyélite, la coqueluche, les infections à Hæmophilus de type b, la

rubéole, la rougeole et les oreillons.

Il pourra bien sur être modifié en cas de séjour en Afrique par exemple.

La vaccination grippale doit être annuelle à partir de 1 an mais peut être débutée à 6

mois. La vaccination méningococcique C peut débuter à 12 mois avec une dose, le vaccin

polysaccharidique tétravalent A, C, Y, W135 à partir de deux ans.

Les vaccins contre l’hépatite A et la typhoïde sont à réserver aux séjours en zone

d’endémie.(52)

6. Antibiothérapie antipneumococcique

On a fait la preuve de son efficacité : elle est indispensable.

Rien ne vaut la Pénicilline V donnée à la dose de 50 000 Unités/kg en 2 prises par jour

47  

à partir de l'âge de 3 mois, âge auquel les anticorps maternels transplacentaires commencent à

disparaître : elle est supérieure à la pénicilline injectable dont les taux sériques sont

rapidement insuffisants et à l'amoxicilline qui favorise la résistance du pneumocoque aux

antibiotiques.

L’âge d’arrêt certainement jusqu'à 5 ans, pour beaucoup 15 ans surtout s'il existe une

infection à pneumocoque dans les antécédents.(53)

B. Greffe de moelle osseuse

La greffe de cellules souches hématopoïétiques est le seul traitement potentiellement

curateur permettant d’espérer une disparition complète et définitive du risque de crises

douloureuses et des symptômes liés à l’anémie.(54)

Chez un malade atteint de drépanocytose, les cellules souches hématopoïétiques se

transforment en globules rouges anormaux. Pour remédier à cela, les médecins ont parfois

recours à une greffe de moelle osseuse : ce procédé remplace la moelle osseuse déficiente du

patient par la moelle osseuse d’un donneur contenant des cellules souches saines.

Cette opération est cependant délicate, pour différentes raisons : (55)

Elle nécessite de trouver un donneur très compatible avec le malade (un frère ou une

sœur non atteint) ;

En détruisant la moelle osseuse du patient, elle induit un effondrement du système

immunitaire (plus de globules blancs) du malade, le rendant très vulnérable aux infections le

temps que la « nouvelle » moelle prenne le relais (environ 2 à 4 semaines) ;

Il y a un risque de réaction dite du greffon contre l’hôte : les cellules greffées peuvent

reconnaître les cellules du malade comme étrangères et les attaquer. Cette réaction est

contrôlée par des médicaments immunosuppresseurs puissants ;

Elle est coûteuse et, de ce fait, pas disponible dans tous les pays.

 

48  

C. Transfusion sanguine

La transfusion reste le traitement majeur de la drépanocytose. Elle permet d’échanger

les GR contenant de l’hémoglobine S par des GR sains, contenant de l’hémoglobine A. Les

patients sont transfusés ponctuellement pour traiter des épisodes aigus, ou de manière

chronique pour prévenir les complications récurrentes, ou prévenir, chez l’enfant la survenue

d’accidents vasculaires cérébraux. La transfusion n’est cependant pas sans risque chez ces

patients. Les deux effets secondaires majeurs, sont la surcharge en fer, traitée et/ou prévenue

par les chélateurs du fer, et les réactions d’hémolyses post-transfusionnelles.(56)

La transfusion associe deux objectifs complémentaires. D’une part, la correction de

l’anémie par une hémoglobine fonctionnelle va permettre l’oxygénation des tissus et la

régression de l’asthénie, d’autre part, la diminution du pourcentage de l’hémoglobine

anormale diminue le risque de crises vasoocclusives et de l’hyper-adhésivité.

Il y a trois modalités de transfusion : (57)

La transfusion simple

La saignée transfusion et/ou l’échange manuel

L’érythraphérèse

D. Traitement antalgique de la CVO

1. Rappels sur la douleur

La douleur est définie comme une expérience sensorielle et émotionnelle désagréable,

associée à un dommage tissulaire présent ou potentiel, ou décrite en termes d’un tel

dommage.

Les traitements de cette douleur sont les analgésiques tels que le paracétamol ou les

opiacées, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou stéroïdiens et les bloqueurs de

canaux sodiques (anesthésiques locaux).

D’après l’organisation mondiale de la santé, il existe trois paliers :

Les antalgiques de pallier 1, non opiacées pour les douleurs d’intensité légère. Ce sont

49  

le paracétamol, l’acide acétylsalicylique, et les AINS.

Les antalgiques de pallier 2, pour les douleurs d’intensité légère à modérée. Ce sont

les opiacées faibles tels que la codéine et le tramadol.

Les antalgiques de pallier 3, opiacées pour les douleurs d’intensité modérée à intense.

Ce sont la morphine et le fentanyl…

2. La prise en charge à domicile

Des boissons plus abondantes qu’à l’habitude sont recommandées dès la survenue

d’une crise douloureuse. Une bouillotte sur la zone douloureuse peut être utile.

L’application de froid est contre-indiquée. Il est recommandé : (48)

Une première prise de paracétamol par voie orale (30 mg/kg ou 1 g chez l’adolescent

de plus de 12 ans). Si cette première prise est efficace, elle est à renouveler toutes les six

heures à la dose de 15 mg/kg ou de 500 mg chez l’adolescent de plus de 12 ans ;

En cas de persistance de la douleur, après 30 à 45 minutes, l’ibuprofène (10 mg/kg par

dose) ou un autre anti-inflammatoire non stéroïdien (en fonction de l’âge de l’enfant et des

habitudes du prescripteur) par voie orale peut être associé au paracétamol. Si cette première

prise est efficace, elle est à renouveler toutes les six à huit heures, selon la molécule et la

forme galénique utilisée, tout en poursuivant le paracétamol ;

En cas de persistance de la douleur, après 30 à 45 minutes, ou en cas de douleurs

intenses d’emblée, la codéine par voie orale (0,5 à 1 mg/kg par dose jusqu’à 30 mg) peut être

associée au paracétamol et éventuellement à l’ibuprofène. Si cette première prise est efficace,

elle est à renouveler toutes les six heures.

Si l’enfant ou l’adolescent est insuffisamment soulagé ou si sa douleur est intense

d’emblée, une consultation aux urgences à l’hôpital est recommandée, après un contact si

possible avec le médecin spécialisé dans la prise en charge de la drépanocytose ou un membre

de son équipe.

3. La prise en charge l’hôpital (58)

Rassurer le patient et établir une relation de confiance avec le patient ;

50  

Ne jamais répondre à une certaine agressivité du patient induite par l’intensité de la

douleur ;

Lui demander le type d’antalgique efficace ;

Prendre la fréquence respiratoire puis réaliser un examen physique pulmonaire pour

dépister un syndrome thoracique aigu ;

Perfuser avec du sérum physiologique (1L/24H) ;

Prescrire et administrer très rapidement de la morphine en titration (IV), ou tout autre

antalgique (en se méfiant du paracétamol dans les 24H de l’arrivée du patient du fait d’un

surdosage fréquent à domicile) ;

Administrer de l’oxygène (2L/min) ;

E. Une première mondiale : La thérapie génique

L’hôpital Necker a réussi une prouesse et une première mondiale : Le premier succès

d’une thérapie génique. L’équipe de Marin Cavazzana, pédiatre à l’hôpital Necker-Enfants

malade a annoncé qu’un adolescent qui souffrait de drépanocytose n’a plus aucun symptôme.

En clair ils ont prélevé des cellules souches du sang du malade dans lesquelles on introduit

l’ADN de l’hémoglobine thérapeutique via le vecteur lentiviral BB305. Pour ensuite faire une

greffe de ces cellules modifiées qui transportent une hémoglobine thérapeutique afin de

contrebalancer l’effet de la maladie.

« Avec cette thérapie génique, les effets secondaires et les risques devraient être

beaucoup moins importants qu’avec l’allogreffe seul traitement qui permet actuellement de

guérir définitivement la drépanocytose » explique le spécialiste.

Grâce à cette recherche, un garçon âgé de 13 ans atteint de la drépanocytose a été traité

avec succès par thérapie génique qui est le premier patient au monde à avoir bénéficié de ce

traitement novateur. La thérapie, conduite en collaboration avec le Pr Philippe Leboulch, qui a

mis au point le vecteur transporteur et le gène correcteur, a permis la rémission complète des

signes de la maladie persistant près de deux ans et demi après. Les premiers résultats 15 mois

après la greffe confirment l'efficacité de cette thérapie d'avenir. Le patient va bien, il n'a plus

51  

besoin de transfusion mensuelle, de médicaments antidouleurs, ni d'hospitalisation.

F. Traitement par stimulation électrique

Autre recherche intéressante, mais moins avancée : l’entreprise Diavein tente de mettre

au point une thérapie éponyme. Une étude, qui vient d’être réalisée à l’hôpital St-Camille de

Ouagadougou sur 27 malades de la drépanocytose en crise vaso-occlusive, a montré qu’une

stimulation vasculaire par courant électrique permet de dilater les vaisseaux sanguins et de

faire diminuer la douleur au bout de quelques heures.

On pose des électrodes sur le corps du patient qui permettent de fluidifier le sang,

précise le président de Diavein, qui reconnaît aussi que ce traitement ne met pas fin à la

maladie. C’est intéressant parce qu’on arrive à arrêter la crise, or elle est très douloureuse et

parfois mortelle. (59)

Figure 14: Test d’un traitement par stimulation électrique pour lutter contre les

crises liées à la drépanocytose.

52  

Une autre approche qui est indirecte. Il s’agit de réduire la concentration du 2-3

diphosphoglycérate (2-3 DPG), métabolite spécifique du globule rouge qui favorise l’état

désoxygéné de l’hémoglobine le relargage de l’oxygène dans la microcirculation et la

polymérisation de l’hémoglobine S. Un mutant artificiel de l’enzyme 2-3 DPG mutase a la

capacité de dégrader le 2-3 DPG. Le transfert du gène de la 2-3 DPG « phosphatase » placé

sous contrôle su système globine, devrait réduire la concentration de 2-3 DPG dans les

globules rouges et par conséquent la polymérisation de l’hémoglobine S.(60)

G. Agents anti drépanocytaires à action membranaire

La sévérité du syndrome est liée à la quantité d’hémoglobine S polymérisable. Or cette

quantité augmente par effet de concentration lorsque le GR drépanocytaire se déshydrate du

fait de ses altérations membranaires : en situation de falciformation, l’hématie drépanocytaire

perd de l’eau et des ions K+ et voit augmenter sa perméabilité aux ions Ca2+. Ces ions

activent un transporteur de K+ qui favorise la fuite hydro-potassique, ce qui aggrave la

déshydratation globulaire. Les antagonistes calciques freinent in vitro la déshydratation

globulaire.

Il apparaît aussi que lorsque le globule rouge S est piégé en milieu acide, la baisse du

pH active un autre transporteur de K+, présent dans les réticulocytes et absent des GR du sujet

normal, alors qu’il reste actif chez les porteurs d’hémoglobines S et C.

L’inhibition de ce transporteur par le DIOA ((dihydroindenyl)oxy) freine la

déshydratation du globule rouge, ce qui ouvre une perspective supplémentaire dans le

traitement de la CVO.(61)

 

 

C

CONC

53 

CLUUSIOON

54  

La drépanocytose est aujourd’hui la maladie génétique la plus répandue au monde.

Pourtant, rares sont ceux qui connaissent son existence ou savent même qu’ils en sont atteints.

L’étude physiopathologique vise à expliquer comment sur une seule mutation qui

remplace un seul acide aminé dans une chaîne protéique, dans un seul type cellulaire entraîne

une hétérogénéité clinique aussi importante. L’interaction entre les drépanocytes et

l’endothélium vasculaire joue un rôle crucial (11).

En l’absence d’un traitement et d’un suivi médical réguliers, les drépanocytaires

n’atteignent que rarement l’âge adulte. De nombreuses perspectives thérapeutiques sont en

cours d’étude dont l’ambition est de corriger les troubles à l’origine de la symptomatologie

drépanocytaire..

Depuis la mise en évidence, il y a 50 ans, de I ‘hémoglobine S responsable de la

drépanocytose, des progrès constants ont été effectués sur le plan physiopathologique,

diagnostique des complications spécifiques. Pourtant, il n’existe toujours pas de thérapeutique

spécifique directe. La drépanocytose est un modèle pour les interactions globule rouge/cellule

endothéliale.(62)

La connaissance du moment électif de survenue de certaines complications de la

maladie drépanocytaire a permis de promouvoir des mesures préventives appropriées et

ciblées. Il s’agit notamment de la sensibilisation des parents en vue d’une meilleure

connaissance de la maladie, la prophylaxie palustre, la vaccination contre les infections dues

au pneumocoque et à Haemophilus influenzae, ainsi qu'à la pénicillinoprophylaxie.(63)

 

RES

55 

SUM

MES S

56  

Résumé

Titre : Altérations membranaires érythrocytaires dans la drépanocytose

Auteur : BARGATTOU Loubna

Mots-clés : Membrane érythrocytaire, Spectrine, Drépanocytose, Déshydratation.

La drépanocytose est une maladie génétique de l'hémoglobine (Hb) qui se transmet sur

le mode autosomique récessif. La maladie résulte d'une mutation ponctuelle du sixième codon

du gène ß globine. La mutation provoque la synthèse d'une Hb anormale, l'HbS.

L'objectif de ce travail a été de décrire les anomalies membranaires érythrocytaires de

la drépanocytose qui se caractérise par une altération des globules rouges, provoquant une

anémie. La perméabilité ionique est perturbée et on observe une fuite de K+ avec entrée de

Na+ et élévation de la concentration de Ca2 +, tous processus qui accentuent la

déshydratation cellulaire et augmentent de ce fait la concentration intra corpusculaire d'HbS.

Ces phénomènes sont partiellement réversibles, mais évoluent aussi vers des lésions

définitives et entraînent progressivement le désordre physiopathologique dans un cercle

vicieux.

La maladie drépanocytaire entraîne des anomalies biologiques d'une grande

hétérogénéité, caractéristique de cette affection héréditaire. Son diagnostic chez l'adulte peut

se faire au moyen de plusieurs tests simples ; mais la méthode diagnostique utilisant les

techniques d'électrophorèse d'hémoglobine est la plus communément utilisée.

L’espérance de vie en augmentation constante fait que le biologiste est souvent sollicite

pour le diagnostic de drépanocytose, le suivi régulier, la prise en charge des complications

aigues et le dépistage précoce de certaines complications organiques. La transfusion reste une

thérapeutique essentielle dans les complications aigues. D’autres alternatives ont été

développées : hydroxyurée et, de manière exceptionnelle, I ‘allogreffe de moelle.

57  

Abstract

Title: Erythrocyte membrane alterations in sickle cell disease

Author: BARGATTOU Loubna

Keywords: Red membrane, Spectrine, sickle cell disease, dehydration.

Sickle cell disease is a genetic disease of hemoglobin (Hb), that is transmitted in an

autosomal recessive mode. The disease is the result of a point mutation of the sixth codon of

the ß globin gene. The mutation causes the synthesis of an abnormal Hb, the HbS.

The objective of this work was to describe the erythrocytic membrane abnormalities of

sickle cell disease which is characterized by an alteration of red blood cells, causing anemia.

The Ionic permeability is disrupted and there is a leakage of K + with Na +entry and elevation

of the concentration of Ca2 +, all processes that increase cell dehydration and thereby

increase the concentration of intra corpuscular of HbS. These phenomena are reversible, but

are also moving towards final injury and gradually bring the physiopathological disorder in a

vicious circle.

The sickle cell disease causes biological anomalies in a great heterogeneity,

characteristic of this hereditary condition. His diagnosis in adults can be done through several

simple tests; but the diagnostic method using hemoglobin electrophoresis techniques is most

commonly used.

Life expectancy growing the biologist is often requested for the diagnosis of sickle cell

disease, regular monitoring, management of acute complications and early detection of certain

organic complications. Transfusion remains an essential therapeutic in acute complications.

Other alternatives have been developed: Hydroxyurea and, exceptionally, allograft bone

marrow and transplantation.

58  

ملخص

الحمراء الدم لكرات المنجلية الخلايا غشاء في التعديلات:العنوان

.الجفاف المنجلية، الخلية مرض سبيكترين، ، الحمراء الكريات غشاء :كلماتال

ھذا .منقولة متنحية بطريقة ينتقل يالذ )الدم خضاب( لھيموغلوبينل وراثي مرض ھو المنجلية الخلية ضمر

طبيعي غير تكوين في الطفرة تتسبب .للغلوبين "ب" سلسلة مستوى على السادس الكودون في لطفرة نتيجة ھو المرض

.س للھيموغلوبين

مما الحمراء، الدم خلايا في بتغيير تسمي التي المرض لھذا الرئيسي السبب تحديد ھو العمل ھذا من الغرض كان

أيون تركيز وارتفاع الصوديوم أيون دخول مع البوتاسيوم أيون تسرب ويلاحظ أيون نفاذية تتعطل .الدم فقر ببسي

عكسھا يمكن الظواھر ھذه .الجسم داخل س الھيموغلوبين تركيز زيادة وبالتالي الخلوي الجفاف من تزيد وكلھا ، الكالسيوم

تتطور ولكنھا ، جزئيا وتؤدي يةالنھائ الآفات نحو أيضا .مفرغة حلقة في )بيولوجي( فيزيولوجي اضطراب إلى تدريجيا

يصالتشخ أن .وراثية الحالة لھذه مميزة كبير، تجانس عدم في البيولوجي الشذوذ المنجلية الخلية مرض يسبب

التفريد نياتتق باستخدام لتشخيصا أسلوب أن إلا البسيطة؛ الاختبارات من العديد خلال من به القيام يمكن لبالغينل

الأكثر ھو لھيموغلوبينل .شيوعا

ومعالجة المنتظم، والرصد المنجلية، الخلية مرض لتشخيص الأحياء زراعة المتوقع العمر يطلب ما وغالبا

مضاعفات في العلاجية الأساسية السنة رفات نقل .العضوية المضاعفات بعض عن المبكر والكشف الحادة، المضاعفات

.الأعضاء زرع و إيعلوجينيك العظم نخاع استثنائية، حالات وفي ھيدروكسيوريا، :أخرى بدائل توضع وقد .حادة

 

 

BI

REIBL

REFEIOG

59 

EREGRAP

ENCEPHIQ

ES QUEES

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Serment d'Hippocrate 

 

Au moment d'être admis à devenir membre de la profession médicale, je m'engage solennellement à consacrer ma vie au service de l'humanité.

Je traiterai mes maîtres avec le respect et la reconnaissance qui leur sont dus.

Je pratiquerai ma profession avec conscience et dignité. La santé de mes malades

sera mon premier but.

Je ne trahirai pas les secrets qui me seront confiés.

Je maintiendrai par tous les moyens en mon pouvoir l'honneur et les nobles

traditions de la profession médicale.

Les médecins seront mes frères.

Aucune considération de religion, de nationalité, de race, aucune considération

politique et sociale ne s'interposera entre mon devoir et mon patient.

Je maintiendrai le respect de la vie humaine dès la conception.

Même sous la menace, je n'userai pas de mes connaissances médicales d'une façon

contraire aux lois de l'humanité.

Je m'y engage librement et sur mon honneur.

 

  

 قسم أبقراط

 بسم الله الرحمان الرحيم

أقسم با العظيم

:ھذه اللحظة التي يتم فيھا قبولي عضوا في المھنة الطبية أتعھد علانيةفي

بأن أكرس حياتي لخدمة الإنسانية. وأن أحترم أساتذتي وأعترف لھم بالجميل الذي يستحقونه. وازع من ضميري وشرفي جاعلا صحة مريضي ھدفي وأن أمارس مھنتي ب

. ولالأ وأن لا أفشي الأسرار المعھودة إلي. وأن أحافظ بكل ما لدي من وسائل على الشرف والتقاليد النبيلة لمھنة الطب. وأن أعتبر سائر الأطباء إخوة لي. ي أو ي أو عرق ي أو وطن ار دين دون أي اعتب و مرضاي ب واجبي نح وم ب وأن أق

.سياسي أو اجتماعي وأن أحافظ بكل حزم على احترام الحياة الإنسانية منذ نشأتھا. ا لاقيت من وق الإنسان مھم وأن لا أستعمل معلوماتي الطبية بطريق يضر بحق

.تھديد بكل ھذا أتعھد عن كامل اختيار ومقسما بشرفي.

 .والله على ما أقول شھيد