Anne Pinomäki, LL

Osastonlääkäri

Hyytymishäiriöyksikkö

BioChem 24.3.2011

Uutta antikoagulaatiosta:

onko marevan mennyttä ?

Johdanto

• Yli 2 % väestöstä antikoagulaatiohoidon piirissä– Useamman viime vuoden ajan käyttö on lisääntynyt

10 %/vuosi

– Varfariinin haittavaikutukset yleisiä• Verenvuotoja esiintyy 1-6 %/vuosi

• Antikoagulaatiohoidon uudet vaihtoehdot

– Trombiinin ja hyytymistekijä Xa:n esto

– Dabigatraani (DTI)

– Rivaroksabaani (FXaI)

Vuotuinen tukosilmaantuvuus/1000

henkeä

• SLT 1.6

• KE/kuolemat 1.4/0.9

• Sydäninfarkti/kuolemat 6.0/3.0

• Aivoinfarkti/kuolemat 6.0/4.0

• yhteensä 15.0/8.0

• Syövät/syöpäkuolemat 5.4/2.2

Iän vaikutus tukossairauteen

0

3

6

9

12

Naiset Miehet

<19 20–39 40–59 60–74 >74 Ikä

Thromb Haemost 2000;83:657-60

0.020.58

1.05

4.53

12.04

Vu

os

itta

ine

n ilm

aa

ntu

vu

us

/ 1

00

0

Antikoagulaation aiheet ja vasta-

aiheet

• AIHEET

• Systeemisen tromboembolian hoito ja esto

– Eteisvärinä, CHADS-luokka >1

– Laskimotukos ja keuhkoembolia

– Sinus-, porta-, mesenteriaalitrombi

– Suuri sydäninfarkti

– Vaikea sydänvika ja pieni EF

– Operaatiot

– Raskaus

• Sydämen mekaaninen tekoläppä

• VASTA-AIHEET

• Verenvuototauti tai –taipumus

• Aikaisempi vakava verenvuoto: aivo-, retroperitoneaalivuoto, portahypertensio

• Kontrolloimaton hypertensio

• Infektiivinen endokardiitti

• Vaikea anemia, trombosytopenia

• Maksan vaikea vajaatoiminta

• Munuaisten vaikea vajaatoiminta

• Amyloidoosi tai muu kudosdefekti

• Verisuonimalformaatiot

• Aivometastaasit

Vuotokomplikaatiot lisääntymässä

• ICH sairaalahoidot yhden vuoden 1998-1999 aikana Cincinnatissa

• Vuotuinen ICH ilmaantuvuus lisääntyi 16.5 -> 24.6/ 100 000

• Varfariiniin liittynyt ICH ilmaantuvuus lisääntyi 0.8 -> 4.4/ 100 000

• Yli 80 -vuotiailla 2.5 -> 45.9/ 100 000

– Flaherty et al. The increasing incidence of anticoagulation-associated intracerebral hemorrhage. Neurology 2007;68:116-121.

Bleeding risk index I

• 1. Ikä >65 v

• 2. Aikaisempi aivohalvaus

• 3. Aikaisempi GI vuoto

• 4. Hiljattainen (<1-3 kk) AMI ja sydämen vajaatoiminta

• 5. Hematokriitti < 30%

• 6. Huonontunut munuaisfunktio (GFR < 30 ml/min)

• 7. Diabetes mellitus

• 1 piste kustakin

– 0 VÄHÄINEN RISKI

– 1-2 KOHTALAINEN

– 3-4 SUURI

• Aspinall et al for Wells. Bleeding risk index in an anticoagulation clinic –assessment by indication and implications for care, J Gen Intern Med 2005;20:1008

Bleeding risk index II

• %/potilasvuotta varfariinin käyttöä

RISKI-INDEKSI VUODOT

• PIENI 0.8

• KOHTALAINEN 2.5

• SUURI 10.6

• Useamman vaaratekijän samanaikainen esiintyminen potetentoi vuotoriskin

Antikoagulaation kehitys

1960

AK hoito keuhko-

emboliaan

McLean

1916

Hepariini

Jorpes

Hepariinin

-kliininen

käyttö

1937

1986

UFH:n

intensiteetin

merkitys

LMWH vs UFH

I satunnaisettu

tutkimus

1985

1993

UFH:n painon-

mukainen annostus

Enoksapariini

SLT:n kotihoito

1998

LMWH

1970

Uudet

vs

vanhat AK

2000 -

UFH, fraktioimaton hepariini;

LMWH, pienimolekyylinen hepariini

Haas 1926

Iilimadot ja

ensimmäinen

dialyysi

Link

Varfariini

1948

Vihdoin uutta tilalle ?

Antikoagulantin

optimiominaisuudet olisivat...

• Hyvä tehon ja turvallisuuden profiili

• Suun kautta annostelu

• Ennustettava vaste

• Ei muun lääkityksen tai ruokailun aiheuttamia

vastemuutoksia

• Ei tarvetta laboratorioseurannalle

• Antidootti

• Kustannushyödyllisyys

Koagulaation vaiheet Hyytymistekijät

Initiaatio

Propagaatio

Trombiinin aktiivisuus

TF/FVIIa

X

IX

IXaVIIIa

Xa

Va

II

IIafibriinifibrinogeeni

Uudet peroraaliset

antikoagulantit

DTI, suorat

trombiinin estäjät

DXaI, suorat

FXa inhibiittorit

Uusi lääke

antikoagulanttimarkkinoille

• Ortopedia:tromboosiprofylaksi

– elektiivinen lonkka- ja polviproteesi

• Eteisvärinä

• SLT ja KE

• Sepelvaltimotautikohtaus

Meta-analyysi vs enoksapariini

Polven ja lonkan tekonivelleikkaus

• DABIGATRAANI

• 4 tutkimusta, n=4128

– Annos 150 tai 220 mg

– VTE tai kuolema

3.4 % vs 3.7%/4 viikkoa

– VTE riski sama 0.93

– Vakavat verenvuodot

1.5 % vs 1.3%

– Sama vuotoriski

• Patel et al. Chest 2008

• RIVAROKSABAANI

• 3 tutkimusta, n= 9581

– Annos 10 mg

– VTE tai kuolema

0.6 vs 1.3% /4 viikkoa

– VTE riski 0.44

– Vakavat verenvuodot

0.3% vs 0.2% ?

– Sama vuotoriski

• Turpie et al. Chest 2008

Dabigatraani vs Rivaroksabaani

tromboosiprofylaksiassa

• RIVAROKSABAANI

• Kerran päivässä, 6-10 t

operaatiosta

• FK ja FD varioivat iän myötä,

T ½ 5-13 t (iäkkäät)

• Suuri hyötyosuus po (60%)

• Nopea vaikutuksen alku

• Vakioannos:

– 10 mg

• Eliminaatio: munuaiset 66%,

sappi 28%

• DABIGATRAANI

• Kerran päivässä, 1-4 t

operaatiosta

• FK ja FD varioivat jkv

yksilöllisesti, T ½ 12-17 t

• Pieni hyötyosuus po (7%)

• Nopeahko vaikutuksen alku

• Annos:

– Pop: 110 tai 75 mg (>75 v)

– jatko: 220 mg ja 150mg

(>75 v)

• Eliminaatio: munuaiset (80 %)

Dabigatraani eteksilaatti

PradaxaR

• Faasi III tutkimukset ortopediassa (10/2007)

• Pitkäaikaisseuranta flimmerissä (julkaistu 30.8.2009)

• SLT/KE akuuttihoidon tulokset (julkaistu 12/09)

–Ennustettava ja

toistettavissa oleva

vaikutus

–Suuri trombiinispesifisyys

–Estää vapaata ja

hyytymään

sitoutunutta trombiinia

– Reversiibeli, dissosioituu

ja säästää trombiinia

primaarihemostaasiin

Suora trombiinin estäjä

(Direct Thrombin Inhibitor, DTIs)

Dabigatraanieteksilaatti

• Nopea imeytyminen po

• Muuntuu dabigatraaniksi esteraasin välityksellä (0.5-2h)

• Pieni hyötyosuus (6.5%)

• Sitoutuu 25% plasman proteiineihin

• T ½ 12-17 t

• Pääasiassa renaalinen eritys (80%)

• Ei antidoottia (dialyysi)

• Ei interaktiota ruoka- tai lääkeaineiden kanssa (kinidiini, amiodaroni)

• Ei vuorovaikutusta CYP450 järjestelmään

dabigatraani

trombiinitrombiininaktiivinen tasku

Dabigatraani eteksilaatti,

PradaxaR

CHADS2 –luokitus flimmerissä

aivohalvauksen riskitekijät

• Sydän vajaatoiminta

• Hypertensio

• Ikä 75 v tai yli

• Diabetes

• Aiempi TIA tai

aivohalvaus

• 1

• 1

• 1

• 1

• 2

Vuotuinen aivohalvausriski

CHADS2

ScoreStroke Risk % 95% CI

0 1.9 1.2–3.0

1 2.8 2.0–3.8

2 4.0 3.1–5.1

3 5.9 4.6–7.3

4 8.5 6.3–11.1

5 12.5 8.2–17.5

6 18.2 10.5–27.4

Dabigatraanin poissulkukriteerit

– Suuri kirurginen tp < 1

kk

– Suunniteltu kirurgia 3

kk kuluessa

– ICH, intraokulaari-

spinaali-,

retroperitoneaali,

atraumaattinen

nivelvuoto

– GI vuoto < 1 v

– Ulcus < 1 kk

– Vuototaipumus

– Muu AK:n indikaatio

– Fibrinolyyttinen hoito <48 t

– Kontrolloimaton

hypertensio (180/100

mmHg)

– Tuore maligniteetti

/sädehoito < 6 kk

– Munuaisten vaikea

vajaatoiminta <30 ml/min)

– Infektiivinen endokardiitti

– Aktiivi maksasairaus

– Anemia tai

trombosytopenia < 100

In all groups

40% had

ASA 100 mg

RE-COVER- TUTKIMUS: SLT/KE

• Akuutti SLT tai KE 1274 potilasta, keski-ikä 56 v

• Dabigatraani 150 mg 1x2 vs varfariini INR 2-3

satunnaistettu, sokkoutettu ”non inferiority” –

tutkimus

• Alkuun 9 pv ajan pelkkä LMWH

• 6 kk seuranta: uusi tromboosi, kuolema,

verenvuodot, maksatoksisuus

– Schulman S et al. Dabigatran vesus Warfarin in the

Treatment of Acute Venous Thromboembolism, NEJM,

2009;361:1-11

RE-COVER

DABIGATRAANI

(n=1273)

• Aiempia tukoksia: 74.3%

• SLT: 69.1%

• Uusivat tukokset: 2.4%

• Vakavat verenvuodot:

1.6%

• Kaikki verenvuodot:

16.1%

• Lääkkeen keskeytys:

9.0%

– Dyspepsia 3.1%

VARFARIINI(n=1266)

• 74.6%

• 68.6%

• 2.1%

• 1.9%

• 21.9%

• 6.8%* p= 0.05

– 0.7%

Rivaroksabaani, DXaI

XareltoR

5-chloro-N-{[(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)

phenyl]oxazolidin-5-yl]methyl} thiophene-2-carboxamide

Rivaroksabaani,

XareltoR

• Suuri hyötyosuus

• T 1/2 9 h (6-13 h)

• Erittyy 65 % munuaisten kautta

• Ei antidoottia

• Vähäiset yhteisvaikutukset

(paitsi CYP 3A4 inhib)

• “Sama annos kaikille”

• Ei monitorointitarvetta

Perzborn et al. J Thromb Haemost 2005; Kubitza et al. Eur J Clin Pharmacol 2005; J Clin Pharmacol 2006;

Br J Clin Pharmacol 2007; Roehrig et al. J Med Chem 2005

Xarelto® – rivaroxaban

N NO

NH

O

S

ClO

O

O

Suora FXa sitoutuminen

Huolenaiheet

• Usein samat potilaat, joilla on tukosriski on myös

verenvuotoriski

– Hypertensio

– Diabetes

– Munuaisten vajaatoiminta

• Verenvuoto tromboosin hoidon yhteydessä on merkittävä

kuolleisuuden aiheuttaja

• Anemia/trombosytopenia vaikuttavat tutkimuksissa

relatiivisilta verenvuodon riskin aiheuttajilta

• Poissulkukriteerinä tutkimuksissa: high bleeding risk –

perustuu subjektiiviseen arvioon

• Ei hyviä verenvuotoriskin mittareita

Yhteenveto

• Varfariinihoitoon kannattaa panostaa– Tehokkuutta tulisi lisätä

– Vuotoriskit tulisi tunnistaa

• Yksilöllinen arviointi tärkeää

• Lupaavia tuloksia tehon ja turvallisuuden suhteen on saatu uusien antikoagulanttien suhteen– Potilasvalinta ja vuodoille altistavien tekijöiden tunnistaminen

ovat hoidon kulmakiviä

– Antidootin puute voi tuoda uusia ongelmatilanteita eteen

– Yhteneväinen haittatapahtumien raportointi olisi aiheen