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Uso do GH em baixos normaisUso do GH em baixos normaisUso do GH em baixos normaisUso do GH em baixos normais
PrPrPrPróóóós e contras.s e contras.s e contras.s e contras.
Osmar Monte
ENDOCRINOLOGIA
& METABOLOGIA
FCMSCSP
Santa Casa - SP
crescimento
Crescimento normalCrescimento normalCrescimento normalCrescimento normal
estatura final (?)
genes ambiente
hormôniosreceptores
eventos pós-Routros (?)
nutriçãosaúde
outros (?)
previsão da estatura final (?)
Por que prever a estatura final ?
Previsão da estaturafinal é válida ?
Necessidadedo médico
Será que o tratamentoestá sendo eficaz ?
Necessidadedos pais
Qual será a estatura final do meu filho ?
Falhasmetodológicas
Crescimento normalCrescimento normalCrescimento normalCrescimento normal
Estatura normal = dado estatístico
- 2DP + 2DP95% população normal
> + 2DP
Alta estatura
2,5% = normais
Baixa estatura
< - 2DP
Crescimento normalCrescimento normalCrescimento normalCrescimento normal
p2,5 p16,7 média p83,5 p97,5
-1,96 -1 0 +1 +1,96
desvio padrão
Percentis
D P
Percentis
D P
Crescimento normalCrescimento normalCrescimento normalCrescimento normal
percentis
p 10 ?sou mais alta
que 10sou mais baixa
que 90
Crescimento normalCrescimento normalCrescimento normalCrescimento normal
estatura
idade cronológica
X
+ 2,5 DP
- 2,5 DP
est. atual - est. média
desvio padrão da IC Z =
Z = no DP abaixo da média
Z entre -2 e - 3 DP80% são normais
Z abaixo de - 3 DP30 a 40% são normais
Crescimento normalCrescimento normalCrescimento normalCrescimento normal
5 cm
5 cm
estatura
estatura alvo
(est. pai ) + ( est. mãe + 13 cm) ( est. mãe ) + ( est. pai - 13 cm )
2 2 THh = THm =
IC
p pai
p mãe
Crescimento normalCrescimento normalCrescimento normalCrescimento normal
Ansiedade dos pais?Estatura dos pais.
Ansiedade da criança?Idade – comparação.
Estatura → problemas?
EmocionaisProfissionais
Estatura → problemas?
EmocionaisProfissionais
Baixa estaturaBaixa estaturaBaixa estaturaBaixa estatura
Queixa de baixa estatura
Doença sistêmica?Cromossomopatia?Hipotireoidismo?
Eixo GH/IGF1
Teste secreção de GH Medida IGF1
Baixa estaturaBaixa estaturaBaixa estaturaBaixa estatura
DGH / não DGH
Baixa estaturaBaixa estaturaBaixa estaturaBaixa estatura
DGH
10% origemorgânica
90% origemidiopática
Não DGH Crianças sem outrosdiagnósticos
Baixa estatura idiopBaixa estatura idiopBaixa estatura idiopBaixa estatura idiopááááticaticaticatica
Baixa estaturaBaixa estaturaBaixa estaturaBaixa estatura
DGH idiopática Baixa estatura idiopáticaX
Teste de secreção de GH
Valor > 5ng/mL < 10 ng/mL ?
Baixa estatura idiopBaixa estatura idiopBaixa estatura idiopBaixa estatura idiopááááticaticaticatica
Valor de corte = 10ng/mL Valor de corte = 5ng/mL
Baixa estaturaBaixa estaturaBaixa estaturaBaixa estatura
Valor > 5ng/mL < 10 ng/mL ?
Baixa estatura idiopBaixa estatura idiopBaixa estatura idiopBaixa estatura idiopááááticaticaticatica
Responde ao estímulo ↓ secreção endógena
Limites aos testes de estímulo
Baixa estaturaBaixa estaturaBaixa estaturaBaixa estatura
DGH idiopática BE idiopáticaX
Medida da IGF1
Sexo/idade dependente Intervalo normal largo
↓ secreção GH
↓ ação GH
↓ IGF1 50% ↓ IGF1
GH
-se
creç
ão
GH - sensibilidade
RGH
DGH
N
BEI
100
100
Baixa estaturaBaixa estaturaBaixa estaturaBaixa estatura
GH
IGF1
N
GH
IGF1 ↓
↑
GH
IGF1 ↓
↓
(?)
GH IGF1
N
DGH
RGH
GH
-se
creç
ão
GH - sensibilidade
RGH
DGH
N
BEI
100
100
Baixa estaturaBaixa estaturaBaixa estaturaBaixa estatura
Grupo heterogêneo
Resposta terapêuticavariada.
(?)
GH IGF1
GH
-se
creç
ão
GH - sensibilidade
RGH
DGH
N
BEI
100
100
BEI BEI BEI BEI –––– aspectos molecularesaspectos molecularesaspectos molecularesaspectos moleculares
Teste secreção ↓
Pantel J et al – J Clin Invest 2006;116:760-8
Mutaçãosecretagogo
Teste secreção (?)
GH
-se
creç
ão
GH - sensibilidade
RGH
DGH
N
BEI
100
100
GH bioinativo
Besson A et al – JCEM 2005;90(5):2493-9
Teste secreção (?)
BEI BEI BEI BEI –––– aspectos molecularesaspectos molecularesaspectos molecularesaspectos moleculares
GH
-se
creç
ão
GH - sensibilidade
RGH
DGH
N
BEI
100
100
Mutações cascatasinalização GH
Tiulpakov A et al – JCEM 2005;90:542-7
R-GH
BEI BEI BEI BEI –––– aspectos molecularesaspectos molecularesaspectos molecularesaspectos moleculares
GH
-se
creç
ão
GH - sensibilidade
RGH
DGH
N
BEI
100
100
Mutações cascatasinalização GH
Kofoed EM et al – N Engl J Med 2003;349:1139-47
Via efetora do R-GH(Stat-5b)
BEI BEI BEI BEI –––– aspectos molecularesaspectos molecularesaspectos molecularesaspectos moleculares
GH
-se
creç
ão
GH - sensibilidade
RGH
DGH
N
BEI
100
100
Mutações cascatasinalização GH
Mutação gene IGF1
Woods HA et al – N Engl J Med 1996;335:1363-7
BEI BEI BEI BEI –––– aspectos molecularesaspectos molecularesaspectos molecularesaspectos moleculares
GH
-se
creç
ão
GH - sensibilidade
RGH
DGH
N
BEI
100
100
Mutações cascatasinalização GH
Mutação R-IGF1
Abuzzab MJ et al – N Engl J Med 2003;349:2211-22
BEI BEI BEI BEI –––– aspectos molecularesaspectos molecularesaspectos molecularesaspectos moleculares
GH
-se
creç
ão
GH - sensibilidade
RGH
DGH
N
BEI
100
100
Mutações cascatasinalização GH
Mutação R-IGF1
Cohen P – Horm Res 2006;65(suppl 1):3-8
Mutaçãosecretagogo
GH bioinativo
R-GH
Via efetora do R-GH(Stat-5b)
Mutação gene IGF1
IGF1 ↓
BEI BEI BEI BEI –––– aspectos molecularesaspectos molecularesaspectos molecularesaspectos moleculares
GH
-se
creç
ão
GH - sensibilidade
RGH
DGH
N
BEI
100
100
IGF1 = normal
Mutação eHaploinsuficência
Gene SHOX
Rappold GA et al – JCEM 2002;87:1402-6
BEI BEI BEI BEI –––– aspectos molecularesaspectos molecularesaspectos molecularesaspectos moleculares
GH
-se
creç
ão
GH - sensibilidade
RGH
DGH
N
BEI
100
100
< 2% BEI pelodiagnóstico clínico
Defeito moleculardemonstrável
(SHOX mais comum)
Rappold GA et al – JCEM 2002;87:1402-6
Combinação depolimorfismosvários genesque regulamo crescimento
BEI BEI BEI BEI –––– aspectos molecularesaspectos molecularesaspectos molecularesaspectos moleculares
Baixa estatura idiopBaixa estatura idiopBaixa estatura idiopBaixa estatura idiopááááticaticaticatica
Única modalidade terapêutica = GH
Outros agentes
Retardarmaturação óssea
IGF1
Análogos do GnRH
Inibidor da aromatase
Insensibilidade ao GH
Deficiência de GH
Baixa estatura idiopBaixa estatura idiopBaixa estatura idiopBaixa estatura idiopááááticaticaticatica
Única modalidade terapêutica = GHG
H -
secr
eção
GH - sensibilidade
RGH
DGH
N
BEI
100
100
Resposta terapêutica?
AC
B
A CB> >
Terapêuticaindividualizada?
Otimizaçãoda dose?
Baixa estatura idiopBaixa estatura idiopBaixa estatura idiopBaixa estatura idiopááááticaticaticatica
Única modalidade terapêutica = GH
Teste geração IGF1
Park P et al – Growth Horm IGF1 Res 2005;15(suppl A):S13-20
Única modalidade terapêutica = GHG
H -
secr
eção
GH - sensibilidade
RGH
DGH
N
BEI
100
100
Resposta terapêutica?
Painel diagnósticogenético eixo
GH/IGF1
Paradigma avaliaçãoresposta terapêutica
Baixa estatura idiopBaixa estatura idiopBaixa estatura idiopBaixa estatura idiopááááticaticaticatica
Única modalidade terapêutica = GH
Dose de GH? Valor da IGF1?X
Correlação positiva significante
Cohen P et al – JCEM 2002;87(1):90-8
Alteração do DP do crescimento Valor da IGF1
Independente da dose do GH Alvo?
Baixa estatura idiopBaixa estatura idiopBaixa estatura idiopBaixa estatura idiopááááticaticaticatica
n=170 → DGH e BEI (pré-púberes)24 meses de tratamento
Cohen P et al – JCEM Epub March 13, 2007
Idade média=7,53 anos
DP médio altura= -2,64
↓ IGF1 (-3,56DP da média)
20% ajuste por DP até alvo
Dose de GH = 40 mg/kg/dia (início)
IGF1 = média (0DP) IGF1 = LSN (+2DP) Grupo convencional
40 mg/kg/dia
Baixa estatura idiopBaixa estatura idiopBaixa estatura idiopBaixa estatura idiopááááticaticaticatica
Cohen P et al – JCEM Epub March 13, 2007
IGF1 = média (0DP) IGF1 = LSN (+2DP) Grupo convencional
Pré-TT DP= -2,67 Pós-TT DP= -1,09
↑ ± ½ DP
IGF1 = média (0DP)
↑ 1,08 DP
IGF1 = LSN (+2DP)
↑ 1,58 DP
Grupo convencional
↑ 1,00 DP
Dose calculada(valor IGF1)
Baixa estatura idiopBaixa estatura idiopBaixa estatura idiopBaixa estatura idiopááááticaticaticatica
IGF1 = LSN (+2DP)
Dose média110 µµµµg/kg/dia
IGF1 = média (0DP)
Dose média33 µµµµg/kg/dia
Grupo convencional
Dose média40 µµµµg/kg/dia
Dose calculada(kg/dia)
Dose calculada(VC)
B E IB E IB E IB E I
Dose calculada(algoritmo)
Baixa estatura idiopBaixa estatura idiopBaixa estatura idiopBaixa estatura idiopááááticaticaticatica
Dose inicial
Variabilidade da sensibilidade à IGF1
Dose ajustadapor kg
Dose ajustadavalor IGF1
Dose ajustadaVC
Variabilidade do GH
AbsorçãoDistribuiçãoMetabolismo
ExcreçãoAção
∆∆∆∆ VC Estaturaadulto
Cohen P – Highlights 2007;15(1):14-19
Baixa estatura idiopBaixa estatura idiopBaixa estatura idiopBaixa estatura idiopááááticaticaticatica
Sua definição não é aceita por unanimidade.
Não existem testes laboratoriais de confirmação diagnóstica.
Terapêutica nem sempre garante ganho de estatura pretendido.
Deve-se suspeitar desse problema em todas as crianças comcrescimento subnormal ou inapropriado para o padrão familiar.
Prós? Contras?X
Baixa estatura idiopBaixa estatura idiopBaixa estatura idiopBaixa estatura idiopááááticaticaticatica
Como grupo Resposta ao GH
Alguns pacientes Sem resposta satisfatória
FarmacogenéticaEstudo dos polimorfismos(eixo GH/IGF1)
Ferramenta preditivade resposta
Risco/benefício
Custo/efetividade
Cohen P – Highlights 2007;15(1):14-19
Prós
Contras
Baixa estatura idiopBaixa estatura idiopBaixa estatura idiopBaixa estatura idiopááááticaticaticatica
Estimated Cost-effectiveness of Growth Hormone Therapyfor Idiopathic Short Stature
Joyce M. Lee, MD; Matthew M. Davis, MD, MAPP; Sarah J. Clark, MPH;Timothy P. Hofer, MD; Alex R. Kemper, MD, MPH, MS
Arch Pediatr Adolesc Med. 2006;160:263-269.
Table 1. Base Case Scenario of the Hypothetical Cohort With Idiopathic Short Stature*
Table 2. Growth Assumptions for Sensitivity Analyses*
Table 3. Estimated Incremental Cost per Child and Incremental Growth
per Child for the Base Case
Figure. Estimated incremental cost per inch of growth (dashed line) based
on the drug price of growth hormone (GH). The solid line represents the
current range of GH prices. To convert inches to centimeters, multiply by 2.54.
Table 4. Estimated Incremental Cost per Child, Incremental Growth per Child,
and Cost per Inch for Deterministic Sensitivity Analyses
Table 5. Estimated Incremental Cost per Inch for Probabilistic Sensitivity Analyses
Baixa estatura idiopBaixa estatura idiopBaixa estatura idiopBaixa estatura idiopááááticaticaticatica
Estimated Cost-effectiveness of Growth Hormone Therapyfor Idiopathic Short Stature
±±±± 400.000 crianças com BEI elegíveis para tratamento.
Custo ±±±± U$100.000/crianças = 40 bilhões de dólares
Dúvidas:
GH na BEI = tratamento médico ou encarecimento da terapia?
Alguns autores: GH = medicação para estilo de vida (lifestyle drug)que melhora a qualidade de vida ao invés de aliviar doenças.
D
N A N
N D D N N
sintomasespecíficos - - + - +/- +/-
N
exames geraisde triagem
causas maiscomuns BEI RCC doenças
sist. crôn.doençasendócr.
displ.óssea
doençasgenéticas
+ -
Baixa estaturaBaixa estaturaBaixa estaturaBaixa estatura
Baixa estatura Parada do crescimento
VC N
SS/SI
IO
ENDOCRINOLOGIA& METABOLOGIA
Santa Casa - SP
Osmar MonteCarlos A Longui
Luis Eduardo CalliariCristiane Kochi
Claudia DC FariaRenata NoronhaMauro Borghi
Obrigado
Santa Casa de São
Paulo