Úvod do klinické farmakologie mudr. ondřej slanař
DESCRIPTION
Úvod do klinické farmakologie MUDr. Ondřej Slanař. Oddělení klinické farmakologie 1. LF UK a VFN. Základním cílem moderní farmakologie je individualizace terapie – optimální účinek s minimem komplikací. racionální výběr léčiva monitorování terapie informovaný a spolupracující nemocný. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
![Page 1: Úvod do klinické farmakologie MUDr. Ondřej Slanař](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022061609/5681314c550346895d97c5ed/html5/thumbnails/1.jpg)
Úvod do klinické farmakologie
MUDr. Ondřej Slanař
Oddělení klinické farmakologie 1. LF UK a VFN
![Page 2: Úvod do klinické farmakologie MUDr. Ondřej Slanař](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022061609/5681314c550346895d97c5ed/html5/thumbnails/2.jpg)
Základním cílem moderní farmakologie je individualizace terapie – optimální účinek s
minimem komplikací
a) racionální výběr léčivab) monitorování terapiec) informovaný a spolupracující nemocný
![Page 3: Úvod do klinické farmakologie MUDr. Ondřej Slanař](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022061609/5681314c550346895d97c5ed/html5/thumbnails/3.jpg)
Farmakologie
- farmakodynamika - účinky léčiv a jejich mechanizmy - receptory – zámek-klíč
- farmakokinetika - osudem léčiv v organizmu v čase po podání (vstřebáním, distribucí, metabolismem, exkrecí), tj.
![Page 4: Úvod do klinické farmakologie MUDr. Ondřej Slanař](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022061609/5681314c550346895d97c5ed/html5/thumbnails/4.jpg)
Základní principy farmakodynamikya farmakokinetiky.
![Page 5: Úvod do klinické farmakologie MUDr. Ondřej Slanař](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022061609/5681314c550346895d97c5ed/html5/thumbnails/5.jpg)
Farmakokinetika- osudu léčiv v organizmu v čase po podání- farmakokinetické děje:
absorpcedistribucemetabolizmusexkrece léčiv
+ vztah těchto dějů k farmakologickému (terapeutickému, toxickému) účinku léčiv.
![Page 6: Úvod do klinické farmakologie MUDr. Ondřej Slanař](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022061609/5681314c550346895d97c5ed/html5/thumbnails/6.jpg)
![Page 7: Úvod do klinické farmakologie MUDr. Ondřej Slanař](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022061609/5681314c550346895d97c5ed/html5/thumbnails/7.jpg)
FARMAKOKINETIKA 1. Obecné zákonitosti pohybu léčiva v
lidském těle 2. Farmakokinetické děje 3. Farmakokinetika - matematický popis farmakokinetických dějů a jeho využití
při dávkování léčiv
![Page 8: Úvod do klinické farmakologie MUDr. Ondřej Slanař](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022061609/5681314c550346895d97c5ed/html5/thumbnails/8.jpg)
fyzikálně-chemické vlastnosti léčivalipofilní vs. hydrofilní, velikost, náboj …
prostup léčiva biologickými membránamilipofilní – pasivní difuzehydrofilní – prostup přes póryaktivní transport
vazba léčivareceptor x transportní x depo
perfuze tkánía) mozek, srdce, játra a ledvinyb) tuková tkáň
Obecné zákonitosti pohybu léčiva v lidském těle
![Page 9: Úvod do klinické farmakologie MUDr. Ondřej Slanař](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022061609/5681314c550346895d97c5ed/html5/thumbnails/9.jpg)
![Page 10: Úvod do klinické farmakologie MUDr. Ondřej Slanař](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022061609/5681314c550346895d97c5ed/html5/thumbnails/10.jpg)
ABSORPCE - CESTY PODÁNÍ
Absorpce - průnik rozpuštěného léčiva z místa podání do krve – nutná pro celkový účinek - systémový.
Účinek místní – na kůži, sliznice anebo do tělních dutin – absorpce je nevýhodou – možné NÚ – např. lokální anestetika typu kokainu, lokální kortikoidy.
![Page 11: Úvod do klinické farmakologie MUDr. Ondřej Slanař](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022061609/5681314c550346895d97c5ed/html5/thumbnails/11.jpg)
enterální (do trávicího ústrojí): per os (ústy)per rectum (do konečníku)
parenterální (s obejitím střeva): intravenózní - i.v.
intraarteriální - i.a.intramuskulární - i.m.subkutánní - s.c.sublinguálnína kůžina nosní slizniciinhalační
Celkové podání
![Page 12: Úvod do klinické farmakologie MUDr. Ondřej Slanař](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022061609/5681314c550346895d97c5ed/html5/thumbnails/12.jpg)
Účinek nastupuje do 30 minut.
modifikující faktory:· pH žaludku, enterosolventní obal· současně požitá strava· motilita GIT· stav GIT—žaludeční kyselina, žlučové kyseliny,
pankreatické a střevní šťávy· stav jater - městnání ve v. portae
efekt prvního průchodu
desintegrace, desagregace, disoluce
Enterální podání
![Page 13: Úvod do klinické farmakologie MUDr. Ondřej Slanař](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022061609/5681314c550346895d97c5ed/html5/thumbnails/13.jpg)
účinek nastupuje do 15 minut
jak pro místní účinek, tak pro systémový
léková forma nesmí dráždit sliznici rekta, klysma má být zahřáto na teplotu těla.
Per rectum (čípky, klysma)
-účinek nastupuje do 1-2 minut
- znamená, že se téměř ihned všechno podané léčivo dostává do žilního a vzápětí rychle i do tepenného krevního oběhu - odpadá fáze absorpce
pravý roztok (mikroemulze) - izotonický – apyrogenní – sterilní
Intravenózní (i.v.) - injekce, infúze
![Page 14: Úvod do klinické farmakologie MUDr. Ondřej Slanař](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022061609/5681314c550346895d97c5ed/html5/thumbnails/14.jpg)
- je prakticky podobné podání i.v., s tím rozdílem, že hladinu lze rychle navodit v cílové struktuře určitého orgánu.
např. vazodilatancia u tepenné embolie, RTG kontrastní látky k zobrazení určitého arteriálního řečiště. V cytostatické terapii se aplikuje 5-fluorouracil do a.hepatica k ovlivnění jaterních metastáz
Intraarteriální, i.a.
do 10-15 minut - suspenze či emulze, ! Izotonický + izoacidní
Intramuskulární, i.m.
(injekce, implatační tablety) - injekční podání má v podstatě podobné charakteristické rysy s podáním i.m.
Subkutánní, s.c.
![Page 15: Úvod do klinické farmakologie MUDr. Ondřej Slanař](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022061609/5681314c550346895d97c5ed/html5/thumbnails/15.jpg)
Sublinguální (pod jazyk) – (roztoky, kapky, tablety) – lipofilní látky – obchází játra – nástup do 2-5 minut (nitroglycerin).
Intrabukální do prostoru mezi tvář a dáseň má podobné vlastnosti jako sublinguální podání.
Na kůži (roztoky, masti, pasty, mazání) - účinek místní vs. celkový. Transdermálně se podávají také náplastě s prodlouženým uvolňováním léčiva. Permeabilita kůže se liší podle lokalizace: ploska nohy < předloktí < kůže hlavy < skrotum < za uchem. Permeabilitu kůže lze zvýšit okluzí (neprodyšným obvazem kolem místa aplikace).
![Page 16: Úvod do klinické farmakologie MUDr. Ondřej Slanař](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022061609/5681314c550346895d97c5ed/html5/thumbnails/16.jpg)
Intranazální - místní účinky - např. při rhinitidách. Pro systémové účinky - nosní spreje - peptidické hormony, kalcitonin, antidiuretický hormon, které jsou při podání per os rychle inaktivovány v GIT (inzulín ?).
Inhalační – celkové účinky např. anestetika vs. lokální – antiastmatika (část se může vstřebat – kortikoidy).
Intraokulární podání se využívá pro účinky místní (antibiotika), vstřebání přes konjunktivální sliznici může vést k nežádoucím systémovým účinkům (např. atropin).
Intratekální - do subarachnoidálního prostoru cestou lumbální punkce se používá se speciálních indikacích.
![Page 17: Úvod do klinické farmakologie MUDr. Ondřej Slanař](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022061609/5681314c550346895d97c5ed/html5/thumbnails/17.jpg)
LÉKOVÉ FORMY
1. generace - klasické
- léková forma samotná uvolní veškeré v ní obsažené léčivo rychle
- profil plazmatických koncentrací v čase je ovlivňován hlavně rychlostí farmakokinetických procesů (absorpce, distribuce a eliminace)
2. generace - s řízeným (prodlouženým - retadrovaným) uvolňováním
- profil dosažených plazmatických koncentrací je kromě farmakokinetických procesů ovlivňován také vlastnostmi lékové formy.
perorální retardované lékové formy (např. Nitro-Mack) nebo náplastě na kůži (TTS)
![Page 18: Úvod do klinické farmakologie MUDr. Ondřej Slanař](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022061609/5681314c550346895d97c5ed/html5/thumbnails/18.jpg)
Lékové formy 3. generace s cílenou distribucí
- do požadované tkáně (genová terapie)
- vyhnout se tkáním, které by mohla toxicky ovlivnit (např. lipozomální preparáty).
![Page 19: Úvod do klinické farmakologie MUDr. Ondřej Slanař](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022061609/5681314c550346895d97c5ed/html5/thumbnails/19.jpg)
průnik léčiva s krve do tkánídynamický děj, kde nás zajímá:
rychlost - která závisí na: vazbě, průniku před biomembránu průtoku orgánem
stav - distribuční rovnováha, kdy se vyrovnají podíly volných frakcí léčiva v plazmě a ve tkáních
Distribuční objem-Vd – hypotetickýpoměr mezi množstvím léčiva v organizmu a dosaženou plazmatickou koncentrací
Distribuce
![Page 20: Úvod do klinické farmakologie MUDr. Ondřej Slanař](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022061609/5681314c550346895d97c5ed/html5/thumbnails/20.jpg)
Objemy tělesné vody u 70 kg člověka
![Page 21: Úvod do klinické farmakologie MUDr. Ondřej Slanař](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022061609/5681314c550346895d97c5ed/html5/thumbnails/21.jpg)
Biotransformace - metabolizmus
Procesy probíhající převážně v játrech, ale i v ledvinách a jiných tkáních těla.
Enzymatické procesy biodegradace bioaktivace (prodrug) enalapril-enalaprilát kodein-morfin
1. Fáze: oxidace, hydrolýza -je zachována určitá liposolubilita
2. Fáze: konjugace - látky se stávají rozpustné ve vodě.
ELIMINACE LÉČIV Z ORGANISMU
![Page 22: Úvod do klinické farmakologie MUDr. Ondřej Slanař](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022061609/5681314c550346895d97c5ed/html5/thumbnails/22.jpg)
Exkrece
Játra, ledviny, plíce, střevo, pot, sliny, mléko, slzy
Ledviny
Exkrece moči - glomerulární filtrace, tubulární sekrece, tubulární reabsorpce.
Játra
Exkrece žluči-biliární clearance.
Mléko – viz dále
![Page 23: Úvod do klinické farmakologie MUDr. Ondřej Slanař](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022061609/5681314c550346895d97c5ed/html5/thumbnails/23.jpg)
Farmakokinetické parametry - matematický popis farmakokinetických dějů a jeho využití
při dávkování léčiv
![Page 24: Úvod do klinické farmakologie MUDr. Ondřej Slanař](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022061609/5681314c550346895d97c5ed/html5/thumbnails/24.jpg)
Vodítkem pro hodnocení farmakokinetiky v klinické praxi je změření časového průběhu plazmatických koncentrací léčiva – obtíže při měření konkrétních procesů in vivo
![Page 25: Úvod do klinické farmakologie MUDr. Ondřej Slanař](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022061609/5681314c550346895d97c5ed/html5/thumbnails/25.jpg)
Opakované podání léčiv
![Page 26: Úvod do klinické farmakologie MUDr. Ondřej Slanař](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022061609/5681314c550346895d97c5ed/html5/thumbnails/26.jpg)
![Page 27: Úvod do klinické farmakologie MUDr. Ondřej Slanař](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022061609/5681314c550346895d97c5ed/html5/thumbnails/27.jpg)
Opakované podání léčiv
![Page 28: Úvod do klinické farmakologie MUDr. Ondřej Slanař](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022061609/5681314c550346895d97c5ed/html5/thumbnails/28.jpg)
Vztah mezi dávkou a účinkem
Dávka
Koncentrace v séru
Koncentrace v místě účinku
Účinek
![Page 29: Úvod do klinické farmakologie MUDr. Ondřej Slanař](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022061609/5681314c550346895d97c5ed/html5/thumbnails/29.jpg)
Alfentanil – vztah koncentrace účinek
ALFENTANIL (ng•ml
-1
)
0 100 200 300 400 500 600 700 800
PR
OB
AB
ILIT
Y o
f R
ES
PO
NS
E (
%)
0
25
50
75
100
Tra
chea
l Int
ubat
ion
*
*With 66% N2O
EEGV
entil
atio
n
Ski
n In
cisi
on
*
Ski
n C
losu
re
*
Abd
omin
al S
urge
ry
*
Ausems et al
Egan et al
![Page 30: Úvod do klinické farmakologie MUDr. Ondřej Slanař](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022061609/5681314c550346895d97c5ed/html5/thumbnails/30.jpg)
Terapeutické monitorování hladin léčiv (TDM)-definice
• Konziliární činnost s cílem optimalizovat další dávkování léčiva
• Podklady:– Změřená koncentrace léčiva– Zvážení klinického stavu pacienta– Posouzení FK léčiva a současně podávaných
léčiv
![Page 31: Úvod do klinické farmakologie MUDr. Ondřej Slanař](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022061609/5681314c550346895d97c5ed/html5/thumbnails/31.jpg)
Terapeutické monitorování hladin léčiv (TDM)
• Optimalizace dávkování
• Vyloučení non-compliance
• Diagnostické testy (metabolické fenotypy)
![Page 32: Úvod do klinické farmakologie MUDr. Ondřej Slanař](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022061609/5681314c550346895d97c5ed/html5/thumbnails/32.jpg)
Kdy se TDM provádí
• Optimalizace terapie
• Vyloučení nebo prevence toxicity
• Sledování farmakokinetických interakcí
• Vyloučení non-compliance
• Stanovení metabolického fenotypu
![Page 33: Úvod do klinické farmakologie MUDr. Ondřej Slanař](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022061609/5681314c550346895d97c5ed/html5/thumbnails/33.jpg)
Racionální TDM
• Špatně hodnotitelný účinek léčiva
• Definovaný vztah koncentrace-účinek
• Úzké terapeutické okno
• Závažná toxicita
• Variabilní farmakokinetika léčiva v populaci
![Page 34: Úvod do klinické farmakologie MUDr. Ondřej Slanař](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022061609/5681314c550346895d97c5ed/html5/thumbnails/34.jpg)
Předpoklady TDM
• Definované kriterium optimalizace terapie
• Vhodná analytická metoda
• Přístrojové a personální kapacity
• Farmakokinetický software
• Rychle dostupný výsledek
![Page 35: Úvod do klinické farmakologie MUDr. Ondřej Slanař](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022061609/5681314c550346895d97c5ed/html5/thumbnails/35.jpg)
Co a jak odebrat?
• Podle typu léčiva a analytické metodě
• Odběr vzorku krve– 1. Před podáním další dávky (cmin)
– 2. Po skončení distribuce léčiva (např. 2hod. po začátku infuze…)
– 3. Zapsání nezbytných údajů
![Page 36: Úvod do klinické farmakologie MUDr. Ondřej Slanař](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022061609/5681314c550346895d97c5ed/html5/thumbnails/36.jpg)
Nezbytné údaje pro predikci dávkování
• Nemocný– Výška, váha– Dg., klinický stav, exkreční fce– Event. další (ATB-původce infekce, MIC..)
• Lék– Název, dávka, dávkový interval, aplikační cesta,
současně podávané léky
• Čas odběru biologického vzorku• Důvod TDM
![Page 37: Úvod do klinické farmakologie MUDr. Ondřej Slanař](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022061609/5681314c550346895d97c5ed/html5/thumbnails/37.jpg)
• Technicky špatný odběr krve (odběr během probíhající distribuce léčiva, hemolýza, nepropláchnutá kanyla)
• Interakce s jinými léčivy
• Administrativní chyby
Nejčastější problémy při TDM
![Page 38: Úvod do klinické farmakologie MUDr. Ondřej Slanař](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022061609/5681314c550346895d97c5ed/html5/thumbnails/38.jpg)
Příčiny selhání terapie
• Nízké dávkování• Lékové interakce• Snížená absorpce• Rychlá eliminace• Non-compliance