1

UVOD U FARMACEUTSKU-MEDICINSKU

HEMIJU

N

O

O

NH

CH2

OCH3

O C

O

NH2H2N

H3C N

O

O

NH

CH2

OCH3

O C

O

NH2H2N

H3C N

O

O

NH

CH2

OCH3

O C

O

NH2H2N

H3C N

O

O

NH

CH2

OCH3

O C

O

NH2H2N

H3C N

O

O

NH

CH2

OCH3

O C

O

NH2H2N

H3C N

O

O

NH

CH2

OCH3

O C

O

NH2H2N

H3C N

O

O

NH

CH2

OCH3

O C

O

NH2H2N

H3C

FARMACEUTSKA-MEDICINSKA HEMIJA

HEMIJA LEKOVA

ISTRAŽUJE:

● OSOBINE LEKOVITIH SUPSTANCI● METODE DOBIJANJA● POSTUPKE PREČIŠĆAVANJA● KVANTITATIVNE ODNOSE STRUKTURE I

DEJSTVA LEKA (QSAR)● BIOTRANSFORMACIJU LEKOVA...

PRIMENJUJE:• HEMIJU • BIOHEMIJU • FIZIOLOGIJU • FARMAKOLOGIJU

• MOLEKULSKO MODELIRANJE • BIOTEHNOLOGIJU...

2

LEKLEKOVI PREDSTAVLJAJU HEMIJSKI JEDINSTVENE SUPSTANCE KOJE UTIČU NA BIOLOŠKE PROCESE I KORISTE SE ZA LEČENJE BOLESTI

LEKOVI SU HEMIJSKE SUPSTANCE MALE MOLEKULSKE MASE, KOJE REAGUJU SA MAKROMOLEKULIMA U ORGANIZMU PRI ČEMU DOVODE DO FARMAKOLOŠKOG DEJSTVA

ŠTA JESTE, A ŠTA NIJE LEK?

LEK?KOFEIN, MORFIN, HEROIN

KORISTAN ILI ŠTETAN LEK?BARBITURATI

ALL THINGS ARE POISON AND NOTHING IS WITHOUT POISON, ALL THINGS ARE POISON AND NOTHING IS WITHOUT POISON,

ONLY THE DOSE PERMITS SOMETHING NOT TO BE POISONUOUS.ONLY THE DOSE PERMITS SOMETHING NOT TO BE POISONUOUS.PARACELSUS, XVI VEK

...

TERAPEUTSKI INDEKS LEKA

3

DEFINICIJA LEKA

● SPREČAVANJE

● UKLANJANJE● UBLAŽIVANJE

● ISCELJENJE BOLESTI ILI SIMPTOMA BOLESTI I ŠTETNIH POJAVA U LJUDSKOM ILI ŽIVOTINJSKOM ORGANIZMU

LEKOVI SU ČISTE SUPSTANCE ILI SMEŠE SUPSTANCI KOJE KADA SE PRIMENE U ODGOVARAJUĆIM KOLIČINAMAI POD ODREĐENIM USLOVIMA SLUŽE ZA:

farmakon (grč.), medikamenta (lat.)

IDEALAN LEK?

● EFIKASAN I BEZBEDAN ZA UPOTREBU,

HEMIJSKI I METABOLIČKI STABILAN I ORIGINALAN

● VISOKA SPECIFIČNOST DELOVANJA,BEZ SPOREDNIH EFEKATA I TOKSIČNOSTI

● POSEDUJE ODREĐENE FIZIČKO HEMIJSKE OSOBINEKAO ŠTO JE RASTVORLJIVOST DA BI MOGAO DA SE APSORBUJE BEZ TALOŽENJA U GIT-U, ZATIM LIPOFILNOST DA BI MOGAO DA

PROĐE KROZ BIOLOŠKE MEMBRANE I DOĐE DO CILJNOG MESTADELOVANJA

● PRIJATNOG MIRISA I UKUSA (COMPLIANCE)‚TAKO DA MOŽE DA SE APLIKUJE NA ODGOVARAJUĆI NAČIN (NPR. ORALNO)

4

FARMAKOPEJA

FARMAKOPEJA SADRŽI MONOGRAFIJELEKOVITIH I POMOĆNIH SUPSTANCI

MONOGRAFIJA SADRŽI:- FORMULE I OPIS LEKA- ISPITIVANJE LEKA

(SADRŽAJ, FARMACEUTSKO-HEMIJSKA ČISTOĆA)

- ODOBRENA OD STRANE NACIONALNIH AUTORITETA - PROPISUJE STANDARDE ČISTOĆE, KVALITETA I JAČINE LEKA

LEKOVITA SUPSTANCA POSEDUJE:● ODREĐENE FIZIČKO-HEMIJSKE OSOBINE

● POTREBNU ČISTOĆU● ODREĐENI SADRŽAJ AKTIVNE MATERIJE

PH EUR, 7 izdanje, 2011.

PH. YUG. 5, 2000.

NOMENKLATURANOMENKLATURA LEKOVALEKOVA

�� GENERIGENERIČČKI KI ((INNINN) ) NANAZZIVIIVI

(INTERNATIONAL NONPROPRIETARY NAMES)

�� HEMIJSKI NAZIVI PREMA HEMIJSKI NAZIVI PREMA CASCAS--uu

(Chemical Abstract Service)

�� DRUGI PRILAGOĐENI DRUGI PRILAGOĐENI (ALTERNATIVNI) NAZIVI(ALTERNATIVNI) NAZIVI

�� ZAZAŠŠTITIĆĆENI NAZIVIENI NAZIVI

INTERNO IME: CGP48933

GENERIČKO IME: VALSARTAN

IME NA TRŽIŠTU: DIOVAN

DRUGA FORMULACIJA: CO-DIVANIUPAC:(((S)-N-VALERIL-N-([2'-1H -TETRAZOL-5–IL)BIFENIL-4-IL]METIL)VALIN)

5

LEKOVI U ODNOSU NA POREKLO

● ORGANSKOG POREKLA – ZNATNO ZASTUPLJENI U TERAPIJI

● NEORGANSKOG POREKLA – MANJE ZASTUPLJENI

● BIOTEHNOLOŠKI LEKOVI

● SINTETSKI● POLUSINTETSKI

● DOBIJENI IZOLOVANJEM IZ PRIRODNIH SIROVINA

RAZVOJEM TEHNOLOGIJE SVE ZASTUPLJENIJI U TERAPIJI

● PRIRODNE MINERALNE SUPSTANCE

● DOBIJENI SINTEZOM

MINERALI I BILJKE

● MINERALIMAGNEZIJUM, KALCIJUM, FOSFATI, SOLI GVOŽĐA...

● EKSTRAKTI BILJAKA:

GLIKOZIDI DIGITALISA (EKSTRAKT DIGITALIS PURPUREA, 1700.)MORFIN (EKSTRAKT PAPAVER SOMNIFERUM) HININ (EKSTRAKT CINCONA SP.)ATROPIN (EKSTRAKT BELLADONE, 1833.)

IZOLOVANJE I PREČIŠĆAVANJE AKTIVNIH PRINCIPA IZ BILJAKA (SREDINA XIX VEKA) -NASTANAK PRVIH FARMACEUTSKIH KOMPANIJA

6

SINTETSKI LEKOVI

● SINTEZA ANALOGA POZNATIH LEKOVITIH SUPSTANCIDA BI SE POBOLJŠALE PRIRODNE OSOBINE LEKA

● SINTEZA NOVIH LEKOVA(ISTRAŽIVANJE NOVIH VODEĆIH MOLEKULA)

● IDENTIFIKOVANJE ODGOVARAJUĆEG CILJNOG MESTA U ORGANIZMU I DIZAJNIRANJE LEKOVA KOJI INTERAGUJU SA CILJNIM MESTOM– KOMPJUTERSKO DIZAJNIRANJE LEKOVA

O

HO

HN

HO

CH3

O

O

HN

O

CH3

O CH3

O

CH3

O

CH3O

HN

HO

CH3

codeineheroin

morphine

LEKOVI U ODNOSU NA PRIMENU

● LEKOVI ZA KAUZALNU TERAPIJU

● LEKOVI ZA SIMPTOMATSKU TERAPIJU

● PREVENTIVNI (PROFILAKTIČKI) LEKOVI

● KAO PRIMARNA TERAPIJA

(NPR. KOD BAKTERIJSKIH ILI PARAZITARNIH INFEKCIJA)

● KAO POMOĆNA TERAPIJA(ANESTETICI, ERGOMETRIN I OKSITOCIN U PORODILJSTVU)

U PRIMENI ZA ODRŽAVANJE KOMPENZATORNOG STANJA(ANTIHIPERTENZIVI, ANTIDIJABETICI, ANTIEPILEPTICI,ANTIASTMATICI, ANALGETICI, ANTITUSICI...)

KONTRACEPTIVI, HININ U PROFILAKSI MALARIJE, ITD.

7

PODELA LEKOVA

● PREMA HEMIJSKOJ STRUKTURI

● PREMA FARMAKOLOŠKOM DEJSTVU

● PREMA DELOVANJU NA ODREĐENI BIOHEMIJSKI PROCES

● PREMA DELOVANJU NA CILJNI MOLEKUL

● PODELA LEKOVA PREMA HEMIJSKOJ STRUKTURI

OPŠTE STRUKTURNE OSOBINE

β-LAKTAMSKI PRSTEN KOD SVIH PENICILINA UBIJANJE BAKTERIJA ISTIM MEHANIZMOM

SULFONAMIDI SA ANTIBAKTERIJSKIM DELOVANJEM, ISTI MEHANIZAM DEJSTVA

–IMA SULFONAMIDA KOJI POSEDUJU ANTIDIJABETSKO DELOVANJE

STEROIDI STEROIDNA TETRACIKLIČNA STRUKTURA - ZAJEDNIČKA –RAZLIČITO DELOVANJE

8

● PODELA LEKOVA PREMAFARMAKOLOŠKOM DEJSTVU

ANALGETICI – LEKOVI PROTIV BOLOVA

ANESTETICI – LEKOVI ZA ANESTEZIJU

ANTIDIJABETICI – LEKOVI ZA SNIŽENJE KONCENTRACIJE GLUKOZE U KRVI

DIURETICI – LEKOVI KOJI POVEĆAVAJU DIUREZU (IZLUČIVANJE URINA)

● KORISTAN ZA LEKARE – BRZO SNALAŽENJE U VELIKOJ PALETI LEKOVA

● NIJE SASVIM POGODAN ZA FARMACEUTE – UNUTAR ISTE FARMAKOLOŠKE GRUPERAZLIČITI LEKOVI DELUJU RAZLIČITIM MEHANIZMIMA (ASPIRIN I MORFIN DELUJU NA RAZLIČITA CILJNA MESTA I HEMIJSKI SU NESRODNI)SLIČNO JE I SA ANTIDEPRESIVIMA, KARDIOVASKULARNIM LEKOVIMA, ANTIEMETICIMA I ANTIULKUSNIM LEKOVIMA

OVAKAV NAČIN PODELE LEKOVA:

● PODELA LEKOVA PREMA DELOVANJU NA CILJNI MOLEKUL

• PRIMER: ANTIHOLINESTERAZE

LEKOVI KOJI INHIBIRAJU DELOVANJE ENZIMA ACETILHOLINESTERAZE

NAJKORISNIJA KLASIFIKACIJAOMOGUĆAVA RACIONALIZACIJU UKLJUČENIH STRUKTURA:

- ISTI MEHANIZAM DELOVANJA

- MOGUĆE JE UPOREĐIVANJE STRUKTURNIH OSOBINA

- MOGUĆE JE ODREDITI OPŠTE STRUKTURNE OSOBINE

9

METODE OTKRIVANJA NOVOG LEKA

● SLUČAJNA OTKRIĆA(PENICILIN, ASPIRIN)

● SCREENING METODE(PRONTOZIL)

TESTIRANJA VELIKOG BROJA MOLEKULA

● HEMIJSKE MODIFIKACIJE MOLEKULA(SINTEZA ANALOGA, CIMETIDIN - RANITIDIN)

● RACIONALNO DIZAJNIRANJE LEKA(KAPTOPRIL, ...)

sulfa drugs2.1

H2N SO2NHR

STOTINE SINTETISANIH ANALOGA

KLINIČKIM ISPITIVANJIMA POKAZANO DA ANALOZI POKAZUJU TRI RAZLIČITA DELOVANJA:

• ANTIMIKROBNO

• DIURETICNO

• ANTIDIABETSKO

LEAD: SULFANILAMID (R = H)

10

METODE RAZVOJA NOVIH LEKOVA

● REKOMBINANTNA TEHNOLOGIJA,GENETSKI INŽINJERING

● IZOLACIJA LEKOVA IZ PRIRODNIH SIROVINA

● MODIFIKACIJA HEMIJSKE STRUKTURE

● SINTEZA NOVIH LEKOVA

OTKRIĆE NOVIH LEKOVA I ŽIVOTNI VEK

životni vek →

PUT DO USPEŠNOG LEKA

procenjeni kao bezbedni

klinički testirani na ljudima

odobreni za medicinsku upotrebu

sintetisani

11

OTKRIĆE I RAZVOJ NOVOG LEKA(DRUG DISCOVERY AND DEVELOPMENT)

OTKRIVANJE VODEĆE MOLEKULE (LEAD DISCOVERY)

PREKLINIČKA ISTRAŽIVANJA (PRECLINICAL)

KLINIČKA ISTRAŽIVANJA (CLINICAL TRIALS)

ODOBRENJE (APPROVAL)

DISCIPLINE UKLJUČENE U OTKRIVANJE NOVOG LEKA

● MEDICINSKA HEMIJA ● SINTETSKA HEMIJA

● MOLEKULSKO MODELIRANJE ● KOMPJUTERSKA HEMIJA

● PROGRAMIRANJE ● FARMAKOLOGIJA ● MIKROBIOLOGIJA

● ENDOKRINOLOGIJA ● NEUROBIOLOGIJA ● BIOHEMIJA

● ENZIMOLOGIJA ● IMUNOBIOLOGIJA ● HEMIJA PROTEINA

● MOLEKULARNA BIOLOGIJA ● GENETSKO INŽENJERSTVO

12

OTKRIVANJE NOVOG LEKA

IDENTIFIKOVANJE BIOLOŠKOG CILJNOG MESTA KOJE IMA ULOGU U RAZVIJANJU BOLESTI

IDENTIFIKOVANJE MOLEKULA KOJI MOGU BITI OD TERAPEUTSKOG ZNAČAJA ZA ODREĐENU BOLEST

OTKRIVANJE NOVOG LEKA:CILJNE BOLESTI

• BOLESTI KARDIOVASKULARNOG SISTEMA (KVS)• RESPIRATORNE I PLUĆNE BOLESTI• INFEKTIVNE BOLESTI• BOLESTI CENTRALNOG NERVNOG SISTEMA (CNS)• BOLESTI GASTROINTESTINALNOG TRAKTA• KANCERI, NEOPLAZME• REUMA I BOL• METABOLIČKE BOLESTI

● IZBOR BOLESTI OD INTERESA● DEFINISANJE CILJNOG MESTA

● ISTRAŽIVANJE VODEĆE MOLEKULE LEKA● PROUČAVANJE ODNOSA////KVANTITATIVNIH ODNOSA

STRUKTURE I DEJSTVA LEKA (QSAR)● OPTIMIZACIJA VODEĆE MOLEKULE

OTKRIVANJE NOVOG LEKA

13

RAZVOJ NOVOG LEKA

● PATENTIRANJE NOVOG LEKA● ISTRAŽIVANJE METABOLIZMA LEKA● TESTIRANJE TOKSIČNOSTI LEKA

● DIZAJNIRANJE PROCESA PROIZVODNJE● KLINIČKA ISTRAŽIVANJA

● MARKETING● POST-MARKETINŠKA KONTROLA

PREKLINIČKA ISTRAŽIVANJA● MEHANIZAM DEJSTVA LEKA● BIORASPOLOŽIVOST● APSORPCIJA ● DISTRIBUCIJA● METABOLIZAM● ELIMINACIJA● EKSPERIMENTI NA ŽIVOTINJAMA

(RAZLIČITIM DOZAMA TESTIRA SE EFIKASNOST I ŠTETNOST NOVOG LEKA

● OPTIMIZACIJA PROCESA SINTEZE OD LABORATORIJSKE SINTEZEDO PROIZVODNJE VELIKIH RAZMERA

● FARMAKOLOŠKE STUDIJE (IN VITRO, EX VIVO I IN VIVO)

● TOKSIČNOST LEKA, BEZBEDNOST LEKA (KARCINOGENOST, MUTAGENOST, TERATOGENOST)

● RAZVOJ DOZIRANOG OBLIKA● TESTOVI STABILNOSTI (ROK TRAJANJA I NAČIN ČUVANJA LEKA)

14

KLINIČKA ISTRAŽIVANJA

TESTIRANJA EFIKASNOSTI I BEZBEDNOSTI LEKOVA NA LJUDIMA

● FAZA 1(NA ZDRAVIM VOLONTERIMA,TESTIRANJE BEZBEDNOSTI LEKA ZALJUDE, FARMAKOKINETIKA, LEK-LEK I LEK-HRANA INTERAKCIJE

● FAZA 2 (NA MANJEM BROJU PACIJENATA OBOLELIH OD ODREĐENE BOLESTI,

FARMAKODINAMIKA I BEZBEDNOST LEKA)

● FAZA 3(TOKOM 3 GODINE, 1000 - 2000 PACIJENATA,DOKAZUJE SE EFIKASNOST LEKA NA PACIJENTIMA PRE NEGO ŠTO LEK REGISTRUJE FDA)

● FAZA 4(SKUPLJANJE PODATAKA O KORISNOSTI I SPOREDNIM EFEKTIMA LEKA, DODATNE KLINIČKE STUDIJE)