utah chap
TRANSCRIPT
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7/29/2019 Utah Chap
1/20
A r t h u r S h e r m a n 1
C a l c i u m a n d M e m b r a n e P o t e n t i a l O s c i l l a t i o n s
i n P a n c r e a t i c - C e l l s
A r t h u r S h e r m a n
1 I n t r o d u c t i o n
1 1 - c e l l s a n d D i a b e t e s
W e s t u d y p a n c r e a t i c - c e l l s b e c a u s e o f t h e i r r o l e i n d i a b e t e s , a d e a d l y
d e r a n g e m e n t o f c a r b o h y d r a t e a n d l i p i d m e t a b o l i s m . T h e i r f u n c t i o n i s t o
s e c r e t e i n s u l i n i n r e s p o n s e t o e l e v a t i o n s o f g l u c o s e i n t h e b l o o d p l a s m a , a s
a f t e r a m e a l . I n s u l i n s i g n a l s t h e t a r g e t t i s s u e s ( m u s c l e , l i v e r , a n d a d i p o s e
c e l l s ) t h a t g l u c o s e i s a v a i l a b l e f o r u s e a s a f u e l o r f o r s t o r a g e a s g l y c o g e n
o r f a t . L a t e r , a s p l a s m a g l u c o s e d e c l i n e s , i n s u l i n s e c r e t i o n r e t u r n s t o b a s a l
l e v e l s , a n d c e l l s s w i t c h b a c k t o u s i n g s t o r e d c a r b o h y d r a t e , f a t , o r p r o t e i n
a s a f u e l . T h u s , i n s u l i n a n d g l u c o s e f o r m a c l a s s i c a l n e g a t i v e f e e d b a c k l o o p
l i k e a t h e r m o s t a t .
I f n o i n s u l i n i s p r o d u c e d , g l u c o s e r i s e s t o v e r y h i g h l e v e l s , a n d t h e u n r e -
l i e v e d r e l i a n c e o n f a t a n d p r o t e i n f o r f u e l l e a d s t o a c i d i c a t i o n o f t h e b l o o d
a n d d e a t h . T h i s i s t h e c a s e i n j u v e n i l e ( T y p e I ) d i a b e t e s , i n w h i c h t h e
- c e l l s a r e d e s t r o y e d b y a n a u t o i m m u n e r e s p o n s e . I n t h e m o r e c o m m o n
m a t u r i t y o n s e t ( T y p e I I ) d i a b e t e s , r e l a t i v e i n s u c i e n c y o f i n s u l i n r e s u l t s i n
c h r o n i c a l l y e l e v a t e d g l u c o s e t h a t c a u s e s k i d n e y f a i l u r e , h e a r t d i s e a s e , b l i n d -
n e s s a n d p r e m a t u r e d e a t h . T y p e I I d i a b e t i c s a l s o e x h i b i t i n s u l i n r e s i s t a n c e
i n t h e t a r g e t t i s s u e s . T h e r e l a t i v e i m p o r t a n c e o f t h e d e f e c t s i n i n s u l i n s e -
c r e t i o n a n d i n s u l i n a c t i o n i n t h e e t i o l o g y o f T y p e I I d i a b e t e s i s d e b a t e d ,
b u t m o s t a u t h o r i t i e s a g r e e t h a t b o t h p l a y a r o l e 1 2 ] .
T y p e I d i a b e t e s i s t r e a t e d b y i n s u l i n i n j e c t i o n , w h i c h p r e v e n t s i m m e d i a t e
d e m i s e b u t i s a p o o r s u b s t i t u t e f o r t h e n e m i n u t e t o m i n u t e r e g u l a t i o n
o f a n o r m a l p a n c r e a s . I f T y p e I I d i a b e t e s c a n n o t b e r e v e r s e d b y d i e t a n d
e x e r c i s e , i t i s t r e a t e d b y s u l f o n y l u r e a d r u g s ( s e e b e l o w ) t h a t e n h a n c e i n s u l i n
s e c r e t i o n a n d m a y a l s o a m e l i o r a t e i n s u l i n r e s i s t a n c e , a n d s o m e t i m e s b y
i n s u l i n i n j e c t i o n . T h e r e s u l t s f o r b o t h f o r m s o f t h e d i s e a s e s t i l l l e a v e m u c h
t o b e d e s i r e d . I t i s h o p e d t h a t b e t t e r u n d e r s t a n d i n g o f t h e b a s i c m e c h a n i s m s
o f i n s u l i n s e c r e t i o n a n d i t s r e g u l a t i o n w i l l l e a d t o b e t t e r t r e a t m e n t , e a r l i e r
d i a g n o s i s , a n d p r e v e n t i o n .
1 . 2 A S i m p l i e d - c e l l M o d e l
M o d e l s f o r - c e l l s , l i k e n u m e r o u s m o d e l s f o r c a r d i a c s m o o t h m u s c l e a n d
o t h e r e x c i t a b l e c e l l s , a r e b a s e d o n t h e H o d g k i n - H u x l e y e q u a t i o n s f o r n e u -
r o n a l e l e c t r i c a l a c t i v i t y 1 1 ] . S e e 1 9 , 2 0 ] f o r a m o d e r n p e r s p e c t i v e . W e w i l l
e m p l o y a s i m p l i e d v e r s i o n i n t h e s p i r i t o f M o r r i s a n d L e c a r 1 9 ] w i t h e l a b -
o r a t i o n s t o a c c o u n t f o r o t h e r a s p e c t s o f c e l l b i o l o g y , i n c l u d i n g i n t r a c e l l u l a r
C a
2 +
h a n d l i n g , g l u c o s e m e t a b o l i s m , a n d h o r m o n a l s i g n a l l i n g . T h e s e e e c t s
w i l l b e t r e a t e d m i n i m a l l y , a s p a r a m e t e r s t h a t m o d i f y i o n i c u x e s . W e w i l l
a l s o i n c o r p o r a t e g a p j u n c t i o n a l c o u p l i n g o f - c e l l s , w h i c h a r e l o c a l i z e d i n
-
7/29/2019 Utah Chap
2/20
2 P a n c r e a t i c - C e l l M o d e l s
7.5
2.5
2.5
7.5
ISS(
pA)
100 80 60 40 20
V (mV)
s = 0.8
s = 0.4
s = 0.2
F i g u r e 1 : I - V c u r v e s
O ( 1 0
6
) m i c r o - o r g a n s o f t h e p a n c r e a s , t h e i s l e t s o f L a n g e r h a n s , e a c h u p t o
0 . 5 m m i n d i a m e t e r a n d c o n t a i n i n g O ( 1 0
3
) c e l l s . W e w i l l s e e t h a t c o u p l i n g
n o t o n l y c o o r d i n a t e s e l e c t r i c a l a c t i v i t y , a s i n m y o c a r d i u m a n d o t h e r s m o o t h
m u s c l e , b u t m o d i e s i t s p r o p e r t i e s .
T h e f o l l o w i n g m o d e l , w h i c h i s r e p r e s e n t a t i v e o f t h e g r e a t v a r i e t y o f -
c e l l m o d e l s , w i l l e l u c i d a t e - c e l l i s s u e s a n d i l l u s t r a t e g e n e r a l m e c h a n i s m s
o f c e l l u l a r e l e c t r i c a l a c t i v i t y t h a t a r e r e l e v a n t f o r a w i d e v a r i e t y o f s y s t e m s .
c
m
d v
d t
= ; I
o n
( v n s ) ( 1 )
= ; I
C a
( v ) ; I
K ( V )
( v n ) ; I
s l o w
( v s )
d n
d t
=
n
1
( v ) ; n
n
( 2 )
d s
d t
=
s
1
( v ) ; s
s
( 3 )
T h i s s y s t e m c o n t a i n s t h e m i n i m a l f e a t u r e s n e e d e d t o g e n e r a t e b u r s t i n g
o s c i l l a t i o n s , a s l o w a l t e r n a t i o n b e t w e e n a c t i v e ( s p i k i n g ) a n d s i l e n t s t a t e s
( F i g . 6 ) , n a m e l y I
C a
, a v o l t a g e - d e p e n d e n t ( L - t y p e ) C a
2 +
c u r r e n t , I
K ( V )
a
v o l t a g e - d e p e n d e n t ( d e l a y e d - r e c t i e r ) K
+
c u r r e n t g a t e d b y n , a n d I
s l o w
a
c u r r e n t s l o w l y m o d u l a t e d b y i t s g a t i n g v a r i a b l e , s
T h e f a s t v a r i a b l e s , v a n d n , g e n e r a t e t h e s p i k e s d u r i n g t h e a c t i v e p h a s e
o f a b u r s t , w h i l e s i s r e s p o n s i b l e f o r s w i t c h i n g b e t w e e n a c t i v e a n d s i l e n t
p h a s e s . G l u c o s e m e t a b o l i s m a n d o t h e r f e a t u r e s w i l l b e a d d e d a s w e g o
a l o n g . N o t e t h a t I
C a
i s f a s t r e l a t i v e t o I
K ( V )
, a n d i s m o d e l e d a s i n s t a n -
t a n e o u s l y d e p e n d e n t o n v . H e r e , I
s l o w
i s a n i n h i b i t o r y , K
+
c u r r e n t , b u t i t
c o u l d j u s t a s w e l l c o n d u c t C a
2 +
o r a m i x t u r e o f i o n s . S e e t h e A p p e n d i x f o r
d e t a i l s o f f o r m u l a s a n d p a r a m e t e r s . T h e p h y s i o l o g i c a l t e r m s \ d e p o l a r i z a -
t i o n " a n d \ h y p e r p o l a r i z a t i o n " m e a n a l g e b r a i c i n c r e a s e a n d d e c r e a s e i n v
r e s p e c t i v e l y .
-
7/29/2019 Utah Chap
3/20
A r t h u r S h e r m a n 3
75 50 250.05
0.05
0.15
V (mV)
n
s = 0.2
s = 0.4
s = 0.8
n = 0.
V = 0.
F i g u r e 2 : N u l l c l i n e s
2 P h a s e P l a n e s : F a s t O s c i l l a t i o n s
W e b e g i n w i t h a p h a s e - p l a n e a n a l y s i s o f E q s . 1 , 2 f o r v a n d n w i t h s x e d
a n d u s e d a s a b i f u r c a t i o n p a r a m e t e r . T h e r s t s t e p i s t o n d c o n d i t i o n s
t h a t g e n e r a t e i n s t a b i l i t y a n d t h e o s c i l l a t i o n s t h a t w i l l p r o v i d e t h e s p i k e s o f
t h e a c t i v e p h a s e o f a b u r s t .
T h e s t e a d y s t a t e s o f t h e s y s t e m a r e d e t e r m i n e d b y t h e z e r o - c r o s s i n g s o f
I
S S
( v s ) = I
o n
( v n
1
( v ) s ) = 0 ( 4 )
F i g . 1 s h o w s I
S S
v s v f o r s e v e r a l v a l u e s o f s . T h e c h a r a c t e r i s t i c N - s h a p e
o f I
S S
c o m e s f r o m t h e i n t e r a c t i o n o f I
K
, w h i c h i s p o s i t i v e , a n d I
C a
, w h i c h
i s n e g a t i v e , i n t h e i n t e r v a l v 2 v
K
v
C a
] . W h e n s i s n o t t o o s m a l l , r a i s i n g
v f r o m v
K
r s t m a k e s I
K
a n d I
S S
g r o w . T h e n , m
1
( v ) t u r n s o n , I
C a
=
g
C a
m
1
( v ) ( v ; v
C a
) b e c o m e s m o r e n e g a t i v e , a n d t h e t o t a l c u r r e n t d e c r e a s e s .
E v e n t u a l l y , h o w e v e r , I
K
m u s t d o m i n a t e b e c a u s e v ; v
C a
! 0
F i g . 2 s h o w s t h e p h a s e p l a n e s c o r r e s p o n d i n g t o F i g . 1 . N o t e t h a t c h a n g e s
i n s t r a n s l a t e t h e v n u l l c l i n e u p a n d d o w n , b e c a u s e I
s l o w
a n d I
K ( V )
h a v e t h e
s a m e r e v e r s a l p o t e n t i a l . P l a n a r s y s t e m s c a n g o u n s t a b l e , w h e n e i t h e r t h e
d e t e r m i n a n t o f t h e J a c o b i a n c h a n g e s s i g n ( s a d d l e - n o d e b i f u r c a t i o n { S N ) o r
t h e t r a c e c h a n g e s s i g n ( H o p f b i f u r c a t i o n { H B ) . B o t h h a p p e n h e r e . F i g s . 1
a n d 2 i m p l y t h a t t h e r e i s a n S N f o r s 2 ; 0 2 0 4 ] a n d o n e f o r s 2 0 4 0 8
w h e n t h e v a n d n n u l l c l i n e s b e c o m e t a n g e n t .
F o r a n H B , t h e n n u l l c l i n e m u s t i n t e r s e c t t h e m i d d l e b r a n c h o f t h e v
n u l l c l i n e w i t h g r e a t e r s l o p e ( s e e E x . 1 ) . T h i s i s n o t s u c i e n t , h o w e v e r .
W h e n s = ; 0 2 , t h e ( u n i q u e ) s t e a d y - s t a t e i s o n t h e m i d d l e b r a n c h , b u t i t
i s a s t a b l e s p i r a l . B y s = 0 4 , a n H B h a s o c c u r r e d , a n d t h i s s t e a d y s t a t e
( n o w t h e u p p e r m o s t o f t h r e e ) h a s b e c o m e a n u n s t a b l e s p i r a l . T h e l o w e s t
s t e a d y s t a t e i s a s t a b l e n o d e , a n d t h e m i d d l e i s a s a d d l e .
B y s = 0 8 , o n l y t h e l o w - v o l t a g e s t e a d y s t a t e r e m a i n s . A c l o s e r l o o k a t
t h e p h a s e p o r t r a i t f o r s = 0 4 ( F i g u r e 3 ) , i n c l u d i n g t h e t r a j e c t o r y a n d t h e
-
7/29/2019 Utah Chap
4/20
4 P a n c r e a t i c - C e l l M o d e l s
70 50 300.05
0.05
s1s2
u1u2
LC
V (mV)
n
s = 0.4
F i g u r e 3 : P h a s e p l a n e s h o w i n g b i - s t a b i l i t y b e t w e e n l i m i t c y c l e ( L C ) a n d
s t e a d y s t a t e . A l l i n i t i a l c o n d i t i o n s i n s h a d e d r e g i o n g o t o L C t h e r e s t g o
t o t h e l o w e r s t e a d y s t a t e .
i n v a r i a n t s e t s o f t h e s a d d l e , s h o w s h o w t h e o s c i l l a t i o n s d i e . O n e u n s t a b l e
m a n i f o l d ( u
1
) o f t h e s a d d l e w r a p s a r o u n d t h e l i m i t c y c l e ( L C ) . O u t s i d e t h e
L C i s s t a b l e m a n i f o l d s
1
A s s i s i n c r e a s e d , t h e L C s h i f t s d o w n a n d t o t h e
l e f t a n d s i m u l t a n e o u s l y m e r g e s u
1
s
1
, a n d t h e s a d d l e f o r a u n i q u e v a l u e o f
s s
S L
0 4 7 , c r e a t i n g a n i n n i t e p e r i o d h o m o c l i n i c o r b i t o r s a d d l e - l o o p
( S L ) . A s s i n c r e a s e s p a s t s
S L
, t h e s t a b l e a n d u n s t a b l e m a n i f o l d s c r o s s , w i t h
t h e u
1
n o w l y i n g o u t s i d e s
1
. T h e s y s t e m r e m a i n s e x c i t a b l e b u t i s n o l o n g e r
o s c i l l a t o r y . A t o p o l o g i c a l s k e t c h o f t h e s e t r a n s i t i o n s i s s h o w n i n F i g . 4 .
F i g u r e 5 i s a b i f u r c a t i o n d i a g r a m s u m m a r i z i n g t h e r a n g e o f b e h a v i o r s
o b t a i n e d a b o v e b y v a r y i n g s . T h e l i m i t - c y c l e b r a n c h ( L C ) i s b o r n a t a n H B
a n d d i e s a t a n S L ( o r v i c e - v e r s a ) . F o r s 2 s
S N
s
S L
] , t h e s y s t e m i s b i s t a b l e ,
w i t h p h a s e p l a n e s l i k e t h a t o f F i g . 3 .
3 S i n g u l a r P e r t u r b a t i o n : B u r s t i n g
3 1 - C e l l
B u r s t i n g c a n n o w b e r e a l i z e d b y e x p l o i t i n g t h e b i s t a b i l i t y b e t w e e n s p i k -
i n g a n d s t e a d y - s t a t e b e h a v i o r a n d a d d i n g s l o w s d y n a m i c s ( E q . 3 ) . F i g . 5
F i g u r e 4 : P a s s a g e t h r o u g h h o m o c l i n i c b i f u r c a t i o n .
-
7/29/2019 Utah Chap
5/20
A r t h u r S h e r m a n 5
0.25 0.7575
60
45
30
15
V (mV)
ss
SNs
SL
HB
SN
SN
SL
LC
SS
F i g u r e 5 : B i f u r c a t i o n d i a g r a m w i t h s u p e r i m p o s e d b u r s t t r a j e c t o r y . O n
Z - c u r v e , _v = n = 0 o n d o t - d a s h e d s i g m o i d c u r v e , _s = 0
0 500.0
0.3
Time (sec)
c (M)
70
20
sV (mV)
0.35
0.60
F i g u r e 6 : - c e l l b u r s t i n g t i m e c o u r s e . T o p : v s o l i d s d o t t e d . G l u c o s e
i n c r e a s e d a t a r r o w b y r e d u c i n g g
K ( A T P )
f r o m 1 2 0 t o 1 0 0 p S .
-
7/29/2019 Utah Chap
6/20
6 P a n c r e a t i c - C e l l M o d e l s
s h o w s a n o v e r l a y o f t h e s n u l l c l i n e a n d t h e b u r s t t r a j e c t o r y o n t h e b i f u r -
c a t i o n d i a g r a m . T h e Z - s h a p e d c u r v e i s n o w v i e w e d a s t h e s l o w m a n i f o l d
o f t h e c o m b i n e d , s i n g u l a r l y p e r t u r b e d s y s t e m o r a s t h e v n u l l c l i n e i n t h e
v - s p s e u d o - p h a s e p l a n e . S i n c e s i s i n h i b i t o r y h e r e , a l l w e n e e d d o i s h a v e s
i n c r e a s e f o r l a r g e v a n d d e c r e a s e f o r s m a l l v . T h e a c t i v e p h a s e e n d s w h e n s
g o e s t h r o u g h S L t h e s i l e n t p h a s e e n d s w h e n s g o e s t h r o u g h S N . B i o p h y s i -
c a l l y , t h e a c t i v e p h a s e e n d s e s s e n t i a l l y w h e n t h e s p i k e m i n i m u m g o e s b e l o w
t h e r i s i n g t h r e s h o l d ( t h e m i d d l e , s a d d l e b r a n c h o f t h e Z - c u r v e ) . T h e b u r s t -
i n g , 3 - v a r i a b l e s y s t e m , l i k e t h e v - n s y s t e m , o s c i l l a t e s b y n e g a t i v e f e e d b a c k .
T h e v - n s u b s y s t e m i s v e r y f a s t r e l a t i v e t o s , h o w e v e r , s o t h a t i t a l w a y s i n
q u a s i - s t e a d y s t a t e ( s p i k i n g o r s i l e n t ) , e x c e p t d u r i n g t h e b r i e f t r a n s i t i o n s .
W e a r e n o w r e a d y t o i n c o r p o r a t e t h e e e c t s o f g l u c o s e . A t l o w g l u c o s e
( u p t o 7 m M ) , - c e l l s a r e q u i e s c e n t . A t h i g h g l u c o s e ( a b o v e 2 0 m M ) t h e y
s p i k e c o n t i n u o u s l y . I n b e t w e e n t h o s e e x t r e m e s , t h e y b u r s t , a n d t h e f r a c t i o n
o f t i m e s p e n t i n t h e a c t i v e p h a s e ( p l a t e a u f r a c t i o n ) i n c r e a s e s . M o r e o v e r ,
w i t h i n t h e b u r s t r e g i m e t h e s p i k e a m p l i t u d e a n d s i l e n t p h a s e p o t e n t i a l d o
n o t c h a n g e s i g n i c a n t l y . T h e Z - c u r v e p i c t u r e s u g g e s t s t h a t a l l t h e s e f e a t u r e s
c a n b e r e p r o d u c e d b y s h i f t i n g t h e f u l l - s y s t e m s t e a d y s t a t e ( t h e i n t e r s e c t i o n
o f t h e s n u l l c l i n e a n d t h e Z - c u r v e ( S S i n F i g . 5 ) . W h e n S S i s o n t h e
l o w e r b r a n c h o f t h e Z - c u r v e , t h e s y s t e m i s s i l e n t w h e n S S i s o n t h e m i d d l e
b r a n c h t h e s y s t e m b u r s t s a n d w h e n S S i s o n t h e L C b r a n c h , t h e s y s t e m
s p i k e s c o n t i n u o u s l y . F o r S S o n t h e m i d d l e b r a n c h , t h e p l a t e a u f r a c t i o n
i s l o w w h e n S S i s n e a r S N b e c a u s e t h e t r a j e c t o r y s l o w s d o w n l e a v i n g t h e
s i l e n t p h a s e a n d i n c r e a s e s m o n o t o n i c a l l y a s S S a p p r o a c h e s S L . S i n c e t h e s e
c h a n g e s d o n o t a e c t t h e f a s t d y n a m i c s , t h e s p i k e a m p l i t u d e a n d s i l e n t
p h a s e p o t e n t i a l a r e i n v a r i a n t t h r o u g h o u t t h e b u r s t i n g r e g i m e .
W e c a n m o v e S S b y a d d i n g a t e r m , ; I
K ( A T P )
= ; g
K ( A T P )
( v ; v
K
) , t o
E q . 1 . T h i s c u r r e n t i s b l o c k e d w h e n t h e c h a n n e l b i n d s A T P , w h i l e A D P
b i n d i n g p r e v e n t s t h e b l o c k . T h e r e f o r e , i t s c o n d u c t a n c e d e c r e a s e s w h e n
g l u c o s e i n c r e a s e s , w h i c h i n c r e a s e s t h e r a t i o o f A T P t o A D P . G e o m e t r i c a l l y ,
t h e Z - c u r v e i n F i g . 5 s h i f t s t o t h e r i g h t . T h e K - A T P c h a n n e l t h u s p r o v i d e s
a n a t u r a l w a y t o m o d u l a t e e l e c t r i c a l a c t i v i t y b y g l u c o s e m e t a b o l i s m . I t i s
a l s o i m p o r t a n t a s t h e s i t e o f a c t i o n o f t h e s u l f o n y l u r e a d r u g s , w h i c h b l o c k
t h e c h a n n e l i n d e p e n d e n t o f g l u c o s e . T h e r i g h t p o r t i o n o f F i g . 6 s h o w s t h e
i n c r e a s e i n p l a t e a u f r a c t i o n w i t h n o c h a n g e i n s p i k e a m p l i t u d e w h e n g
K ( A T P )
d e c r e a s e s .
W e h a v e m a d e s p l e n d i d p r o g r e s s w i t h o u t c o m m i t t i n g o u r s e l v e s t o a
b i o p h y s i c a l m e a n i n g f o r s . N u m e r o u s - c e l l m o d e l s h a v e b e e n p u b l i s h e d
9 , 1 4 , 3 1 ] e x p l o r i n g v a r i o u s p o s s i b i l i t i e s f o r t h i s a n d a l s o f o r t h e g l u c o s e
s e n s i n g m e c h a n i s m , b u t t h e s e i s s u e s r e m a i n u n r e s o l v e d . I n t h e r s t - c e l l
m o d e l 9 ] t h e r o l e o f s w a s p l a y e d b y c = C a
2 +
i
, t h e c o n c e n t r a t i o n o f f r e e
c y t o s o l i c C a
2 +
, a n d t h e g l u c o s e s e n s o r w a s k
c
, t h e r a t e o f C a
2 +
r e m o v a l b y
p u m p s a n d e x c h a n g e r s . T h e C a
2 +
b a l a n c e e q u a t i o n h a d t h e f o r m
d c
d t
= f I
C a
( v ) ; k
c
c ( 5 )
w h e r e i s a f a c t o r t o c o n v e r t c u r r e n t t o c o n c e n t r a t i o n c h a n g e s , a n d f i s
t h e f r a c t i o n o f f r e e c y t o s o l i c C a
2 +
. S i n c e m o s t o f t h e C a
2 +
t h a t e n t e r s t h e
-
7/29/2019 Utah Chap
7/20
A r t h u r S h e r m a n 7
c e l l s i s r a p i d l y b o u n d t o p r o t e i n s , f i s s m a l l a n d c w a s a p l a u s i b l e c a n d i d a t e
s l o w v a r i a b l e .
T h e h y p o t h e s i s o f n e g a t i v e f e e d b a c k t h r o u g h C a
2 +
i
, r s t p r o p o s e d b y
A t w a t e r , R o j a s a n d c o l l e a g u e s 1 ] , w a s a p p e a l i n g b e c a u s e o f t h e k n o w n
e x i s t e n c e o f a C a
2 +
- a c t i v a t e d K
+
c h a n n e l i n - c e l l s . T h e m o d e l l e d t o a
t e s t a b l e ( f a l s i a b l e ) p r e d i c t i o n , t h a t C a
2 +
w o u l d s h o w a s a w t o o t h o s c i l l a -
t i o n , l i k e s i n F i g . 6 . T h i s p r e d i c t i o n w a s i n d e e d f a l s i e d w h e n C a
2 +
i
w a s
f o u n d b y u o r e s e n c e m e a s u r e m e n t s t o h a v e a t i m e c o u r s e t h a t w a s c l o s e r
t o a s q u a r e w a v e 3 6 ] . I t t u r n s o u t t h a t C a
2 +
i
i s n o t q u i t e s l o w e n o u g h
t o p a c e b u r s t s w i t h a p e r i o d o f t e n s o f s e c o n d s b e c a u s e f i s c l o s e r t o 0 . 0 1
t h a n t h e 0 . 0 0 1 v a l u e n e e d e d . A p p e n d i n g E q . 5 t o o u r g e n e r i c m o d e l a n d
u s i n g t h e l a r g e r v a l u e f o r f , w e o b t a i n a r o u g h l y s q u a r e - w a v e c t i m e c o u r s e
( F i g . 6 , b o t t o m ) .
A l t h o u g h C a
2 +
i
i s r u l e d o u t a s t h e s l o w v a r i a b l e f o r - c e l l b u r s t i n g , i t
s t i l l p r o v i d e s a p l a u s i b l e b u r s t m e c h a n i s m f o r n e u r o n s t h a t c a n h a v e b u r s t
f r e q u e n c i e s o f 1 0 H z o r m o r e , f a s t e r t h a n - c e l l s p i k e f r e q u e n c y . T h e d i -
c u l t y i n n d i n g n e g a t i v e f e e d b a c k m e c h a n i s m s t h a t o p e r a t e o n t h e l o n g t i m e
s c a l e o f - c e l l b u r s t s h a s b e e n a m a j o r b a r r i e r t o r e s o l v i n g t h e m e c h a n i s m .
T h e l e a s t p r o b l e m a t i c c a n d i d a t e c u r r e n t l y i s t h e s l o w , v o l t a g e - d e p e n d e n t
i n a c t i v a t i o n o f t h e C a
2 +
c h a n n e l s o b s e r v e d i n p a t c h - c l a m p e x p e r i m e n t s o n
i s o l a t e d - c e l l s b y S a t i n a n d C o o k 2 5 ] . F o r r e c e n t r e v i e w s , s e e 8 , 2 6 , 2 8 ] .
T h e i m p o r t a n c e o f C a
2 +
i s t h e l i n k i t p r o v i d e s b e t w e e n e l e c t r i c a l a c -
t i v i t y a n d i n s u l i n s e c r e t i o n . G l u c o s e c o n c e n t r a t i o n i s t r a n s d u c e d t h r o u g h
m e t a b o l i s m a n d t h e r e l a t i v e l e v e l s o f A T P a n d A D P i n t o g
K ( A T P )
c o n d u c -
t a n c e w h i c h d e t e r m i n e s p l a t e a u f r a c t i o n . S i n c e t h e s i l e n t a n d a c t i v e p h a s e
l e v e l s o f c , l i k e t h o s e o f v , a r e n e a r l y i n v a r i a n t w i t h i n t h e b u r s t i n g r e g i m e ,
g
K ( A T P )
a l s o d e t e r m i n e s t h e m e a n C a
2 +
c o n c e n t r a t i o n , a v e r a g e d o v e r m a n y
b u r s t s . T h i s s u g g e s t s t h a t t h e s e c r e t o r y m a c h i n e r y i s s l o w a n d r e s p o n d s t o
a v e r a g e , r a t h e r t h a n i n s t a n t a n e o u s , c . T h i s s t o r y m a y b e i n c o m p l e t e , a s
t h e r e i s e v i d e n c e t h a t b o t h e l e c t r i c a l a c t i v i t y a n d s e c r e t i o n a r e r e g u l a t e d
b y f a c t o r s o t h e r t h a n g
K ( A T P )
I n a d d i t i o n t o i t s b i o p h y s i c a l s u c c e s s e s , t h i s f a m i l y o f m o d e l s h a s g e n e r -
a t e d a g r e a t d e a l o f m a t h e m a t i c a l a c t i v i t y t h a t w e c a n o n l y p o i n t t o . M i u r a
a n d c o l l e a g u e s h a v e u s e d M e l n i k o v ' s m e t h o d t o c a l c u l a t e s e m i - a n a l y t i c a l l y
t h e l o c a t i o n o f h o m o c l i n i c o r b i t s 1 6 ] . C o m b i n e d w i t h t h e m e t h o d o f a v e r -
a g i n g , t h i s g i v e s a n e c i e n t w a y t o c a l c u l a t e p l a t e a u - f r a c t i o n a n d i t s d e p e n -
d e n c e o n p u t a t i v e g l u c o s e - s e n s i n g p a r a m e t e r s . T e r m a n 3 4 ] h a s p r o v e d t h a t
b u r s t i n g s o l u t i o n s e x i s t u s i n g g e o m e t r i c s i n g u l a r p e r t u r b a t i o n m e t h o d s b o r -
r o w e d f r o m n o n l i n e a r w a v e p r o p a g a t i o n t h e o r y . T h e p r o o f a l s o c o n r m e d
t h a t i n t h e l i m i t i n g c a s e ( h e r e ,
s
! 1 ) , c o n t i n u o u s s p i k i n g e n s u e s p r e -
c i s e l y w h e n t h e f u l l s y s t e m s t e a d y s t a t e ( S S ) c o i n c i d e s w i t h S L , c o n r m i n g
a c o n j e c t u r e o f R i n z e l . W h e n
s
i s n i t e , c h a o t i c b u r s t i n g a n d s p i k i n g o c c u r
8 , 3 5 ] . C h a o s c a n a l s o o c c u r d u r i n g t h e t r a n s i t i o n f r o m N t o N + 1 s p i k e s
3 4 ] .
-
7/29/2019 Utah Chap
8/20
8 P a n c r e a t i c - C e l l M o d e l s
1.5 0.5 0.5 1.575
55
35
15
s
V (mV)
osc ss
A
B
C
D
e f
F i g u r e 7 : P e r i o d i c b r a n c h e s g r o w a s d e c r e a s e s . = 1 . 0 5 ( A ) , 1 . 0 ( B ) ,
0 . 8 6 ( C ) , 0 . 6 ( D ) .
3 . 2 O t h e r T y p e s o f B u r s t e r s
S o f a r , w e h a v e v a r i e d o n l y o n e p a r a m e t e r o f t h e f a s t s u b s y s t e m , s B y
v a r y i n g a s e c o n d p a r a m e t e r w e u n v e i l a l a r g e f a m i l y o f t o p o l o g i c a l l y d i s -
t i n c t b u r s t e r s . S o m e o f t h e s e h a v e l a r g e a m p l i t u d e s p i k e s a n d l o o k m o r e
l i k e n e u r o n a l b u r s t e r s . A c o n v e n i e n t c h o i c e f o r t h e s e c o n d p a r a m e t e r i s
a s t h i s d o e s n o t c h a n g e t h e s h a p e o f t h e Z - c u r v e , b u t d o e s c h a n g e t h e s t a -
b i l i t y o f t h e s t e a d y s t a t e s a n d t h e c h a r a c t e r i s t i c s o f t h e p e r i o d i c b r a n c h ( e s ) .
I n c r e a s i n g c a u s e s t h e L C a m p l i t u d e t o d e c r e a s e u n t i l n o o s c i l l a t i o n s e x -
i s t f o r t h e f a s t s u b s y s t e m t h e f u l l s y s t e m i s t h e n r e d u c e d t o a r e l a x a t i o n
o s c i l l a t o r . B i o p h y s i c a l l y , t h e o s c i l l a t i o n s r e s u l t f r o m t h e s l o w r e s p o n s e o f
I
K
, a n d i f I
K
i s a c t i v a t e d a s r a p i d l y a s I
C a
, t h e o p p o s i t e i o n u x e s c a n -
c e l . D e c r e a s i n g , o n t h e o t h e r h a n d , f a c i l i t a t e s t h e e m e r g e n c e o f H o p f
b i f u r c a t i o n a n d i n c r e a s e s t h e a m p l i t u d e o f t h e o s c i l l a t i o n s . T h e b i f u r c a t i o n
d i a g r a m s m o o t h l y c h a n g e s , w i t h b o t h H B a n d S L m o v i n g t o t h e l e f t ( F i g .
7 ) . T h e r a n g e o f s v a l u e s t r a v e r s e d d u r i n g a b u r s t , a n d h e n c e t h e b u r s t
p e r i o d , d e c r e a s e s ( s e e h o r i z o n t a l c u t l a b e l e d T y p e I a i n t h e t w o - p a r a m e t e r
b i f u r c a t i o n d i a g r a m , F i g . 8 ) . T h e r a n g e o f g
K ( A T P )
v a l u e s t h a t s u p p o r t s
b u r s t i n g a l s o s h r i n k s .
T h e S L e v e n t u a l l y m e r g e s w i t h t h e S N a t a s a d d l e - n o d e l o o p ( S N L )
( F i g . 8 , a n d ( a p p r o x i m a t e l y ) c u r v e C , F i g . 7 ) . T h i s i s a c o d i m e n s i o n - t w o
b i f u r c a t i o n b e c a u s e t w o c o n s t r a i n t s m u s t b e s a t i s e d , b u t t h e h o m o c l i n i c
o r b i t w i l l g e n e r a l l y p e r s i s t a t t h e k n e e f o r a n i t e i n t e r v a l o f v a l u e s a s t h e
m i n i m u m v c o n t i n u e s t o d r o p ( c u r v e D , F i g . 7 ) . T h i s i s c a l l e d a s a d d l e n o d e
-
7/29/2019 Utah Chap
9/20
A r t h u r S h e r m a n 9
Type III
TB
SNP
NSL
leftknee
rightknee
TB
SNSN
s
HB
SL
HB
SL
SNIC
SNLSNICSL
SL
SNL
SNL
SNL
Type Ia
Type II
Type Ib
Type IV
F i g u r e 8 : T w o - p a r a m e t e r b i f u r c a t i o n d i a g r a m ( a d a p t e d f r o m 5 ] ) . S N =
S a d d l e - N o d e H B = H o p f B i f u r c a t i o n S L = S a d d l e - L o o p S N L = S a d d l e -
N o d e - L o o p S N I C = S a d d l e - N o d e - o n - I n v a r i a n t C i r c l e N S L = N e u t r a l
S a d d l e - L o o p T B = T a k e n s - B o g d a n o v b i f u r c a t i o n S N P = S a d d l e - N o d e
o f P e r i o d i c s .
o n a n i n v a r i a n t c i r c l e o r S N I C . T h e f a s t s u b s y s t e m i s n o l o n g e r b i s t a b l e
a n d b u r s t i n g c a n n o l o n g e r o c c u r b y t h e m e c h a n i s m o f S e c t i o n 3 . 1 . I f t h e
s l o w n u l l c l i n e i s l i k e c u r v e f , F i g . 7 , t h e f u l l s y s t e m h a s a s t a b l e s t e a d y s t a t e
o n t h e l o w e r b r a n c h o f t h e Z - c u r v e , w h i l e w i t h n u l l c l i n e e , a c o n t i n u o u s
s p i k i n g s o l u t i o n i s t h e g l o b a l a t t r a c t o r . O n e c o u l d g e t b u r s t i n g i n t h i s c a s e
b y a d d i n g a s e c o n d s l o w v a r i a b l e t h a t w o u l d h a v e t h e e e c t o f s w e e p i n g t h e
s n u l l c l i n e b a c k a n d f o r t h a c r o s s t h e S N I C ( c u t l a b e l e d T y p e I I i n F i g . 8 ) o r ,
e q u i v a l e n t l y , s h i f t i n g t h e Z - c u r v e . A n e c e s s a r y c o n d i t i o n t o a v o i d g e t t i n g
s t u c k i n e i t h e r t h e s i l e n t o r o s c i l l a t o r y r e g i o n i s t h a t t h e s e c o n d v a r i a b l e b e
e x c i t a t o r y , r a t h e r t h a n i n h i b i t o r y . O n e c a n p r e d i c t t h a t r i n g f r e q u e n c y w i l l
b e l o w a t b o t h t h e b e g i n n i n g a n d e n d o f t h e a c t i v e p h a s e a s t h e t r a j e c t o r y
p a s s e s n e a r t h e S N I C . T h i s i s c a l l e d p a r a b o l i c b u r s t i n g b e c a u s e o f t h e s h a p e
o f t h e s p i k e f r e q u e n c y p r o l e , r s t r e a l i z e d i n a m o d e l o f P l a n t 1 8 ] f o r t h e
R - 1 5 n e u r o n . T h e r e t h e i n h i b i t o r y s l o w v a r i a b l e w a s C a
2 +
a c t i n g o n I
K C a
a n d t h e e x c i t a t o r y s l o w v a r i a b l e w a s a s l o w l y - a c t i v a t e d I
C a
. R i n z e l a n d
c o l l e a g u e s 4 , 2 2 ] h a v e a n a l y z e d t h i s s i t u a t i o n b y c o n s t r u c t i n g t h e a v e r a g e d
p h a s e - p l a n e d y n a m i c s f o r t h e s l o w v a r i a b l e s .
-
7/29/2019 Utah Chap
10/20
1 0 P a n c r e a t i c - C e l l M o d e l s
A l s o , n o t e t h a t a s d e c r e a s e s , t h e H B i n F i g . 7 b e c o m e s s u b - c r i t i c a l .
T h i s i s a n o t h e r f o r m o f b i - s t a b i l i t y i n w h i c h t h e l i m i t c y c l e s u r r o u n d s a
s t a b l e s t e a d y - s t a t e , w i t h a n u n s t a b l e l i m i t c y c l e a s s e p e r a t r i x . B u r s t i n g
( T y p e I I I ) c a n a l s o h a p p e n i n t h i s s i t u a t i o n , w i t h a s i n g l e s l o w v a r i a b l e 3 7 ] .
T y p e I I I , u n l i k e I a n d I I , d o e s n o t r e q u i r e N - s h a p e d I
S S
. A n a l t e r n a t i v e
w a y t o g e t T y p e I I I b u r s t i n g i s t o d e s t a b i l i z e t h e b o t t o m b r a n c h o f t h e
Z - c u r v e b y f u r t h e r r e d u c i n g . S e e t h e b o t t o m p o r t i o n o f F i g . 8 a n d E x . 7 .
T h i s s c e n a r i o i s f o u n d i n a l o b s t e r c a r d i a c g a n g l i o n m o d e l 3 ] .
O u r m i n i m a l m o d e l h a s g o n e f a r i n d e e d , a n d , a l t h o u g h F i g . 8 m a y n o t b e
q u i t e t h e e n d o f t h e l i n e ( G . d e V r i e s , m a n u s c r i p t i n p r e p a r a t i o n ) , f u t u r e
d e v e l o p m e n t s w i l l p r o b a b l y c o m e f r o m m o r e c o m p l e x m o d e l s . T h e r s t
g e n e r a t i o n m o d e l s a r e a l l e s s e n t i a l l y m o d i c a t i o n s o f t h e p r i m e v a l c u b i c ,
t h e v a n d e r P o l e q u a t i o n , t o i n c l u d e a n o s c i l l a t o r y e x c i t e d s t a t e . H o w e v e r ,
a s m o d e l e r s t r y t o k e e p u p w i t h t h e e l e c t r o p h y s i o l o g i s t s , m o d e l s w i t h m o r e
c u r r e n t s a n d v a r i a b l e s ( 1 0 o r m o r e ) a r e e m e r g i n g . I n s o m e c a s e s , c e l l s s e e m
t o r e d u n d a n t l y p a r a m e t r i z e s i m p l e b e h a v i o r s d u e t o g e n e t i c c o n s t r a i n t s ,
b u t n e w b e h a v i o r s a n d c o e x i s t e n c e o f d i e r e n t o l d b e h a v i o r s a l s o r e s u l t .
H e r e a r e s o m e e x a m p l e s w o r t h i n v e s t i g a t i n g . T h e t h a l a m i c n e u r o n m o d e l
o f R u s h a n d R i n z e l 2 3 ] c a n e x h i b i t b o t h s u b - t h r e s h o l d o s c i l l a t i o n s a n d
b u r s t i n g w i t h s p i k e s , o w i n g t o a q u i n t i c s l o w m a n i f o l d . A r e c e n t R - 1 5
m o d e l 7 ] e x h i b i t s m u l t i - s t a b i l i t y o f b u r s t a n d s p i k e p a t t e r n s . T h e a n a l y s i s
b y S m o l e n e t a l . 3 2 ] o f a - c e l l - d e r i v e d m o d e l w i t h t w o i n h i b i t o r y s l o w
v a r i a b l e s i s i n t e r e s t i n g b o t h f o r t h e r e s u l t s a n d t h e t e c h n i q u e s u s e d . F i n a l l y ,
t h e r e a r e s o m e m o d e l s o f b u r s t i n g t h a t a r i s e s f r o m i n t e r a c t i o n o f m u l t i p l e
n e u r o n s i n a n e t w o r k 2 1 ] o r s p a t i a l l y s e g r e g a t e d c o m p a r t m e n t s i n a s i n g l e
n e u r o n 1 7 ] .
4 R o l e o f I n t e r n a l C a
2 +
S t o r e s
A l t h o u g h g l u c o s e i s t h e p r i m a r y s t i m u l u s f o r - c e l l s , s e c r e t i o n c a n b e p o -
t e n t i a t e d b y a c e t y l c h o l i n e ( A C h ) , p r o v i d e a d e q u a t e g l u c o s e i s p r e s e n t . T h e
i n v i v o s i g n a l o r i g i n a t e s i n c o g n i t i v e s t i m u l a t i o n v i a t h e h y p o t h a l a m u s ( e g .
s e e i n g f o o d o r k n o w i n g t h a t i t i s l u n c h t i m e ) a n d i s t r a n s m i t t e d t o t h e i s l e t
b y t h e v a g u s n e r v e . T h i s p r e - e m p t s e x c e s s i v e r i s e s i n p l a s m a g l u c o s e b y
i n c r e a s i n g i n s u l i n i n a d v a n c e . I n v i t r o a p p l i c a t i o n o f A C h l e a d s t o d e -
p o l a r i z a t i o n 2 4 ] a n d i n c r e a s e d C a
2 +
i
6 ] . U n l i k e i n c r e a s e d g l u c o s e , A C h
i n c r e a s e s t h e a b s o l u t e l e v e l s o f b o t h v a n d C a
2 +
i
, r a t h e r t h a n t h e p l a t e a u
f r a c t i o n ( F i g . 6 ) . I n t h e a b s e n c e o f g l u c o s e , A C h i s i n e e c t i v e .
A C h w o r k s b y b i n d i n g t o m u s c a r i n i c r e c e p t o r s o n t h e - c e l l p l a s m a
m e m b r a n e , l e a d i n g t o t h e p r o d u c t i o n o f i n o s i t o l 1 , 4 , 5 - t r i s p h o s p h a t e ( I P
3
)
a n d d i a c y l g l y c e r o l ( D A G ) . T h e l a t t e r a c t i v a t e s p r o t e i n k i n a s e C ( P K C ) ,
w h i c h a p p e a r s t o s e n s i t i z e t h e s e c r e t o r y m a c h i n e r y t o C a
2 +
b u t d o e s n o t
a e c t e l e c t r i c a l a c t i v i t y a n d w i l l n o t b e c o n s i d e r e d h e r e . I P
3
d i u s e s t o t h e
e n d o p l a s m i c r e t i c u l u m ( E R ) w h e r e i t a c t i v a t e s l i g a n d - g a t e d C a
2 +
c h a n n e l s ,
r e l e a s i n g C a
2 +
i n t o t h e c y t o s o l .
W e a u g m e n t o u r s i m p l e m o d e l w i t h E R e q u a t i o n s f r o m a m o d e l f o r
p i t u i t a r y g o n a d o t r o p h s 1 5 ] w h e r e I P
3
m e d i a t e s C a
2 +
i
o s c i l l a t i o n s . W e
a d d u x e s i n t o ( J
i n
) a n d o u t o f ( J
o u t
) t h e E R t o t h e e q u a t i o n f o r C a
2 +
i
-
7/29/2019 Utah Chap
11/20
A r t h u r S h e r m a n 1 1
0 100 200
Time (sec)
0.2
0.4
0.6
s
2
6
10
cer
(M)
0.1
0.3
0.5
c(M)
80
6040
20
v(mV
)
F i g u r e 9 : S i m u l a t i o n o f a d d i t i o n o f A C h a t a r r o w b y r a i s i n g I P
3
f r o m 0 t o
0 6 M
a n d a d d a n e q u a t i o n f o r E R c a l c i u m c o n c e n t r a t i o n , c
E R
d c
d t
= f I
C a
( v ) ; k
c
c +
1
( J
o u t
; J
i n
) ( 6 )
d c
E R
d t
=
1
( ; J
o u t
+ J
i n
) ( 7 )
d h
d t
=
h
1
( c ) ; h
h
( c )
( 8 )
T h e f a c t o r a c c o u n t s f o r t h e d i e r e n c e i n E R a n d c y t o s o l i c v o l u m e s a n d
C a
2 +
b u e r i n g c a p a c i t y , a n d s e t s t h e E R t i m e s c a l e . S e e t h e A p p e n d i x
f o r d e t a i l s .
W i t h t h e g o n a d o t r o p h p a r a m e t e r s , o s c i l l a t i o n s a r e g e n e r a t e d b y t h e
c o m b i n a t i o n o f r a p i d a c t i v a t i o n a n d s l o w i n h i b i t i o n o f t h e I P
3
r e c e p t o r s
b y C a
2 +
. S e e a l s o O t h m e r , t h i s v o l u m e . H e r e , E R - d r i v e n o s c i l l a t i o n s a r e
u n i m p o r t a n t , s o w e c h o o s e p a r a m e t e r s w h e r e t h e y d o n o t o c c u r a n d e l i m i -
n a t e o n e e q u a t i o n b y s e t t i n g h t o e q u i l i b r i u m .
T w o n e w i o n i c c u r r e n t s a r e n e e d e d t o l i n k t h e e v e n t s a t t h e E R t o
t h e m e m b r a n e p o t e n t i a l : A C a
2 +
- a c t i v a t e d K
+
c h a n n e l , I
K C a
, w h i c h i s
k n o w n t o e x i s t i n - c e l l s , a n d a c a l c i u m - r e l e a s e - a c t i v a t e d - c u r r e n t , I
C R A C
-
7/29/2019 Utah Chap
12/20
1 2 P a n c r e a t i c - C e l l M o d e l s
0 50 100 1500
8
75
5
Time (sec)
c (M)
V (mV)
F i g u r e 1 0 : P h a s e 1 t r a n s i e n t w h e n a d d i n g g l u c o s e ( s t e p p i n g g
K ( A T P )
) a t
a r r o w ( f r o m 6 ] )
w h o s e c o n d u c t a n c e i n c r e a s e s a s t h e E R e m p t i e s a n d w h o s e e x i s t e n c e i s l e s s
c l e a r l y e s t a b l i s h e d b y d i r e c t m e a s u r e m e n t . T h e p o w e r o f I
C R A C
t o e x p l a i n
a v a r i e t y o f p h e n o m e n a , h o w e v e r , p r o v i d e s c i r c u m s t a n t i a l e v i d e n c e f o r i t s
e x i s t e n c e .
I n F i g . 9 , A C h i s a d d e d d u r i n g n o r m a l g l u c o s e - i n d u c e d b u r s t i n g . T h e
c o m p l e x b i o c h e m i s t r y a b o v e i s r e d u c e d t o a n i n c r e a s e i n I P
3
. F i r s t t h e
b u r s t i n g i s i n t e r r u p t e d b y r e l e a s e o f C a
2 +
, w h i c h a c t i v a t e s I
K C a
. T h i s i s
f o l l o w e d b y g r a d u a l d e p o l a r i z a t i o n , e n d i n g i n h i g h f r e q u e n c y , \ m u s c a r i n i c "
b u r s t i n g w i t h d e p o l a r i z e d s i l e n t p h a s e s . T h e d e p o l a r i z a t i o n r e s u l t s f r o m
b o t h t h e r e m o v a l o f C a
2 +
f r o m t h e c e l l , r e d u c i n g I
K C a
, a n d t h e d e p l e t i o n
o f C a
2 +
i n t h e E R , i n c r e a s i n g t h e m a g n i t u d e o f I
C R A C
. T h e a g r e e m e n t
b e t w e e n t h e s i m u l a t i o n s a n d e x p e r i m e n t 6 , 2 4 ] , i n c l u d i n g t h e c o m p l i c a t e d
t r a n s i e n t s , s u p p o r t s t h e h y p o t h e s i s t h a t A C h w o r k s t h r o u g h I
C R A C
T h e m o d e l a l s o m a k e s s t r o n g p r e d i c t i o n s a b o u t s o - c a l l e d \ b i - p h a s i c "
t r a n s i e n t s w h e n g l u c o s e i s r a i s e d a b o v e t h e t h r e s h o l d f o r b u r s t i n g , i n w h i c h
a m i n u t e o r m o r e o f i n t e n s e s p i k i n g i s s e e n b e f o r e s t e a d y - s t a t e b u r s t i n g
b e g i n s . T h e m o d e l ( F i g . 1 0 ) s u g g e s t s t h a t t h e E R i s d e p l e t e d a n d I
C R A C
i s t u r n e d o n i n l o w g l u c o s e . A c t i v i t y i s b l o c k e d , h o w e v e r , b e c a u s e t h e
l a r g e r I
K ( A T P )
i s a l s o o n . ( T h i s a l s o e x p l a i n s w h y A C h h a s l i t t l e e e c t o n
e l e c t r i c a l a c t i v i t y i n t h e a b s e n c e o f g l u c o s e ) . G l u c o s e r e l i e v e s t h i s b l o c k b y
t u r n i n g o I
K ( A T P )
, b u t b u r s t i n g c a n n o t b e g i n u n t i l t h e E R l l s s u c i e n t l y
t o s u p p r e s s I
C R A C
. T h e m o d e l i s c o n s i s t e n t w i t h e x p e r i m e n t s s h o w i n g t h a t
w h e n C a
2 +
- u p t a k e i n t o t h e E R i s b l o c k e d w i t h t h a p s i g a r g i n , p r e v e n t i n g E R
r e l l i n g , t h e i n i t i a l t r a n s i e n t d o e s n o t p r o g r e s s t o b u r s t i n g 3 8 ] .
N o w , e v e n i n t h e a b s e n c e o f a n E R , a b r u p t c h a n g e s i n g
K ( A T P )
c a n
e r k t h e s l o w m a n i f o l d i n t h e v - s p s e u d o - p h a s e p l a n e , i n a m a n n e r s i m i l a r
t o p o s t - i n h i b i t o r y r e b o u n d 2 0 ] , a n d r e s u l t i n a l o n g e r r s t b u r s t . T h i s
i s s e e n w h e n r a i s i n g g l u c o s e i n F i g . 6 . H o w e v e r , t o g e t a t r a n s i e n t t h a t
i s s i g n i c a n t l y l o n g e r t h a n t h e b u r s t p e r i o d , o n e n e e d s a p r o c e s s t h a t i s
s i g n i c a n t l y s l o w e r t h a n t h e s l o w v a r i a b l e . A n y i n h i b i t o r y p r o c e s s t h a t i s
a c t i v a t e d b y h i g h g l u c o s e o r e l e c t r i c a l a c t i v i t y w i l l d o t h e m o d e l s h o w s
t h a t I
C R A C
c a n d o t h e j o b . I n c o n t r a s t , A C h n e e d s a n e x c i t a t o r y p r o c e s s
-
7/29/2019 Utah Chap
13/20
A r t h u r S h e r m a n 1 3
t h a t i s c o r r e l a t e d w i t h E R d u m p i n g ( e g . a c h a n n e l g a t e d d i r e c t l y b y A C h ,
a G - p r o t e i n , t h e r i s e i n C a
2 +
i
, o r , a s h e r e , t h e E R C a
2 +
c o n c e n t r a t i o n ) .
E l e g a n t l y , I
C R A C
c a n p l a y b o t h r o l e s i n d i e r e n t c i r c u m s t a n c e s .
O f m a t h e m a t i c a l i n t e r e s t , t h e m u s c a r i n i c b u r s t s i n t h e r i g h t p o r t i o n
o f F i g . 9 a r e n o l o n g e r d r i v e n b y s , w h i c h i s n e a r l y c o n s t a n t , b u t r a t h e r
b y o s c i l l a t i o n s o f c a c t i n g t h r o u g h g
K C a
. A l t h o u g h c i s t o o f a s t t o d r i v e
g l u c o s e - i n d u c e d b u r s t i n g , i t i s j u s t s l o w e n o u g h t o d r i v e t h e m o r e r a p i d
m u s c a r i n i c b u r s t i n g . T h e p o o r s e p a r a t i o n o f t i m e s c a l e s b e t w e e n c a n d t h e
v - n s u b s y s t e m a c t u a l l y h e l p s t h e p e r f o r m a n c e o f t h e m o d e l . T h e s i l e n t
p h a s e d e p o l a r i z a t i o n i s e n h a n c e d b e c a u s e t h e t r a j e c t o r y d o e s n o t g o a l l t h e
w a y d o w n t o t h e b o t t o m b r a n c h o f t h e Z - c u r v e ( E x . 1 3 ) . F r o m T e r m a n ' s
a n a l y s i s o f c h a o t i c b u r s t i n g o n e w o u l d a l s o e x p e c t t o n d c h a o s m o r e r e a d i l y
w h e n t h e s l o w v a r i a b l e i s n o t v e r y s l o w . T h i s i s i n d e e d t h e c a s e i n t h e m o d e l
( E x . 1 3 ) , a n d p e r h a p s a l s o i n e x p e r i m e n t s w i t h A C h 2 4 ] .
5 E l e c t r i c a l C o u p l i n g
E l e c t r i c a l c o u p l i n g b y g a p j u n c t i o n s w i t h i n t h e i s l e t o f L a n g e r h a n s i s i m -
p o r t a n t f o r t w o r e a s o n s . F i r s t , i t s y n c h r o n i z e s t h e a c t i v i t y o f t h e - c e l l s .
T h u s , o u r s i m p l e m o d e l r e a l l y d e s c r i b e s t h e b e h a v i o r o f o n e r e p r e s e n t a t i v e
c e l l i n a s y n c h r o n i z e d p o p u l a t i o n . S e c o n d , i n i s o l a t e d c e l l s o n e r a r e l y o b -
s e r v e s b u r s t i n g , b u t m o r e c o m m o n l y e r r a t i c s p i k i n g . T h i s h a s l e d t o s e v e r a l
h y p o t h e s e s f o r h o w b u r s t i n g m i g h t b e a n e m e r g e n t p h e n o m e n o n d e p e n d e n t
o n c o u p l i n g . T h e n o i s e h y p o t h e s i s 2 ] p r o p o s e s t h a t s i n g l e - c h a n n e l u c t u -
t a t i o n s a r e s i g n i c a n t b e c a u s e o f l o w c h a n n e l d e n s i t i e s a n d d i s r u p t b u r s t i n g
i n s i n g l e c e l l s , b u t a r e d a m p e d i n i s l e t s b y t h e c o n d u c t a n c e l o a d o f t h e n e t -
w o r k . T h e h e t e r o g e n e i t y h y p o t h e s i s h o l d s t h a t i n d i v i d u a l c e l l s a r e u n l i k e l y
t o h a v e p a r a m e t e r s t h a t f a l l i n t h e n a r r o w b u r s t i n g r e g i m e , w h e r e a s i s l e t s
e e c t i v e l y a v e r a g e t h e p a r a m e t e r s .
C o m p u t a t i o n a l s t u d i e s i n v o l v i n g h u n d r e d s o f c e l l s h a v e e s t a b l i s h e d t h a t
t h e k n o w n d e g r e e o f g a p j u n c t i o n a l c o u p l i n g i s p r o b a b l y a d e q u a t e t o a c -
c o u n t f o r s y n c h r o n y , t a k i n g i n t o a c c o u n t n o i s e a n d h e t e r o g e n e i t y . T h e p o s -
s i b l e c o n t r i b u t i o n o f d i u s i o n o f K
+
i n t h e r e s t r i c t e d i n t e r c e l l u l a r s p a c e h a s
a l s o b e e n i n v e s t i g a t e d . S u p p r e s s i o n b y c o u p l i n g o f b o t h n o i s e a n d h e t e r o -
g e n e i t y h a v e b e e n s h o w n t o b e p l a u s i b l e a n d c o m p l e m e n t a r y m e c h a n i s m s
f o r r h y t h m o g e n e s i s . S e e 2 8 ] f o r a r e v i e w . T h e s e m o d e l s o e r m a t h e m a t i c a l
o p p o r t u n i t i e s , s u c h a s s t u d y i n g t h e l a w s o f l a r g e n u m b e r s i n a n o n l i n e a r
c o n t e x t , b u t h e r e w e w i l l e x a m i n e a r e d u c e d m o d e l o f t w o i d e n t i c a l , d e t e r -
m i n i s t i c c e l l s a n d i l l u s t r a t e a n o t h e r p a r a d i g m f o r e m e r g e n t b u r s t i n g .
G a p j u n c t i o n s a r e m o d e l e d , a s i n o t h e r e l e c t r i c a l l y c o u p l e d t i s s u e s s u c h
a s m y o c a r d i u m , a s v - i n d e p e n d e n t c o n d u c t a n c e s b e t w e e n p a i r s o f c e l l s . T h e
m e m b r a n e p o t e n t i a l s v
i
f o r a t w o - c e l l m o d e l s a t i s f y
c
m
d v
i
d t
= ; I
o n
( v
i
n
i
s
i
) ; g
c
( v
i
; v
j
) ( 9 )
w h e r e I
o n
i n c l u d e s a l l t h e c u r r e n t s i n E q . 1 .
W e a k l y c o u p l e d o s c i l l a t o r s g e n e r i c a l l y h a v e t h e p o s s i b i l i t y t o o s c i l l a t e
o u t o f p h a s e . W h e n t h e c o u p l i n g i s d i u s i v e , a s h e r e , t h e o u t - o f - p h a s e s o l u -
-
7/29/2019 Utah Chap
14/20
1 4 P a n c r e a t i c - C e l l M o d e l s
0.35
0.55
70
20
sV (mV)
0.35
0.55
0 5070
20
Time (sec)
F i g u r e 1 1 : C o u p l i n g o f t w o i d e n t i c a l c e l l s ( o n e s h o w n ) . C o u p l i n g c o n d u c -
t a n c e g
c
i n c r e a s e d f r o m 0 t o 1 0 p S a t a r r o w s .
t i o n s t e n d t o h a v e s m a l l e r a m p l i t u d e , b e c a u s e e a c h c e l l i s p u l l e d a w a y f r o m
i t s e x t r e m e v a l u e s b y t h e o t h e r . T h i s s i m p l e e e c t h a s t w o c o n s e q u e n c e s
f o r T y p e I b u r s t e r s . T h e t o p p a n e l o f F i g . 1 1 s h o w s t h a t c o u p l i n g c a n
s u b s t a n t i a l l y i n c r e a s e b u r s t p e r i o d . T h e b o t t o m p a n e l s h o w s t h a t c o u p l i n g
c a n c o n v e r t c o n t i n u o u s l y s p i k i n g ( b e a t i n g ) c e l l s i n t o b u r s t e r s .
T o e x p l a i n t h i s , w e m a k e F i g . 7 d o d o u b l e d u t y . F o r t h e p e r i o d i n c r e a s e ,
s u p p o s e t h a t t h e L C b r a n c h l a b e l e d B a p p l i e s t o a n i s o l a t e d c e l l a n d t h a t
c u r v e e i s i t s s n u l l c l i n e . T h i s c e l l c a n , o f c o u r s e , b u r s t . T h e s a m e d i a g r a m
c a n b e u s e d f o r t h e c o u p l e d p a i r b e c a u s e t h e c e l l s a r e i d e n t i c a l a n d t h e i r s
v a l u e s a r e a p p r o x i m a t e l y t h e s a m e . B r a n c h B n o w r e p r e s e n t s t h e s o l u t i o n
w h e r e t h e t w o c e l l s a r e i n p h a s e ( I P ) a n d h a v e t h e s a m e t i m e c o u r s e a s w h e n
u n c o u p l e d t h e I P s o l u t i o n i s a l w a y s a s o l u t i o n o f t h e c o u p l e d e q u a t i o n s ,
b u t i t m a y n o t b e s t a b l e . F o r w e a k c o u p l i n g t h e b i f u r c a t i o n d i a g r a m o f
o u r m o d e l i n c l u d e s a b r a n c h l i k e A o f a n t i - p h a s e ( A P ) o s c i l l a t i o n s ( 1 8 0
o u t o f p h a s e ) . T h i s r e s u l t s f r o m a s e c o n d H B o n t h e u p p e r b r a n c h . T h a t
i s , a s e c o n d p a i r o f e i g e n v a l u e s w i l l c r o s s t h e i m a g i n a r y a x i s , r e t a r d e d b y
a n a m o u n t t h a t i n c r e a s e s w i t h g
c
. N o t e t h a t i t s a m p l i t u d e i s s m a l l e r ,
a n d h e n c e , t h a t i t s S L l i e s f u r t h e r t o t h e r i g h t t h a n t h a t o f B . M o r e o v e r ,
i n t h e r e g i o n n e a r t h e l e f t k n e e , A i s u s u a l l y s t a b l e w h i l e B i s u n s t a b l e .
T h e r e f o r e , t h e b u r s t t r a j e c t o r y w i l l f o l l o w t h e a n t i - p h a s e b r a n c h a n d w i l l
t e n d t o h a v e a l a r g e r p e r i o d b e c a u s e t h e s a m p l i t u d e i s l a r g e r . A s g
c
i n c r e a s e s , o n e e x p e c t s t h e c e l l s t o s y n c h r o n i z e i n - p h a s e , a n d i n f a c t t h e A P
b r a n c h s h r i n k s a n d l o s e s s t a b i l i t y w h i l e t h e I P b r a n c h r e g a i n s s t a b i l i t y . F o r
-
7/29/2019 Utah Chap
15/20
A r t h u r S h e r m a n 1 5
d e t a i l s o f t h i s c o m p l e x t r a n s i t i o n , w h i c h g o e s t h r o u g h q u a s i - p e r i o d i c a n d
a s y m m e t r i c p e r i o d i c s o l u t i o n s , s e e 2 7 ] o r E x . 1 5 .
F o r t h e b e a t - t o - b u r s t c a s e , s u p p o s e t h a t b r a n c h C i n F i g . 7 c o r r e s p o n d s
t o t h e u n c o u p l e d a n d I P s o l u t i o n s , B t o t h e A P , a n d e a g a i n t o t h e s
n u l l c l i n e . W i t h o u t c o u p l i n g , t h e t r a j e c t o r y i s t r a p p e d o n b r a n c h C , a n d t h e
c e l l s p i k e s c o n t i n u o u s l y . W i t h w e a k c o u p l i n g , i t c a n h a p p e n t h a t b r a n c h C
i s u n s t a b l e n e a r t h e i n t e r s e c t i o n w i t h n u l l c l i n e e , w h i l e b r a n c h B i s s t a b l e .
T h e n t h e t w o c e l l s w i l l b u r s t w i t h a n t i - p h a s e s p i k e s . T h i s a r r a n g e m e n t i s
d e l i c a t e a n d b r e a k s d o w n a s g
c
i s i n c r e a s e d e v e n m o d e s t l y , b e c a u s e t h e I P
b r a n c h b e c o m e s s t a b l e a n d t r a j e c t o r i e s c o m i n g o t h e b o t t o m b r a n c h o f
t h e Z - c u r v e a r e t r a p p e d . H o w e v e r , i f t h e r e i s s t i l l a s t a b l e o u t - o f - p h a s e
b r a n c h , a d d i n g n o i s e p a r a d o x i c a l l y r e s t o r e s b u r s t i n g a t t h e h i g h c o u p l i n g
s t r e n g t h , b e c a u s e t h e t r a j e c t o r y i s p e r t u r b e d o n t o t h e o u t - o f - p h a s e b r a n c h .
S i m u l a t i o n s ( u n p u b l i s h e d ) s u g g e s t t h a t t h i s c a n b e a r o b u s t m e c h a n i s m f o r
e m e r g e n t b u r s t i n g i n l a r g e n e t w o r k s w i t h c h a n n e l n o i s e w h e r e n o n e o f t h e
i n d i v i d u a l c e l l s c a n b u r s t .
6 F i n a l R e m a r k s
T h e - c e l l m o d e l s h a v e a c h i e v e d s o m e n o t a b l e s u c c e s s e s , f o r e x a m p l e i n
e x p l a i n i n g t h e r e g u l a t i o n o f b u r s t i n g a n d C a
2 +
l e v e l s b y g l u c o s e a n d A C h .
A g e n e r a l m a t h e m a t i c a l f r a m e w o r k h a s b e e n d e v e l o p e d i n w h i c h t o u n d e r -
s t a n d t h e s e p h e n o m e n a . I r o n i c a l l y , t h e v e r y u n i v e r s a l i t y o f t h e m e c h a n i s m s ,
w h i c h m a k e s t h e m a p p l i c a b l e t o o t h e r c e l l t y p e s a s w e l l , h a s l e f t u s w i t h a
s u p e r u i t y o f m o d e l s t h a t m a t c h a t l e a s t s o m e a s p e c t s o f t h e e x p e r i m e n t a l
d a t a . H o w d o w e k n o w w h i c h i f a n y a r e c o r r e c t ? U l t i m a t e l y , t h e m o d e l s
h a v e t h e s a m e s t a t u s a s a l l b i o l o g i c a l h y p o t h e s e s : t h e i r p r e d i c t i o n s m u s t b e
t e s t e d b y e x p e r i m e n t a n d t h e m o d e l s r e v i s e d o v e r a n d o v e r . I n t h e m e a n -
t i m e , t h e y p r o v i d e a m o r e q u a n t i t a t i v e a n d d i s c i p l i n e d w a y t o c o n c e p t u a l i z e
t h e p h e n o m e n a a n d n d t h e r i g h t q u e s t i o n s t o a s k .
T h e r e r e m a i n m a n y a r e a s t h a t h a v e b a r e l y b e e n t o u c h e d b y m o d e l -
i n g . A n o t h e r r e c e p t o r - m e d i a t e d p o t e n t i a t o r o f i n s u l i n s e c r e t i o n , c u r r e n t l y
o f c l i n i c a l i n t e r e s t , i s g l u c a g o n - l i k e p e p t i d e , w h i c h a c t i v a t e s c A M P . O s c i l l a -
t i o n s m u c h s l o w e r t h a n b u r s t s ( w i t h p e r i o d s o f s e v e r a l m i n u t e s ) a r e s e e n i n
b o t h i s o l a t e d c e l l s a n d i s l e t s 2 8 ] . T h e r e l a t i o n b e t w e e n t h e s e p h e n o m e n a
a n d i s l e t b u r s t i n g i s u n c l e a r . W e h a v e o n l y d i s c u s s e d s t i m u l u s - s e c r e t i o n
c o u p l i n g u p t o t h e p o i n t o f C a
2 +
e n t r y . T h e r e e x i s t m o r e d e t a i l e d m o d e l s
o f g l u c o s e m e t a b o l i s m 3 3 ] a n d a l s o p h e n o m e n o l o g i c a l m o d e l s o f s e c r e t i o n
1 0 ] t h a t n e e d t o b e t i e d m e c h a n i s t i c a l l y t o t h e c h a n n e l - b a s e d m o d e l s .
F o r p e d a g o g i c a l r e a s o n s , w e h a v e c o n c e n t r a t e d o n t h e s i m p l e s t m o d e l s
t h a t i l l u m i n a t e g i v e n p h e n o m e n a . F o r e x a m p l e , w e h a v e s t r e s s e d r e d u c e d ,
t w o - v a r i a b l e m o d e l s o r s u b s y s t e m s i s o l a t e d b y r a n g e o f a c t i v a t i o n o r t i m e
s c a l e . I n a d d i t i o n t o g i v i n g i n s i g h t , t h i s o f t e n r e d u c e s d y n a m i c p r o b l e m s
t o a l g e b r a i c o n e s o f d e t e r m i n i n g s h a p e a n d p o s i t i o n o f n u l l c l i n e s . T h u s , a l -
t h o u g h n u l l c l i n e s a r e s o m e t i m e s d e p r e c a t e d m a t h e m a t i c a l l y b e c a u s e , u n l i k e
b i f u r c a t i o n s , t h e y a r e n o t i n v a r i a n t f e a t u r e s u n d e r c o o r d i n a t e t r a n s f o r m a -
t i o n s , t h e y a r e v e r y u s e f u l f o r m o d e l i n g p u r p o s e s .
-
7/29/2019 Utah Chap
16/20
1 6 P a n c r e a t i c - C e l l M o d e l s
M a n y o f t h e b i o p h y s i c a l m o d e l s , h o w e v e r , a r e c o n s i d e r a b l y m o r e c o m -
p l i c a t e d b e c a u s e t h e y h a v e f o l l o w e d t h e d a t a r a t h e r t h a n a p r e - c o n c e i v e d
t e m p l a t e o f h o w t h e d y n a m i c s s h o u l d w o r k . T h e y h a v e t h u s l e d t o p r e v i -
o u s l y o v e r l o o k e d p o s s i b i l i t i e s . W e h a v e a l s o w o r k e d h e r e m o s t l y w i t h l i m i t -
i n g c a s e s , s u c h a s w e l l - s e p a r a t e d t i m e s c a l e s , t o f a c i l i t a t e a n a l y s i s . W h a t i s
a v i r t u e t o t h e t h e o r i s t , h o w e v e r , m a y n o t b e a v i r t u e t o t h e c e l l . I n d e e d ,
i n t h e I
C R A C
m o d e l , i m p e r f e c t s e p a r a t i o n o f t i m e s c a l e s h e l p e d r e a l i z e t h e
m o d e l i n g g o a l o f r a i s i n g s i l e n t p h a s e p o t e n t i a l i n t h e p r e s e n c e o f A C h . T h i s
w a s d i s c o v e r e d s e r e n d i p i t o u s l y b y a d d i n g t o t h e m o d e l a n I
K C a
c u r r e n t
t h a t w a s t h o u g h t t o b e i r r e l e v a n t . I t w a s e x c l u d e d f o r \ s i m p l i c i t y " b u t
t u r n e d o u t t o b e t h e k e y . T h u s , a c o m b i n a t i o n o f d e t a i l e d a n d s i m p l i e d
m o d e l s c a n b e m o r e e e c t i v e t h a n e i t h e r a l o n e .
7 E x e r c i s e s
1 . L e t (
V n ) b e a s t e a d y s t a t e o f t h e v - n s y s t e m w i t h x e d s . A s s u m e
t h a t n
1
( V ) > 0 . S h o w : ( a ) I f t h e n n u l l c l i n e i n t e r s e c t s t h e l e f t o r
r i g h t b r a n c h o f t h e v n u l l c l i n e , (
V n ) i s s t a b l e . ( b ) I f t h e n n u l l c l i n e
i n t e r s e c t s t h e v n u l l c l i n e o n t h e m i d d l e b r a n c h w i t h s m a l l e r s l o p e
(
V n ) i s a s a d d l e . ( c ) I f t h e n n u l l c l i n e i n t e r s e c t s t h e v n u l l c l i n e
o n t h e m i d d l e b r a n c h w i t h g r e a t e r s l o p e , H o p f b i f u r c a t i o n o c c u r s a t
(
V n ) f o r s u c i e n t l y s m a l l .
2 . S h o w t h a t i f I
S S
i s m o n o t o n e , t h e s y s t e m c a n o n l y l o s e s t a b i l i t y b y H B ,
n o t S N . T e s t t h i s b y m o d i f y i n g t h e p a r a m e t e r s t o m a k e I
S S
m o n o t o n e .
3 . M a k e a b u r s t e r w i t h c a s t h e s l o w v a r i a b l e i n s t e a d o f s . E x p l o r e t h e
e e c t s o f i n c r e a s i n g f . T h i n k a b o u t h o w t o m a k e c r i s e r a p i d l y b u t
f a l l s l o w l y , a s s e e n i n s o m e e x p e r i m e n t s 3 6 , F i g . 4 ] .
4 . R e d e n e I
s l o w
a s a C a
2 +
c u r r e n t a n d m a k e a b u r s t e r o u t o f i t . W h a t
p a r a m e t e r ( s ) c a n b e u s e d ( i n t h e a b s t r a c t ) a s g l u c o s e s e n s o r s ( t h a t i s ,
c a n c a u s e p l a t e a u f r a c t i o n w h i l e p r e s e r v i n g a p p r o x i m a t e s p i k e a m p l i -
t u d e i n v a r i a n c e ) .
5 . D e v i s e a s e c o n d s l o w v a r i a b l e t o g e t T y p e I I b u r s t i n g i n t h e g e n e r i c
m o d e l w i t h = 0 7 . S e e 2 2 , 5 ] f o r i n s p i r a t i o n .
6 . F i x s i n s
S N
s
S L
] . W h i c h f e a t u r e s o f t h e b i f u r c a t i o n d i a g r a m F i g . 5
c a n b e o b t a i n e d b y v a r y i n g ? D o t h e s a m e f o r v
K
7 . S h o w t h a t t h e b o t t o m b r a n c h o f t h e Z - c u r v e m u s t d e s t a b i l i z e a s ! 0
f o r t h e v - n m o d e l . S e e E x . 1 .
8 . T h e T B p o i n t s w h e r e c u r v e s o f S N , S L , a n d H B m e r g e i n F i g . 8
o c c u r w h e n b o t h t h e d e t e r m i n a n t a n d t r a c e o f t h e j a c o b i a n a r e 0 .
D e r i v e f o r m u l a s f o r t h e z e r o - t r a c e a n d z e r o - d e t e r m i n a n t c u r v e s f o r
t h e g e n e r i c m o d e l , p l o t t h e m i n t h e - s p l a n e , a n d s o l v e n u m e r i c a l l y
f o r t h e i n t e r s e c t i o n s . M o d i f y p a r a m e t e r s o f t h e m o d e l s o t h a t t h e
b o t t o m b r a n c h o f t h e Z - c u r v e d e s t a b i l i z e s a t O ( 1 ) v a l u e s o f
-
7/29/2019 Utah Chap
17/20
A r t h u r S h e r m a n 1 7
9 . A n u n u s u a l n e w m o d e l h a s s p i k i n g t h a t s t e m s f r o m e x c i t a b l e , n o t
o s c i l l a t o r y , f a s t d y n a m i c s 3 0 ] . A n a l y z e i t s s l o w p h a s e p l a n e d y n a m i c s
u s i n g t h e m e t h o d o f a v e r a g e d n u l l c l i n e s 4 , 3 2 ] .
1 0 . C l a s s i f y t h e b u r s t m e c h a n i s m i n 2 9 ] ( E q u a t i o n s c a n a l s o b e f o u n d
u n d e r \ N o n - P l a n a r F a s t S u b s y s t e m " o n t h e W e b p a g e f o r t h i s c h a p -
t e r ) .
1 1 . E x p l o r e t h e b e h a v i o r o f t h e e x t e n d e d m o d e l w i t h E R w h e n I
C R A C
i s
i n c l u d e d , b u t n o t I
K C a
a n d v i c e v e r s a .
1 2 . F i n d p a r a m e t e r s t o m a k e t h e E R e q u a t i o n s o s c i l l a t e , a n d t r y t o r e p l i -
c a t e K e i z e r a n d D e Y o u n g ' s 1 3 ] a g o n i s t - i n d u c e d b u r s t i n g .
1 3 . U s i n g t h e e x t e n d e d m o d e l , x c
E R
a n d s a t a p p r o p r i a t e v a l u e s a n d
c o n s t r u c t t h e Z - c u r v e w i t h c a s a p a r a m e t e r . L o o k f o r c h a o t i c m u s -
c a r i n i c b u r s t i n g .
1 4 I
K C a
0 w i t h o u t A C h b e c a u s e C a
2 +
i
i s l o w , s o b l o c k i n g i t h a s l i t -
t l e e e c t , i n a g r e e m e n t w i t h e x p e r i m e n t . E x p l o r e t h e e e c t s o f r e d u c -
i n g C a
2 +
p u m p i n g o r i n c r e a s i n g t h e s e n s i t i v i t y o f g
K C a
t o C a
2 +
i
1 5 . C o n s t r u c t t h e b i f u r c a t i o n d i a g r a m s c o r r e s p o n d i n g t o F i g . 1 1 a n d e x -
p l o r e t h e e e c t s o f i n c r e a s i n g g
c
1 6 . C o u p l e t w o c e l l s o f t h e b a s i c m o d e l , w i t h = 1 , o n e w i t h g
K ( A T P )
=
8 0 a n d t h e o t h e r w i t h g
K ( A T P )
= 1 2 0 p S . W h a t i s t h e i r b e h a v i o r w h e n
i s o l a t e d a n d w h e n c o u p l e d ? F i n d a r a n g e o f g
c
v a l u e s f o r w h i c h y o u
g e t n i c e b u r s t i n g . D o t h e s a m e w i t h = 0 8 6 . C o m p a r e t h e t w o c a s e s
w i t h e a c h o t h e r a n d w i t h F i g . 1 1 . Y o u m a y e x p l o i t t h e e m p i r i c a l f a c t
t h a t s
1
; s
2
c o n s t a n t t o d r a w b i f u r c a t i o n d i a g r a m s .
8 A p p e n d i x : M o d e l P a r a m e t e r s
F o r w o r k i n g s o u r c e l e s f o r B a r d E r m e n t r o u t ' s x p p p r o g r a m , c o n s u l t h t t p :
/ / m r b . n i d d k . n i h . g o v / s h e r m a n a n d f o l l o w l i n k s f o r t h i s c h a p t e r .
B a s i c M o d e l ( E q s . 1 , 2 , 3 , 5 ) :
I o n i c c u r r e n t s : I
C a
= g
C a
m
1
( v ) ( v ; v
C a
) I
K
= g
K
n ( v ; v
K
) I
s l o w
=
g
s
s ( v ; v
K
) I
K ( A T P )
= g
K ( A T P )
( v ; v
K
) . P a r a m e t e r s : g
C a
= 1 0 0 0 p S g
K
=
2 7 0 0 p S , a n d g
s
= 2 0 0 p S . v
C a
= 2 5 m V v
K
= ; 7 5 m V .
G a t i n g v a r i a b l e s : x
1
( v ) = 1 = ( 1 + e x p ( ( v
x
; v ) = s
x
) ) x = m n s v
m
=
; 2 0 m V s
m
= 1 2 m V v
n
= ; 1 6 m V s
n
= 5 6 m V v
s
= ; 5 2 m V s
s
=
5 m V .
O t h e r :
n
= 2 0 m s
s
= 2 0 0 0 0 m s , f = 0 0 1 k
c
= 0 2 m s
1
c
m
= 5 3 0 0 f F a n d = ; 4 5 1 0
6
M f A
1
m s
1
( c e l l r a d i u s 6 5 m )
E x t e n d e d M o d e l w i t h E R ( E q s . 1 , 2 , 3 , 6 , 7 ) :
M o d i e d p a r a m e t e r s : k
c
= 0 . 1 2 m s
1
s
s
= 1 0 m V .
A d d i t i o n a l c u r r e n t s : I
K C a
= g
K C a
c
5
= ( k
5
d
+ c
5
)
( v ; v
K
) , w i t h g
K C a
=
1 0 0 0 p S , k
d
= 0 6 M I
C R A C
= g
C R A C
z
1
( c
E R
) ( v ; v
C R A C
) w i t h g
C R A C
=
-
7/29/2019 Utah Chap
18/20
1 8 P a n c r e a t i c - C e l l M o d e l s
4 0 p S , v
C R A C
= ; 3 0 m V z
1
( c
E R
) = 1 = ( 1 + e x p ( c
E R
; c
E R
) ) , w i t h c
E R
=
4 M
E R u x e s ( s e e a l s o 6 , 1 5 ] ) : = 2 5 0 m s a n d = 5 . E R p u m p : J
i n
=
v
p
c
2
= ( k
2
p
+ c
2
) v
p
= 0 2 4 M m s
1
k
p
= 0 1 M J
o u t
i s t h e s u m o f l e a k ,
p ( c
E R
; c ) , a n d u x t h r o u g h t h e I P
3
r e c e p t o r c h a n n e l , p
i p 3
( c
E R
; c ) p =
0 0 2 ( n o n - d i m e n s i o n a l ) p
i p 3
= a ( c )
3
b ( I P
3
)
3
h
1
( c )
3
, w h e r e a ( c ) = c = ( c +
d
a c t
) r e p r e s e n t s a c t i v a t i o n o f t h e r e c e p t o r b y c y t o s o l i c C a
2 +
b ( I P
3
) =
I P
3
= ( I P
3
+ d
i p 3
) r e p r e s e n t s a c t i v a t i o n b y I P
3
a n d h
1
( c ) = d
i n h
= ( c + d
i n h
)
r e p r e s e n t s i n h i b i t i o n b y C a
2 +
i
d
a c t
= 0 1 M d
i p 3
= 0 2 M d
i n h
=
0 4 M
h
( c ) = ( c + d
i n h
)
1
R e f e r e n c e s
1 ] I . A t w a t e r , C . M . D a w s o n , A . S c o t t , G . E d d l e s t o n e , a n d E . R o j a s . T h e
n a t u r e o f t h e o s c i l l a t o r y b e h a v i o r i n e l e c t r i c a l a c t i v i t y f o r p a n c r e a t i c
- c e l l . J . o f H o r m . M e t a b o l . R e s . , S u p p l . 1 0 : 1 0 0 { 1 0 7 , 1 9 8 0 .
2 ] I . A t w a t e r , L . R o s a r i o , a n d E . R o j a s . P r o p e r t i e s o f c a l c i u m - a c t i v a t e d
p o t a s s i u m c h a n n e l s i n t h e p a n c r e a t i c - c e l l . C e l l C a l c i u m , 4 : 4 5 1 { 4 6 1 ,
1 9 8 3 .
3 ] E . A v - R o n , H . P a r n a s , a n d L . S e g e l . A b a s i c b i o p h y s i c a l m o d e l f o r
b u r s t i n g n e u r o n s . B i o l . C y b e r n . , 6 9 : 9 7 { 9 5 , 1 9 9 3 .
4 ] S . M . B a e r , J . R i n z e l , a n d H . C a r r i l l o . A n a l y s i s o f a n a u t o n o m o u s
p h a s e m o d e l f o r n e u r o n a l p a r a b o l i c b u r s t i n g . J . M a t h . B i o l . , 3 3 : 3 0 9 {
3 3 3 , 1 9 9 5 .
5 ] R . B e r t r a m , M . B u t t e , T . K i e m e l , a n d A . S h e r m a n . T o p o l o g i c a l a n d
p h e n o m e n o l o g i c a l c l a s s i c a t i o n o f b u r s t i n g o s c i l l a t i o n s . B u l l . M a t h .
B i o l . , 5 7 : 4 1 3 { 4 3 9 , 1 9 9 5 .
6 ] R . B e r t r a m , P . S m o l e n , A . S h e r m a n , D . M e a r s , I . A t w a t e r , F . M a r t i n ,
a n d B . S o r i a . A r o l e f o r c a l c i u m r e l e a s e - a c t i v a t e d c u r r e n t ( C R A C )
i n c h o l i n e r g i c m o d u l a t i o n o f e l e c t r i c a l a c t i v i t y i n p a n c r e a t i c - c e l l s .
B i o p h y s . J . , 6 8 : 2 3 2 3 { 2 3 3 2 , 1 9 9 5 .
7 ] C . C . C a n a v i e r , D . A . B a x t e r , J . W . C l a r k , a n d J . H . B y r n e . N o n l i n e a r
d y n a m i c s i n a m o d e l n e u r o n p r o v i d e a n o v e l m e c h a n i s m f o r t r a n s i e n t
s y n a p t i c i n p u t s t o p r o d u c e l o n g { t e r m a l t e r a t i o n s o f p o s t s y n a p t i c a c -
t i v i t y . J . N e u r o p h y s i o l . , 6 9 : 2 2 5 2 { 2 2 5 7 , 1 9 9 3 .
8 ] T . R . C h a y , Y . S . F a n , a n d Y . S . L e e . B u r s t i n g , s p i k i n g , c h a o s , f r a c t a l s ,
a n d u n i v e r s a l i t y i n b i o l o g i c a l r h y t h m s . I n t . J . B i f u r c a t i o n s a n d C h a o s
3 : 5 9 5 { 6 3 5 , 1 9 9 5 .
9 ] T . R . C h a y a n d J . K e i z e r . M i n i m a l m o d e l f o r m e m b r a n e o s c i l l a t i o n s
i n t h e p a n c r e a t i c - c e l l . B i o p h y s . J . , 4 2 : 1 8 1 { 1 9 0 , 1 9 8 3 .
1 0 ] G . G r o d s k y . A t h r e s h o l d d i s t r i b u t i o n h y p o t h e s i s f o r p a c k e t s t o r a g e o f
i n s u l i n a n d i t s m a t h e m a t i c a l m o d e l i n g . J . C l i n . I n v e s t . , 5 1 : 2 0 4 7 { 2 0 5 9 ,
1 9 7 2 .
-
7/29/2019 Utah Chap
19/20
A r t h u r S h e r m a n 1 9
1 1 ] A . L . H o d g k i n a n d A . F . H u x l e y . A q u a n t i t a t i v e d e s c r i p t i o n o f m e m -
b r a n e c u r r e n t a n d i t s a p p l i c a t i o n t o c o n d u c t i o n a n d e x c i t a t i o n i n n e r v e .
J . P h y s i o l . ( L o n d o n ) , 1 1 7 : 2 0 5 { 2 4 9 , 1 9 5 2 .
1 2 ] S . E . K a h n a n d D . P o r t e , J r . T h e p a t h o p h y s i o l o g y o f t y p e I I
( n o n i n s u l i n - d e p e n d e n t ) d i a b e t e s m e l l i t u s : I m p l i c a t i o n s f o r t r e a t m e n t .
I n H . R i f k i n a n d D . P o r t e , J r . , e d i t o r s , D i a b e t e s M e l l i t u s , T h e o r y a n d
P r a c t i c e , p a g e s 4 3 6 { 4 5 6 . E l s e v i e r , N e w Y o r k , 1 9 9 0 .
1 3 ] J . K e i z e r a n d G . D e Y o u n g . E e c t o f v o l t a g e - g a t e d p l a s m a m e m b r a n e
C a
2 +
u x e s i n I P
3
- l i n k e d C a
2 +
o s c i l l a t i o n s . C e l l C a l c i u m , 1 4 : 3 9 7 { 4 1 0 ,
1 9 9 3 .
1 4 ] J . K e i z e r a n d P . S m o l e n . B u r s t i n g e l e c t r i c a l a c t i v i t y i n p a n c r e a t i c -
c e l l s c a u s e d b y C a
2 +
- a n d v o l t a g e - i n a c t i v a t e d C a
2 +
c h a n n e l s . P r o c .
N a t l . A c a d . S c i . , 8 8 : 3 8 9 7 { 3 9 0 1 , 1 9 9 1 .
1 5 ] Y . - X . L i a n d J . R i n z e l . E q u a t i o n s f o r I n s P
3
r e c e p t o r - m e d i a t e d C a
2 +
o s c i l l a t i o n s d e r i v e d f r o m a d e t a i l e d k i n e t i c m o d e l : A H o d g k i n - H u x l e y
l i k e f o r m a l i s m . J . t h e o r . B i o l . , 1 6 6 : 4 6 1 { 4 7 3 , 1 9 9 4 .
1 6 ] M . P e r n a r o w s k i , R . M . M i u r a , a n d J . K e v o r k i a n . P e r t u r b a t i o n t e c h -
n i q u e s f o r m o d e l s o f b u r s t i n g e l e c t r i c a l a c t i v i t y i n t h e p a n c r e a t i c -
c e l l s . S I A M J . A p p l . M a t h . , 5 2 : 1 6 2 7 { 1 6 5 0 , 1 9 9 2 .
1 7 ] P . F . P i n s k y a n d J . R i n z e l . I n t r i n s i c a n d n e t w o r k r h y t h m o g e n e s i s i n a
r e d u c e d T r a u b m o d e l . J . C o m p u t a t i o n a l N e u r o s c i . , 1 : 3 9 { 6 0 , 1 9 9 4 .
1 8 ] R . E . P l a n t . T h e e e c t s o f c a l c i u m + + o n b u r s t i n g n e u r o n s . A m o d e l i n g
s t u d y . B i o p h y s . J . , 2 1 : 2 1 7 { 2 3 7 , 1 9 7 8 .
1 9 ] J . R i n z e l . E l e c t r i c a l e x c i t a b i l i t y o f c e l l s , t h e o r y a n d e x p e r i m e n t : R e -
v i e w o f t h e h o d g k i n - h u x l e y f o u n d a t i o n a n d a n u p d a t e . B u l l . M a t h .
B i o l . , 5 2 : 5 { 2 3 , 1 9 9 0 .
2 0 ] J . R i n z e l a n d G . B . E r m e n t r o u t . A n a l y s i s o f n e u r a l e x c i t a b i l i t y a n d
o s c i l l a t i o n s . I n C . K o c h a n d I . S e g e v , e d i t o r s , M e t h o d s i n N e u r o n a l
M o d e l i n g , p a g e s 1 3 5 { 1 6 9 . T h e M I T P r e s s , C a m b r i d g e , M a s s a c h u s e t t s ,
1 9 8 9 .
2 1 ] J . R i n z e l a n d P . F r a n k e l . A c t i v i t y p a t t e r n s o f a s l o w s y n a p s e n e t w o r k
p r e d i c t e d b y e x p l i c i t l y a v e r a g i n g s p i k e d y n a m i c s . N e u r a l C o m p u t a t i o n
4 : 5 3 5 { 5 4 5 , 1 9 9 2 .
2 2 ] J . R i n z e l a n d Y . S . L e e . D i s s e c t i o n o f a m o d e l f o r n e u r o n a l p a r a b o l i c
b u r s t i n g . J . M a t h . B i o l . , 2 5 : 6 5 3 { 6 7 5 , 1 9 8 7 .
2 3 ] M . R u s h a n d J . R i n z e l . A n a l y s i s o f b u r s t i n g i n a t h a l a m i c n e u r o n
m o d e l . B i o l . C y b e r n . , 7 1 : 2 8 1 { 2 9 1 , 1 9 9 4 .
2 4 ] R . M . S a n t o s a n d E . R o j a s . M u s c a r i n i c r e c e p t o r m o d u l a t i o n o f g l u c o s e -
i n d u c e d e l e c t r i c a l a c t i v i t y i n m o u s e p a n c r e a t i c B - c e l l s . F E B S L e t t .
2 4 9 : 4 1 1 { 4 1 7 , 1 9 8 9 .
-
7/29/2019 Utah Chap
20/20
2 0 P a n c r e a t i c - C e l l M o d e l s
2 5 ] L . S a t i n a n d D . C o o k . C a l c i u m c u r r e n t i n a c t i v a t i o n i n i n s u l i n - s e c r e t i n g
c e l l s i s m e d i a t e d b y c a l c i u m i n u x a n d m e m b r a n e d e p o l a r i z a t i o n .
P u g e r s A r c h . , 4 1 4 : 1 { 1 0 , 1 9 8 9 .
2 6 ] L . S a t i n a n d P . S m o l e n . E l e c t r i c a l b u r s t i n g i n - c e l l s o f t h e p a n c r e a t i c
i s l e t s o f L a n g e r h a n s . E n d o c r i n e , 2 : 6 7 7 { 6 8 7 , 1 9 9 4 .
2 7 ] A . S h e r m a n . A n t i - p h a s e , a s y m m e t r i c , a n d a p e r i o d i c o s c i l l a t i o n s i n
e x c i t a b l e c e l l s { I . C o u p l e d b u r s t e r s . B u l l . M a t h . B i o l , 5 6 : 8 1 1 { 8 3 5 ,
1 9 9 4 .
2 8 ] A . S h e r m a n . T h e o r e t i c a l a s p e c t s o f s y n c h r o n i z e d b u r s t i n g i n - c e l l s .
I n J . D . H u i z i n g a , e d i t o r , P a c e m a k e r A c t i v i t y a n d I n t e r c e l l u l a r C o m -
m u n i c a t i o n , p a g e s 3 2 3 { 3 3 7 . C R C P r e s s , B o c a R a t o n , 1 9 9 5 .
2 9 ] A . S h e r m a n , J . K e i z e r , a n d J . R i n z e l . D o m a i n m o d e l f o r C a
2 +
i n a c t i v a -
t i o n o f C a
2 +
c h a n n e l s a t l o w c h a n n e l d e n s i t y . B i o p h y s . J . , 5 8 : 9 8 5 { 9 9 5 ,
1 9 9 0 .
3 0 ] E . S i v a n , L . S e g e l , a n d H . P a r n a s . M o d u l a t e d e x c i t a b i l i t y : a n e w w a y
t o o b t a i n b u r s t i n g n e u r o n s . B i o l . C y b e r n . , 7 2 : 4 5 5 { 4 6 1 , 1 9 9 5 .
3 1 ] P . S m o l e n a n d J . K e i z e r . S l o w v o l t a g e i n a c t i v a t i o n o f C a
2 +
c u r r e n t s
a n d b u r s t i n g m e c h a n i s m s f o r t h e m o u s e p a n c r e a t i c - c e l l . J . M e m b r .
B i o l . , 1 2 7 : 9 { 1 9 , 1 9 9 2 .
3 2 ] P . S m o l e n , D . T e r m a n , a n d J . R i n z e l . P r o p e r t i e s o f a b u r s t i n g m o d e l
w i t h t w o s l o w i n h i b i t o r y v a r i a b l e s . S I A M J . A p p l . M a t h . , 5 3 : 8 6 1 { 8 9 2 ,
1 9 9 3 .
3 3 ] I . R . S w e e t a n d F . M . M a t s c h i n s k y . M a t h e m a t i c a l m o d e l o f b e t a - c e l l
g l u c o s e m e t a b o l i s m a n d i n s u l i n r e l e a s e . I . G l u c o k i n a s e a s g l u c o s e n s o r
h y p o t h e s i s . A m . J . P h y s i o l . , 2 6 8 : E 7 7 5 { E 7 8 8 , 1 9 9 5 .
3 4 ] D . T e r m a n . C h a o t i c s p i k e s a r i s i n g f r o m a m o d e l o f b u r s t i n g i n e x c i t a b l e
m e m b r a n e s . S I A M J . A p p l . M a t h . , 5 1 : 1 4 1 8 { 1 4 5 0 , 1 9 9 1 .
3 5 ] D . T e r m a n . T h e t r a n s i t i o n f r o m b u r s t i n g t o c o n t i n u o u s s p i k i n g i n
e x c i t a b l e m e m b r a n e m o d e l s . J . N o n l i n e a r S c i . , 2 : 1 3 5 { 1 8 2 , 1 9 9 2 .
3 6 ] M . V a l d e o l m i l l o s , R . S a n t o s , D . C o n t r e r a s , B . S o r i a , a n d L . R o s a r i o .
G l u c o s e - i n d u c e d o s c i l l a t i o n s o f i n t r a c e l l u l a r C a
2 +
c o n c e n t r a t i o n r e s e m -
b l i n g b u r s t i n g e l e c t r i c a l a c t i v i t y i n s i n g l e m o u s e i s l e t s o f L a n g e r h a n s .
F E B S L e t t . , 2 5 9 : 1 9 { 2 3 , 1 9 8 9 .
3 7 ] X . - J . W a n g a n d J . R i n z e l . O s c i l l a t o r y a n d b u r s t i n g p r o p e r t i e s o f n e u -
r o n s . I n M . A . A r b i b , e d i t o r , T h e H a n d b o o k o f B r a i n T h e o r y a n d
N e u r a l N e t w o r k s , p a g e s 6 8 6 { 6 9 1 . T h e M I T P r e s s , C a m b r i d g e , M A ,
1 9 9 5 .
3 8 ] J . F . W o r l e y I I I , M . S . M c I n t y r e , B . S . , R . J . M e r t z , M . W . R o e , a n d
I . D . D u k e s . E n d o p l a s m i c r e t i c u l u m c a l c i u m s t o r e r e g u l a t e s m e m b r a n e
p o t e n t i a l i n m o u s e i s l e t - c e l l s . J . B i o l . C h e m . , 2 6 9 : 1 4 3 5 9 { 1 4 3 6 2 , 1 9 9 4 .