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Urticaria – Novas Diretrizes Gabriela Dias Coordenadora do Ambulatório de Urticária Crônica e Angioedema Serviço de Alergia e Imunologia - HUPE/PPC/UERJ

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Urticaria – Novas

Diretrizes

Gabriela Dias

Coordenadora do Ambulatório de Urticária Crônica e Angioedema

Serviço de Alergia e Imunologia - HUPE/PPC/UERJ

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ASBAI SBD AAD

AAAAI

GA2LEN

42 sociedades médicas

25 países: EUA + Brasil + Europa + Ásia + África

> 250 médicos votantes (15 brasileiros)

Publicado em jan/2018

EADV

G. Dias

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The EAACI/GA²LEN/EDF/WAO guideline for the

definition, classification, diagnosis and management of

urticaria

• Definição

• Classificação

• Fisiopatologia

• Diagnóstico

• Avaliação do impacto e controle

• Manejo

Allergy. 2018;73:1393–1414.

G. Dias

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Definição

A lesão da urticária apresenta três características típicas:

1. Edema central de tamanho variável, geralmente rodeado

por um eritema reflexo;

2. Prurido e as vezes sensação de queimação;

3. Resolução: 1-24 horas.

.

Angioedema é caracterizado por:

1. Edema súbito e pronunciado da derme

profunda e subcutâneo;

2. Mais dor do que prurido;

3. Envolvimento frequente de membranas

mucosas;

4. Resolução em até 72 horas.

G. Dias

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Classificação

Urticária Crônica

EspontâneaCrônica

Aguda

Espontânea

InduzidaUrticária

Causas conhecidas (ex.:

autoimunidade)

Causas desconhecidas

Sintomas por ≥6

semanas

Doença com

aparecimento

espontâneo das

lesões. Sem estímulo

externo.

Sintomas por

<6 semanas

Lesões induzidas

por estímulo

especifico, ex.

temperatura,

pressão.

Físicos: frio, pressão,

calor, sol, dermografismo

vibração.

Outros: aquagênica,

colinérgica, contato.

Urticária Crônica Induzida

(UCIND)

Allergy. 2018;73:1393–1414.

G. Dias

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Etiologia

AGUDA• Alimentos

• Medicamentos, vitaminas, suplementos e vacinas

• Infecções

• Hemoderivados

• Radiocontrastes

• Veneno de abelhas, vespas e formigas

CRÔNICA• Gatilhos da UCInd

• Autoimunidade

• Alimentos pseudoalérgenos

• Fatores psicossomáticos

• Infecção crônica

• Neoplasias

G. Dias

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Fisiopatologia

Desencadeantes:

alimentos, medicamentos,

infecções, fatores físicos,

autoanticorpos, estresse

SINTOMAS

PRURIDO

ERITEMA

PÁPULA

INFILTRADO

C

A

U

S

A

S

Ativação

Vasodilação

Extravasamento

Recrutamento

MC

IgESCF

IgG

LPSComplemento

Anafilatoxinas

NeuropeptideosEndotelina-1

Bacteria

InterleucinasChemokines

Oxitocina

LeucotrienosPOMCs

ProstaglandinasCanabinoides

AdenosinaUroquinase

Capsaicina

?

FceRIKit

FcRTLRs

CR1/2, CR3

C3aR, C5aRNK1

ETA/ETB

CD48

IL-3,4,15RCCR3OTRs

CysLT1RMG1/MCS

EP1/EP3CB1/CB2A2b/A3

uPARVR

PIR A/PIR B

IL-1, IL-2,

IL-3, IL-4,

IL-5, IL-6,

IL-8, IL-10,

IL-13, TNF,

MIPs, IFN-

GM-CSF,

TGF-b,

bFGF,

VPF/VEGF,

PGD2, LTB4,

LTC4, PAF,

histamina,

serotonina,

heparina,

condroitina,

sulfato,

quimase,

triptase, CPA

G. Dias

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Fisiopatogenia da UCE

• Desregulação das

vias intracelulares

de sinalização que

predispõe a ativação

patológica de

mastócitos e

basófilos.

Clinic Rev Allerg Immunol (2013) 45:47–62 G. Dias

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Autoimunidade

Histamine releaseLiberação de

histamina

IgE

IgG

Histamina

IgG

Autoimunidade Tipo 2

G. Dias

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• Maior associação com outras doenças autoimunes, principalmente

tireoidopatias

• Estudo populacional 12.000 indivíduos: pacientes do sexo feminino

com UCE demonstram maior incidência de artrite reumatoide,

Síndrome de Sjögren, doença celíaca, diabetes tipo I e LES.

• Genética – HLA DR4 e HLA DQ8

• História de doença autoimune na família

• Diminuição ou ausência de basófilos

• Baixos níveis séricos de IgE

Autoimunidade tipo II

Intern Med J. 2008 Nov;38(11):852-7.

G. Dias

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Autoimunidade tipo II

• Teste do soro autólogo – autoreatividade in vivo;

• Bioensaios: Teste de liberação de histamina de

basófilos e dosagem de marcadores de ativação de

basófilos (CD63, CD203c) – funcionalidade in vitro;

• Imunoensaio: IgG anti IgE e receptor de IgE (WB

ou Elisa) – determina a especificidade dos anticorpos.

G. Dias

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Autoimunidade tipo I

Histamine releaseLiberação de

histamina

IgE

IgGAuto-antígeno

Histamina

IgG

IgE

Autoimunidade Tipo 1

G. Dias

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> 200 auto

antígenos

Front Immunol. 2018 Apr 9;9:689.

G. Dias

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PLoS One. 2011 Apr 12;6(4):e14794.

• Amostra: 478 pacientes com

UCE, 127 controles;

• Correlação: IgG anti TPO,

níveis elevados de linfócitos e

baixos de C4.

p<0.001

G. Dias

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IL-24 is a common and specific autoantigen of

IgE in patients with chronic spontaneous

urticaria

J Allergy Clin Immunol. 2018 Sep;142(3):876-882.

G. Dias

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Fisiopatogenia da UCInd

G. Dias

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UCE e coagulação

J Allergy Clin Immunol. 2018 Sep;142(3):876-882

Allergy. 2014 Jun;69(6):683-91

G. Dias

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Zuberbier T, et al. Allergy 2018; Jul;73(7):1393-1414; G. Dias

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UCE X DAI

UCE DAI

Aparência Urtica papular Urticas (planas), Rash tronco,

face e extremidades (CAPS –

frio)

Localização Assimétrica Simétrica

Prurido Frequentemente intenso Pode ser ausente. Ardente ou

doloroso

Angioedema Frequentemente presente Raro

Duração da lesão Transitória > 24 horas

Duração da doença Poucos anos Toda vida

Início da doença Qualquer idade Infância (hereditárias)

Sintomas sistêmicos Ausentes Febre recorrente, fadiga,

artralgia, surdez

Marcadores de inflamação Sem alteração Elevados

História familiar Negativa Positiva

G. Dias

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Testes Diagnósticos

Tipo Subtipo Rotina

recomendada de

testes diagnósticos

Programa diagnóstico extendido

baseado no história

UE Aguda Nenhum Nenhum

Crônica Hemograma e VHS

ou PCR

Evitar desencadeantes suspeitos

Testes diagnósticos:

- Infecções

- Auto anticorpos funcionais (TSA)

- Doenças tireoideanas

- Alergia: testes e dietas de exclusão

- Doenças sistêmicas

- Biópsia cutânea

G. Dias

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EAACI 2014

Testes Diagnósticos

Tipo Subtipo Rotina

recomendada

de testes

diagnósticos

Programa diagnóstico extendido

baseado no história

UCInd Frio

Pressão tardia

(UPT)

Calor

Solar

Dermografismo

sintomático

Vibratória

Aquagênica

Colinérgica

Contato

Testes de

provocação de

limiar

específicos para

cada subtipo

HMG/VHS ou PCR, excluir infecções

Não

Não

Excluir dermatoses induzidas pela luz

HMG/VHS ou PCR

Não

Não

Não

Não

G. Dias

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Testes de Provocação

G. Dias

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Avaliação objetiva

Atividade da doença

Impacto

Controle

G. Dias

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oEscore de Atividade da Urticária - UAS 7

oEscore de Atividade do Angioedema - AAS

Atividade da Doença

oQuestionário de Qualidade de Vida na Urticária Crônica – CUQ2oL

oQuestionário de Qualidade de Vida no Angioedema -AE-QoL

Impacto

o Teste de Controle da Urticária - UCTControle

o Chronic Urticaria Patient Perspective - CUPP

o Urticaria Activity and Impact Measure – U -AIM

G. Dias

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Co

ntr

ole

co

mp

leto

do

s si

nto

mas

Evitar fatores desencadeantes:

- Identificar os gatilhos e seus limiares

- Orientação ao paciente.

Tratamento farmacológico:

- Bloqueio dos efeitos dos mediadores dos mastócitos –anti-H1*

- Prevenção da degranulação dos mastócitos omalizumabe e ciclosporina

Dessensibilização

Urticária ao frio, colinérgica, calor e solar

G. Dias

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4ª linha de tratamento

Adicionar à 2ª linha: Ciclosporina

3ª linha de tratamento

Adicionar à 2ª linha: Omalizumabe

2ª linha de tratamentoAnti-histamínicos de 2a geração em até 4X a dose padrão

(cetirizinq, bilastina, desloratadina, levocetirizina, fexofenadina e rupatadina )

1ª linha de tratamento

Anti-histamínicos de 2a geraçãose controle incompleto após 2 a 4 semanas

ou antes se sintomas intoleráveis

se controle incompleto após 2 a 4

semanas ou antes se sintomas intoleráveis

se controle incompleto após 6 meses ou

antes se sintomas intoleráveis

co

ns

ide

rar

en

ca

min

ha

me

nto

pa

ra

es

pe

cia

lis

ta

de

ve

se

r re

ali

za

do

po

r

es

pe

cia

lis

ta

Um

cu

rso

cu

rtod

e c

ortic

oste

roid

s o

rais

po

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se

r

co

nsid

era

do

na

se

xa

ce

rba

çõ

es

Algoritmo de tratamento da Urticaria

G. Dias

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• Efeitos sedativos e anticolinérgicos

• Interagem com álcool e medicamentos que afetam o SNC

• Interferem no sono REM, no aprendizado e na capacidade

de dirigir.

Allergy, 2010 Apr;65(4):459-66.

G. Dias

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2ª linha de tratamento

• Anti-histamínicos de 2a geração em até 4X a dose padrão

• Cetirizina

• Bilastina

• Desloratadina

• Levocetirizina

• Fexofenadina

• Rupatadina

G. Dias

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• 73 estudos (9759 participantes)

• Anti H1 dose padronizada ou aumentada x placebo ou outro anti

H1

• Não observou eficácia superior entre os anti-H1

• Os anti H1 são eficazes na dose padronizada quando comparados

ao placebo

• Levocetirizina, desloratadina e rupatadina 20mg – eficácia com

evidência limitada

• Não há diferença entre a taxa de interrupção do tratamento por

efeitos colaterais entre os grupos anti H1 e placebo

Cochrane Database Syst Rev. 2014 Nov 14;(11):CD006137 G. Dias

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Updosing nonsedating antihistamines in patients with

chronic spontaneous urticaria: a systematic review and

meta-analysis

• 1042 artigos iniciais - 15

artigos finais;

• Apenas 5 trabalhos com

boa qualidade;

• Aumentar a dose de

anti H1 melhorou o

prurido, mas não, o

número de lesões.

Br J Dermatol. 2016 Dec;175(6):1153-1165. G. Dias

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Tratamento máximo n = 123

Medicamentos prescritos (n/%)

Apenas anti-H1

Associações

94 (76,5)

29 (23,5)

Medicamentos (n/%)

Cetirizina

Hidroxizine

Fexofenadina

Bilastina

Loratadina

Dexclorfeniramina

Doxepina

Corticosteróide oral

Omalizumabe

Ciclosporina

103 (83,7)

33 (26,8)

30 (24,3)

24 (19,5)

11 (8,9)

6 (4,8)

17 (13,8)

13 (10,5)

3 (2,4)

2 (1,6)

Posologia máxima dos anti-H1 (n/%)

Sob demanda

Dose padronizada

2 vezes

3 vezes

4 vezes

9 (7)

38 (31)

33 (27)

19 (15)

24 (20)62%

AMBULATÓRIO DE URTICÁRIA CRÔNICA E ANGIOEDEMA

UERJ/PPC: AVALIAÇÃO DOS CINCO PRIMEIROS ANOS (2011-2016)

G. Dias

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Terceira de linha de tratamento

4ª linha de tratamentoAdicionar à 2ª linha: Ciclosporina

3ª linha de tratamento

Adicionar à 2ª linha: Omalizumabe

2ª linha de tratamentoAnti-histamínicos de 2a geração em até 4X a dose padrão

(cetirizinq, bilastina, desloratadina, levocetirizina, fexofenadina e rupatadina )

1ª linha de tratamentoAnti-histamínicos de 2a geração

3ª linha de tratamentoAdicionar:

Ciclosporina/Montelucaste/Omalizumabe

2ª linha de tratamentoAnti-histamínicos de 2a geração em até 4X a dose

padrão

1ª linha de tratamentoAnti-histamínicos de 2a geração

2013 2017

G. Dias

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Mecanismo de ação do Omalizumabe na UCE

Eritema

Reflexo

Prurido

Pápulas

Angioedema

Sinais e Sintomas da

UCE:

G. Dias

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Omalizumabe na UCE

34

Terapias de 3ª

linha para UCEModo de ação

Nível de

evidência

Força de

recomend

ação

Perfil de

segurança

Omalizumabe

(OMA)imunomodulador alto alta Muito bom

G. Dias

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Pacientes controlados (UAS7<6)

Placebo Omalizumabe

300 mg

Pa

cie

nte

s c

om

UA

S7

≤6

na

se

ma

na

12

(%

)

n=79 n=79

p<0.0001

19.0%

65.8%

11.3%n=81

51.9%

p<0.0001

n=80

Placebo Omalizumabe

300 mg

n=83

Placebo Omalizumabe

300 mg

12.0%

52.4%

n=83 n=252

ASTERIA I ASTERIA II GLACIAL

1.Saini S, et al. J Invest Dermatol. 2015 Jan;135(1):67-75.

2. Maurer M, et al. N Engl J Med 2013;368:924−35.

3.Kaplan A, et al. J Allergy Clin Immunol 2013;132:101–9.

G. Dias

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Esquema de administração Omalizumabe

• Administrado por injeção subcutânea (músculo

deltoide), formulação liofilizada para reconstituição.

Apresentação de 150mg

Reconstituição em 1,2 ml (125mg/ml)

• A dose preconizada é de 300 mg (2 x 150 mg) a cada

4 semanas

• Os pacientes devem ser observados após a

administração de omalizumabe e devem ser

reavaliados periodicamente.

• Manter o tratamento por até 6 meses ou antes se

apresentar sintomas intoleráveis.

G. Dias

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Perfis de respondedores ao Omalizumabe%

pa

cie

nte

s U

AS7 <

6

J Allergy Clin Immunol 2017 Mar;139(3):1059-1061G. Dias

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PERFIL CLÍNICO DOS PACIENTES COM

URTICARIA CRÔNICA

TRATADOS COM OMALIZUMABE EM UM SERVIÇO

UNIVERSITÁRIO

Vivian Ruiz, 2019

G. Dias

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Omalizumab for the treatment of chronic

spontaneous urticaria: A meta-analysis

of randomized clinical trials

• 7 EDCPC

• 1312 pacientes

• Doses: 75-600mg 4/4s

• Demonstrada eficácia e

segurança na dose

300mg 4/4 semanas

J Allergy Clin Immunol 2016;137:1742-50.

G. Dias

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Benefits and Harms of Omalizumab Treatment in

Adolescent and Adult Patients With Chronic

Idiopathic (Spontaneous) Urticaria: A Meta-

analysis of "Real-world" Evidence.

Jama Dermatol, 2018 Nov 14. [Epub ahead of print]

G. Dias

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Omalizumabe e UCInd

UCInd Grau de evidência

Dermografismo B

Frio B

Calor C

UPT B

Vibratória 1 relato de caso sem melhora

Solar C

Colinérgica B

Aquagênica 1 relato de caso com melhora

De contato -

G. Dias

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Por que o montelucaste saiu do

algorítmo de tratamento?

Nível de evidênciaForça de

recomendaçãoPerfil de segurança

baixo fraca bom

G. Dias

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Quarta linha: Ciclosporina

Terapias de 4ª

linha para UCEModo de ação

Nível de

evidência

Força de

recomendação

Perfil de

segurança

Ciclosporina A

(CsA)imunossupressor alto alta baixo

G. Dias

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Ciclosporina

Dose 3 a 5 mg/kg/dia. Não

ultrapassar 8 a 12 meses de uso;

Efeitos colaterais:

HAS

Hipertrofia gengival

Sintomas gerais e digestivos

Risco de malignidade

Infecções

Nefrotoxicidade

Interações medicamentosas:

Aumentam: diltiazem,

verapamil, macrolídeos,

fluoroquinolona,

amiodarona, antifúngicos,

cimetidina, fluoxetina

Diminuem: rifampicina,

fenobarbital,

carbamazepina,

griseofulvina

G. Dias

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Ciclosporina

Monitorização rigorosa:

Prévia: hemograma completo, função hepática e renal, ácido úrico,

magnésio, eletrólitos, lipidograma completo, EPF, EAS, sorologia para

hepatites B e C, anti-HIV, teste de gravidez, PPD, Rx tórax;

Monitorização durante o uso: aferição da pressão arterial a cada

consulta, dosagem quinzenal da creatinina no primeiro mês,

hemograma, dosagem de escórias nitrogenadas, elementos anormais e

sedimentos urinários, eletrólitos, hepatograma, magnésio, ácido úrico e

lipidograma mensais.

G. Dias

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Cyclosporine for Chronic Spontaneous

Urticaria:

A Meta-Analysis and Systematic Review

• 18 estudos, 909 pacientes

• Doses:

• Muito baixa < 2mg?kg/dia

• Baixa: 2-4 mg/kg dia

• Moderada: 4-5mg/Kg/dia

• Resposta

• 4 semanas: 54%

• 8 semanas: 66%

• 12 semanas: 73%

• Efeitos adversos:

• HAS, aumento da creatinina:

• Muito baixa: 6,2%

• Baixa: 12,8%

• Moderada: 10,3%

• Sintomas gastrointestinais, cefaleia, hirsutismo, infecção e parestesia:

• Muito baixa: 5,7%

• Baixa: 13,9%

• Moderada: 46,2%

J Allergy Clin Immunol Pract. 2018 Mar - Apr;6(2):586-599.

G. Dias

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Outros biológicos na UC

Agente

biológico

Categoria Mecanismo de ação

IVIg IVIg Bloqueio receptor FCeRI, diminuição de

autoanticorpos

Etarnacept

adalimumab

infliximab

Inibidores TNF-

alfa

TNF alfa está aumentado na pele de pacientes

com UCE

Rituximab Anti CD20 Depleção de cels B. Diminui autoanticorpos.

Anakinra,

canakinumab

Inibidor IL-1 Inibição da IL-1

Ligelizumab Anti-IgE Similar ao omalizumabe mas liga-se a IgE livre

com maior afinidade

GSK2646264 Inibidor Syk Regula os fatores de transcrição responsáveis

pela síntese e degranulação de mediadores dos

mastócitos

Adaptado . J Allergy Clin Immunol Pract 2018;6:1108-17 G. Dias

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Potenciais biomarcadores

ATIVIDADE DA DOENÇA

- D-dímero (↑)

- PCR (↑)

- Fragmento de protrombina 1+2 (↑)

- IL-6, IL-17, IL-31, IL-33 (↑)

- Volume médio de plaquetas (↑)

- TSA (+)

RESPOSTA A ANTI H1

- D-dímero (↑)

- TSA (+)

- PCR (↑)

CURSO DA DOENÇA

-Anticorpos antitireoidianos(doença mais longa, sem

associação com gravidade)

- Expressão de CD63 ↑ ( resolução rápida em população pediátrica)

RESPOSTA A OMALIZUMABE

- Receptor FcεRI basófilos (↑)

- IgE total (↓-↓)

RESPOSTA E CICLOSPORINA

-Teste de liberação de histamina de

basófilos (+)

- D-dímero (↓)

- IgE total (↓)

Adaptado . J Allergy Clin Immunol Pract 2018;6:1108-17

Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology: January 22, 2019G. Dias

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