Uso de la asociación del

corticoide inhalado y

del broncodilatador de

larga acción en la crisis

de asma.

Luis J Nannini.Neumonología. HEEP.

Universidad Nacional Rosario.

«  si se elige un inhalador combinado que contiene budesonida y formoterol, éste puede ser utilizado para rescate y mantenimiento. Esta estrategia ha demostrado reducir las exacerbaciones y mejorar el control del asma en adultos y adolescentes con dosis realtivamente bajas de tratamiento (Evidence A) »

Una estrategia altamente efectiva que adecua la terapia anti inflamatoria en función de la actividad del asma

Formoterol/Budesonide M & R.

GINA 2007; página30

Medicacion usada por día (mantenimiento + rescate)

Con Bud/Form M&R se usan tanto las dosis de mantenimiento como las de rescate para ajustar el control

Tiempo (días)

Bud/Form + Bud/Form a demanda

Bud/Form + SABA a demanda

Exacerbacion

Dosis regular de mantenimiento

sin exacerbacion

Formoterol

• Rápido alivio sintomático/broncoprotección (e.g. Estabilización de los mastocitos)

• Reduce inflamación por neutrófilos (infecc. Virales y asma)

• Reduce edema bronquial.

Budesonide+Formoterol

Neutrofilos Mastocitos Células epiteliales Eosinófilos Linfocitos-Th2

Budesonide

• Vasoconstricción dentro de 30 min• Aumenta la función 2-receptor dentro de 2h • Reduce los niveles de eosinófilos y óxido

nítrico dentro de 6h.• Acción antiinflamatoria anti NFKb

Barnes PJ Eur Respir J 2007 (Review)

Combinación Efectos no genómicos

El formoterol atenúa la inflamación de la vía aérea mediada por neutrófilos

Maneechotesuwan et al, CHEST 2005

0

500

1000

1500

2000

2500

Formoterol

basal

A las 4

semanas

PlacBasal

Plac4 sem

Bud*Basal

Bud4 sem

P<0.01

Recuento de neutrófilos (x103 /mm3 ) esputo P<0.005

P<0.5

* Bud: budesonide

78 pacientes. Ataque asma. FEV1= 1.83 (59%)

Rubinfeld AR. Eur Respir J 2006; 27: 735–741

Formoterol 2 x 18 µg

Salbutamol 2 x 800 µg.Salbutamol 800µg x 2

Similares efectos sistémicos que salbutamol.

Rubinfeld AR.Eur Respir J 2006; 27: 735–741

salbutamol

salbutamol

Formoterol

Formoterol

Formoterol 90 μg vs terbutalina 10 mg.

J. Malolepszy Eur Respir J 2001; 18: 928–934

O = Terbutalina. Dif significativas K+ y pulso

Revisión de Sears, ERJ 2008

Formoterol un agonista total. Estudios in vitro.

Berger W. Ann Allergy Asthma Immunol. 2006;97:24–33.

Bronquio humanoBr conejo

Diferencias significativas intragrupoDiferencias significativas intragrupo * * p= 0,000035 y p= 0,000035 y ## :p= 0,0001 :p= 0,0001..

0 10 20 30 401.25

1.50

1.75

2.00

2.25

2.50Grupo Form-salbGrupo Salb-form

*#

minutos

FE

V 1li

tro

s

Nannini LJ. RAMR 2001.

Mayor efecto del Mayor efecto del salbutamol salbutamol sobre sobre formoterol formoterol que a la inversaque a la inversa

Salbutamol Formoterol0

50

100

150

200

p= 0,02

Au

me

nto

FE

V1 m

l

145,6

45,7

Nannini LJ. RAMR 2001.

Formoterol

• Rápido alivio sintomático/broncoprotección (e.g. Estabilización de los mastocitos)

• Reduce inflamación por neutrófilos (infecc. Virales y asma)

• Reduce edema bronquial.

Budesonide+Formoterol

Neutrofilos Mastocitos Células epiteliales Eosinófilos Linfocitos-Th2

Budesonide

• Vasoconstricción dentro de 30 min• Aumenta la función 2-receptor dentro de 2h • Reduce los niveles de eosinófilos y óxido

nítrico dentro de 6h.• Acción antiinflamatoria anti NFKb

Barnes PJ Eur Respir J 2007 (Review)

Combinación Efectos no genómicos

Barnes PJ. Eur Respir J 2006; 27: 413–426

Membrana

No clásica sin RG

Efectos no genómicosEfectos no genómicos

Acción vasoconstrictora, no genómica de ICS.

Wanner A. Proc Am Thorac Soc Vol 1. pp 235–238, 2004

Fluticasona 880 µg

¿Cómo producen vasocontricción en menos de 5 minutos?

Horwath G, Wanner A. Eur Respir J 2006; 27: 172–187

Paggiaro et al 1994

El efecto temprano de la budesonida reduce la respuesta asmática tardía

PlaceboBudesonida 800 µg

-2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Tiempo (horas)

VEF1 (L)4

3

2

1

*****

0

* p<0.05

Ttratamiento al inicio de respuesta

tardía

3000 μg Flutic+2400 Salb+504 Iprat/hr vs Hidrocort 500 mg. Duración: 3 hs.

N= 54 y 52. FEV1 B=29.5%

FEV1 Basal < 1 litro

GJ Rodrigo AJRCCM junio2005

Todos los pacientes

*p < 0.01; **p < 0.001*p < 0.05; **p < 0.01

250 x 2 FP100-21 x 4Cada 10 m

Curva Kaplan Meier de ptes con alta.

P<0.004

Rodrigo GJ. AJRCCM 2005; 171: 1231–1236

(FEV1<1 L)

p<0.0003

Bud & Form 2+4+4 de 160/4.5 µg en 60 min (tolerancia y

seguridad).

Ankerst J. Pulm Pharm & Ther 2003;16:147-151

Seguimiento 12 hs. Significación estadística; pero no clínica.

Ankerst J. Pulm Pharm & Ther 2003;16:147-151

Budes/formot 1280/36 µg vs salbutamol 1600µg en ataque asma (n=104) FEV1= 43%.

Budes/formot 1280/36 µg vs salbutamol 1600µg en ataque asma (n=104) FEV1= 43%.

FEV1 (% de cambio desde basal)

Tiempo luego de la administración (minutos)

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Bud/formot

Salbutamol

-5 0 30 60 90 120 180150

Balanag VM et al. Pulm Pharm & Ther 19 (2006) 139–147

Sin diferencias en [K+]; pero si en el pulso.

Balanag VM et al. Pulm Pharm & Ther 19 (2006) 139–147

Ante falta de respuesta a salbutamol.

Bateman ED. Respiratory Research 2006, 7:13

¿Dos aplicaciones de baja dosis ICS?

Bateman ED. Respiratory Research 2006, 7:13

¿Cómo diseñaría el ensayo clínico para captar las ventajas del CI ?

Budesonide/FormoterolBudesonide/Formoterol

Modificado de Bateman 2006

Muchos interrogantes

Relación costo/beneficio (farmacoeconomía)

Administración secuencial y sinergia.

Flujos inspiratorios bajos en ataque grave.

Nueva presentación en aerosol.

Taquifilaxia reversible.

Efecto sobre recaídas tempranas.

Muchas Gracias