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Vacunación neumocócica en el niño: expectativas y realidades
[email protected] @AvarezAldean
Javier Álvarez Aldeán Agencia Sanitaria Hospital Costa del Sol. Marbella Hospital IHAN-Unicef desde 2009
POTENCIAL CONFLICTO DE INTERESES: • He participado en actividades docentes subvencionadas por
Sanofi Pasteur, GlaxoSmithKline y Pficer
• No percibo ningún emonumento relacionado con la venta de vacunas
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15 años de vacunación antineumocócica
conjugada en el niño
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AGENDA Introducción Enfermedad Neumocócica Invasiva (ENI) Enfermedad Mucosal Otros beneficios de la vacunación
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Neumococo y vacunas: Un siglo y 15 años después
Aislamiento por Sternberg y
Pasteur
1880 1916 1976-77
Vacuna polisacárida de 16 serotipos
demuestra eficacia clínica en sujetos
sanos
1911
Wright: ensayo con una vacuna en más de
~500.000 sujetos
Lister: ensayos con vacunas que contienen
polisacáridos capsulares de
diferentes serotipos
Autorización de una vacuna polisacárida de 23
serotipos VNP23
1983
100 AÑOS
Autorización de una vacuna conjugada de 10
serotipos para niños
VNC10
2001
2009
2010 2013
1.ª vacuna conjugada autorizada para niños
hasta 5 años VNC7
Autorización de una vacuna conjugada de
13 serotipos para niños
VNC13
Autorización de la indicación de la
VNC13 a partir de 6 semanas de edad y
hasta el final de la vida
15 AÑOS
Vacunación Universal
Infantil
CISNS
2015
Grabenstein JD, Klugman KP. Clin Microbiol Infect. 2012
VNP 23v VNC 7v VNC 10v VNC 13v
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Neumococo
93 SEROTIPOS:
Invasores: 1, 4, 5, 7F, 14, 18C, 9V, 19A
Portadores: 23F, 6A, 6B, 15, 19F
Resistentes: 6A, 6B, 9V, 14, 19A, 19F, 23F
Epidémicos: 1, 2, 3 y 5 VNC 7 VNC 10 VNC 13
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Colonización, enfermedad y vacunas CLAVE: la enfermedad neumocócica no ocurre sin la colonización
nasofaríngea previa con la cepa homóloga
La colonización a veces evoluciona a enfermedad: Expansión local Aspiración Septicemia
EFECTOS DE LA VACUNACIÓN
Protección Directa: anticuerpos (ENI) Mucosa (formas mucosales) Indirecta: Vac→No Vac
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Efectos de la vacunación
Neumonía Sinusitis
OMA Recursos Sanitarios
Consumo antibiótico
ENI Efectos más “visibles” Prevención frente a ENI: (efectividad e impacto paralelos a la eficacia)
Efectos menos “visibles” Prevención de OMA, neumonía, sinusitis, resistencias bacterianas y otros efectos: (efectividad e impacto mayor que el predicho por estudios de eficacia)
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AGENDA Introducción Enfermedad Neumocócica Invasiva (ENI) Enfermedad Mucosal Otros beneficios de la vacunación
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Enfermedad Neumocócica Invasiva : Incidencia y mortalidad
1. Centers for Disease Control and Prevention. 2013. Active Bacterial Core Surveillance (ABCs) Report: Emerging Infections Program Network, Streptococcus pneumonia2012. http://www.cdc.gov/abcs/reports-findings/survreports/spneu12.pdf. Accessed February 17, 2014.
2. Centers for Disease Control and Prevention. Epidemiology and Prevention of Vaccine Preventable Diseases. The Pink Book. 11th Edition. May 2009
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
4,5
0
5
10
15
20
25
30
35
<1 1 2-4 5-17 18-34 35-49 50-64 ≥65
Rate (deaths associated witeh IPD
per 100,000 population for ABCs area) Ra
te (C
ases
of I
PD
per 1
00,0
00 p
opul
atio
n fo
r ABC
s are
a
Age (years)
Cases Deaths
Incidence of IPD and associated mortality rates Adapted from Centers for disease control and prevention, 20131
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http://www.cdc.gov/abcs/reports-findings/surv-reports.html
Incidencia de ENI < 2 años
USA (1997-2011): Incidencia de ENI en < 2 años y ≥ 50 años
Incidencia de ENI ≥ 50 años
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Reducción 2012-13 vs 2009-10 en niños < 5 años: • 93% de reducción en el número de casos de ENI causados por el serotipo 19A.
93% reducción de la ENI por el serotipo 19A
11
Moore MR; Lancet Infect Dis 2015; 15:301-309
Impacto de VNC13 en el número de casos de ENI causada por serotipo 19A
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1. Waight et al. Lancet Infect Dis. Published online 20 March 2015. 2.http://www.hpa.org.uk/Topics/InfectiousDiseases/InfectionsAZ/Pneumococcal/EpidemiologicalDataPneumococcal/CurrentEpidemiologyPneumococcal/InPrevenar13NotInPrevenarPCV7/pneumo07Cummulativeweeklyunder2IN13NOTIN7vacc/ Accessed Feb 2016.
Incidencia de ENI en < 2 años (2000-2014)
Efectividad del 89-91% en población vacunada y del 69% en
TODA la población. Importante efecto indirecto de la vacunación
en ST incluidos en la vacuna . Discreto reemplazo de ST
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70
60
50
40
30
20
10
0 2012 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011
Year
PCV7 serotypes Additional 6 serotypes in PCV13*
• Additionally, following PCV13 introduction in 2010, a 28% decrease in all pneumococcal meningitis cases was observed in children <2 years of age by 2012
– Non-PCV13 serotypes represented 68% of cases *Serotypes 1,3, 5, 6A, 7F, and 19A.
67% from 2009 to 2012
90% from 2001 to 2012 N
umbe
r of I
sola
tes
PCV7 PCV13
Levy C, et al. Pediatr Infect Dis J. 2014;33(12):1216-1221.
Meningitis neumocócica en niños menores de 2 años Change in overall pneumococcal meningitis cases by vaccine-type serotypes in children <2 years of age
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Jokinen J, et al. PloS One. 2015 31
• Tras la introducción de VNC10 en programa nacional hubo una reducción del 92% de ENI en serotipos incluidos en la vacuna
Inci
denc
e/10
0,00
0 Pe
rson
-Yea
rs
All serotypes PCV10 serotypes*
0–1 years of age
PCV10-related serotypes†
Other pneumococcal serotypes‡
2–5 years of age
0
10
20
30
40
50
60
70
80
FinIP§ Pneumococcal vaccinations
start
Year Year
0
10
20
30
40
50
60
70
80
FinIP§ Pneumococcal vaccinations
start
Tasa de ENI en niños <2 and 2–5 años (VNC10)
92% STV
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Impacto la incidencia de ENI por serotipos VNC13 en niños < 5 años
PCV13 2+1
Creado a partir de Steens A, et al. Vaccine. 2013
Inci
denc
e/10
0,00
0
0
5
10
15
20
2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 Time (years)
<2 years 2–4 years
PCV7 PCV13
100% reducción de ENI por serotipos VNC13
Reducción 2010-12 vs 2005-07 en niños <2 años: • 100% de reducción en la incidencia de ENI por los serotipos de VNC13
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⬇91,1% ST-VNC13
Incidencia de ENI en 0 Aa 15 años
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No reemplazo
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Tagarro A J Pediatr 2016; 171:111-5
España: incidencia de neumonía bacteriémica y cobertura vacunal
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Elaborado en base de: Lepoutre, Vaccine, 2015, pg. 363.; Moore, Lancet, 2015; Andrews, Lancet Infect. Dis, 2014,; Waight, Lancet Infect Dis, 2015; Steens, Vaccine, 2013; Ben-Shimol, Vaccine, 2014; Moore, Lancet, 2015 ; Picazo, ISPPD 2014; Ben-Shimol, CID, 2014; Cohen, Pediatr Infect Dis J, 2012
Efectividad e impacto en la enfermedad neumocócica por todos los serotipos en la población pediátrica (VNC13)
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AGENDA Introducción Enfermedad Neumocócica Invasiva (ENI) Enfermedad Mucosal Otros beneficios de la vacunación
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1 Centers for Disease Control and Prevention. Epidemiology and Prevention of Vaccine-Preventable Diseases. In: Hamborsky J, Kroger A, Wolfe S, eds. 13th ed. Washington D.C. Public Health Foundation, 2015.
ENI
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Impacto global de VCN13 en Enfermedad Invasiva y No Invasiva en el mundo
EE.UU. Neumoniaa
↓27% (<2 years)14
EE.UU. VT-ENIb
↓93% (<5 years)13
EE.UU. OM
↓41% (<2 years)15
Uruguay NAC neumococicac
↓95% (<14 años)11
Francia VT-ENIc
↓84% (<2 years)16
Francia VT-NPCc
↓84% (6-24 months)18
Francia VT-Neumoniac
↓74% (<16 years)17
España VT-ENId
↓93% (<15 years)12
UK (Escocia) Empiema
↓22% (≤14 años)3
UK VT-ENIc
↓89% (<2 años)1
UK OM
↓51% (<10 años)2
Noruega VT-ENId
↓100% (<2 años)4
Dinamarca VT-ENIc
↓84% (<2 años)5
Israel A-NACa
↓32% (<5 años)8
Israel VT-OMb
↓85% (<2 años)7
Israel VT-NPCb
↓66% (<5 años)9
Israel VT-ENIb
↓84% (<2 años)6
Alemania VT-ENId
↓76% (<2 años)10
a admisión Neumonia; b 5 serotipos adicionales ENI/OM: 1, 3, 5, 7F y 19A; c 6 serotipos adicionales ENI/CAP: 1, 3, 5, 6A, 7F y 19A; d Todos serotipos PCV13
VT: serotipos vacunales; NPC: colonización nasofaringea
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Ron Dagan, ESPID Brighton 2016
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
ENI N Alveolar NAC All OMA All
EV%
Percepción de la Eficacia de las VNCs
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Ron Dagan, ESPID Brighton 2016
0
500
1000
1500
2000
2500
ENI N Alveolar NAC All
Red
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nual
epi
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os /
100.
000
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61
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1895
Percepción del Impacto de las VNCs
ENI NAC OM
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Neumonías
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Vacunas conjugadas y neumonías Factores que condicionan los resultados
Criterios de definición (clínicos, radiológicos, OMS, reactantes de fase aguda)
Ámbito: ambulatorio vs hospitalario Estudios de efectividad (casos y controles o
cohortes vs estudios de impacto) Edad estudiada
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Pírez MC, et al. Pediatr Infect Dis J 2011; 30: 669-74
Impacto de la VNC7 en hospitalizaciones por neumonía en Uruguay
56% reducción NAC
52% reducción NAC Neum
56% reducción Empiema
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Impacto de VNC13 en la incidencia de hospitalizaciones por neumonía neumocócica
56% reducción ingresos hospitalarios de todas las neumonías neumocócicas
60% reducción ingresos hospitalarios de las neumonías neumocócicas complicadas
Olarte L et al. Clin Infect Dis. 2017 Feb 11
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Eficacia frente a neumonía lobar probablemente bacteriana: 22% (7,7%-34,2%)
Eficacia frente a neumonía según la OMS : 25,7% % (8,4%-39, 6%)
Estudio COMPAS (Argentina, Panamá, Colombia) con VNC10
Treghnaghi M.W. et al. PLOS Medicine 2014; 11: e1001657
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Greenberg D, et al: Vaccine 2015
Impacto de VNC7/VNC13 en neumonía (niños < 5 años)
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Reducción: 13%
Reducción: 25%
Sgambatti S et al. Vaccine 2016
Neumonía en niños < 36 meses en Brasil tras introducción VNC10
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Impacto de neumonías en niños < 2 años 1998-2013
Berglund et al.WISPID 2015
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N=34.394
PCV7 PCV13 in NIP
Any pneumonia Any pneumocccal infection H
ospi
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/10.
000)
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IMPACTO DE LA VACUNACIÓN CON VCN13 EN HOSPITALIZACIÓN DE NIÑOS CON NAC DE CUALQUIER CAUSA Y ENF. NEUMOCÓCICA
CORTESÍA DE: Martinón-Torres F et al. Neumo-gal study. ISPPD, Glasgow 2016 / manuscript under evaluation
22,1% reducción ingresos hospitalarios NAC todas causas
66,2% reducción ingresos hospitalarios cualquier enf. neumocócica
No vaccine
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Neumonía: Resumen
• Protección mayor de la esperada los estudios de eficacia y el porcentaje de NAC neumocócicas – Efecto directo de la vacuna (duradero en el tiempo)
– Efecto indirecto (inmunidad de grupo) que incrementa a medida que aumenta el nº de personas vacunadas (aumenta con el tiempo)
– Protección frente a NAC por otros agentes o por coinfecciones
– Impacto en la mortalidad asociada (adultos)
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Otitis Media
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Dagan et al., Lancet Infect Dis April 2016
La reducción de los primeros episodios con VNCs puede alterar la progresión de otitis media, disminuyendo las secuelas complejas que a menudo se asocia con patógenos que no sean de tipo vacuna S pneumoniae, particularmente HiNT
Impacto de la vacunación conjugada en la evolución de las Otitis Medias
Figure 6: Vaccination against Streptococcus pneumoniae modifi es the disease continuum of otitis media pathogenesis
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PCV7 PCV13
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Impacto de VNC13 en la incidencia de Otitis Media Aguda
Lau WCY, et al. Vaccine. 2015; Aug 19.
PCV13 2+1
Reducción 2012 vs 2002 en niños <10 años: • 51,3% de reducción en la incidencia anual de OMA. • 21,8% (p<0,05) de reducción en la incidencia de OMA tras la introducción de PCV7. • 18,5% (p<0,05) adicional de reducción en la incidencia de OMA tras la introducción de PCV13.
51,3% reducción en la incidencia anual OMA 2012 vs 2002
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Ben-Shimol et al. CID 2014; 59: 1724
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Reducción 2012-13 (PCV13) vs 2004-08 (pre-PCV) en niños <2 años: • 77% (95% IC: 69 - 82 ) de reducción en la incidencia de OMA neumocócica. • 85% (95% IC: 70 - 93) de reducción en la incidencia de OMA por los serotipos adicionales* de VNC13.
Ben-Shimol et al., CID 2014;59(12):1724-32 *1, 3, 5, 7F y 19A
77% reducción incidencia OMA neumocócica
Impacto de VNC13 en la incidencia de OMA neumocócica
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OMA en niños: estudio COMPAS (VNC10) Argentina, Panamá, Colombia
Evento evaluado Efectividad de la PCV10
Cualquier forma de OMA 16,1 (-1,1-30,4)
Cualquier OMA confirmada por cultivo 33,6 (3,2 – 54,5)
OMA neumocócica 55,7 (21,5-75,0)
OMA por serotipos vacunales 89,9 (29,8-87,1)
Serotipos cruzados (6A, 19A, 18B, 23A) 29,0 (-123,7- 77,5)
Otros serotipos 14,8 (-153,7 – 71,4)
H. influenzae 17,3 (-49,8 – 54,3)
Treghnaghi M.W. et al. PLOS Medicine 2014; 11: e1001657
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Efectos de las VNC7 y VNC13 en OMA
Episodioos de OMA por patógeno Reducción (IC 95%) Periodo pre-PCV vs PCV13
Serotipos neumocócicos PCV7+6A 98% (96%-99%)
Serotipos 1,3,5,7F y 19F 88% (80%-92%)
Serotipos neumocócicos no-PCV13 18% (-0,05%-46%)
Todos los serotipos neumocócicos 82% (79%-85%)
HiNT + neumococo 82% (76%-87%)
Sólo HiNT 70% (65%-75%)
Todos los HiNT 75% (71%-78%)
Moraxella catarrhalis 81% (56%-92%)
S. pyogenes 62% (41%-76%)
OMA con cultivo negativo 51% (45%-57%)
OMA de cualquier causa 68% (65%-71%)
Ben-Shimol S, et al. Clin Infect Dis 2016: 63: 211-18
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66% reducción
Lindstrand A, et al. Pediatrics 2014
19% reducción
Sinusitis and Pneumonia Hospitalization After Introduction of PCV7-PCV13
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Resumen OMA Mayor efecto del esperado por estudios de
eficacia Mayor protección frente a formas recurrentes,
que aumenta a medida que pasa el tiempo – Inmunidad de grupo (VNC13) – Protección frente a la primera OMA por neumococo que
altera la fisiología del oído medio – Protección frente a otros patógenos
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BENEFICIOS ADICIONALES DE LA VACUNACIÓN CONJUGADA ANTINEUMOCÓCICA EN EL NIÑO
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Impacto de VNC13 en la colonización nasofaríngea tras 13 años de seguimiento
Cohen R et al. Vaccine 2015, 33: 5118–5126
La colonización nasofaríngea neumocócica disminuyó un 21% de 71.2% a 56.2% (p < 0.001) desde el año 2001 a 2014:
• Descenso del 97% para serotipos VNC7, del 44.5% al 1.2% (p < 0.001). • Descenso del 84% para serotipos adicionales VNC13, del 21.4 al 3.5% (p < 0.001).
84% reducción de los serotipos adicionales PCV13
21% reducción colonización nasofaríngea neumocócica
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Impacto de VNC13 en la colonización nasofaríngea en niños < 2 años
La colonización nasofaringea neumocócica disminuyó un 10% (95% IC: 2-16) comparando período previo VNC13 (2013-2014) vs VNC7 (2009-2010):
• Descenso 76% (95% IC: 68-82) para serotipos VNC7 • Descenso 66% (95% IC: 50-76) para serotipos adicionales* VNC13
*1, 3, 5, 7F y 19A
66% reducción de los serotipos adicionales VNC13
10% reducción colonización nasofaringea neumocócica
Ben-Shimol, Hum Vaccin Immunother. 2015
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Resistencia a Cefotaxima (%) Resistencia a Penicilina(%)
Picazo Et al. Estudio Heracles
El problema de la Resistencia Antimicrobiana
MENINGITIS
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Angoulvant F, et al. BMC Infectious Diseases 2015
Introducción VNC13
18% reducción colonización nasofaríngea neumocócica
66% reducción Resistencia ATB frente a ST adicionales VNC13
El problema de la Resistencia Antimicrobiana
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Fortanier A. Oral Presentation ESPID Brighton 2016
Tasa de prescripción de antibióticos (VNC10)
PNEUMOCOCCAL VACCINATION ASSOCIATED WITH FEWER ANTIBIOTIC PRESCRIPTIONS IN DUCH INFANTS
2,5%
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Lau et al. Vaccine. 2015 Sep 22;33(39):5072-9.
18,9% 12,2%
Tasa de prescripción de antibióticos (VNC13)
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PROTECCIÓN INDIRECTA PROTECCIÓN DIRECTA PROTECCIÓN INDIRECTA
La importancia del nivel de Ac en la colonización nasofaríngea
Dagan R. ISPPD Glasgow 2016
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Efectividad de VNC13 frente a ENI en población vacunada y no vacunada
Desde la inclusión de las PCV7/13 hasta el 2012, se estima que se han prevenido unos 400.000 casos de ENI y 30.000 muertes en los EEUU, de los cuales más del 90% de los casos son en mayores de 5 años.
Moore MR; Lancet Infect Dis 2015
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Edad Impacto PCV13 p / IC95%
<5 años 93% IC = 91, 94
5 - 17 años 75% IC = 67, 80
18-49 años 72% IC = 69, 75
50-64 años 62% IC = 59, 65
>65 años 58% IC = 52, 64
Tabla creada a partir de los datos de Moore MR; Lancet Infect Dis 2015
*1, 3, 5, 7F y 19A
Impacto de VNC13 en la ENI por los serotipos adicionales en todos los grupos de edad
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Impacto neto de VNC13 en la ENI por todos los serotipos en todos los grupos de edad
Edad Impacto PCV13 p / IC95%
<2 años 46% IC = 31, 58
2 - 4 años 48% IC = 26, 63
5 - 14 años 49% IC = 26, 65
45-65 años 28% IC = 20, 35
>65 años 25% IC = 19, 31
>0 años 32% IC = 28, 36
Tabla creada a partir de los datos de Waight, Lancet Infect Dis 2015
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Número de casos de ENI por serotipo en adultos ≥50 años de edad
Num
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IPD cases in 50–64 year-olds, 2004–2014
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250
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400
IPD cases in ≥65 year-olds, 2004–2014
Year Year
Num
ber o
f Iso
late
s
FinIP PCV10 in NIP FinIP PCV10 in NIP
National Institute for Health and Welfare.http://www.thl.fi/en/web/thlfien/topics/information-packages/incidence-of-invasive-pneumococcal- disease-in-finland. Accessed November 18, 2015.
15
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Andrade AL Human Vaccin Immunother 2016
Evaluating the impact of PCV-10 on invasive pneumococcal disease in Brazil: A time-series analysis
Impacto VNC10 en ENI en población infantil, <2 años.
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- 16% anual
ST-VNC13: - 30% ST-VNC7: - 88%
Neumonía neumocócica en el adulto (VNC13)
Rodrigo C, et al. Eur Resp J 2015; 45: 1524
2008 2010
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Impacto vacuna VNC13 en hospitalizaciones por NAC
Simonsen L, et al. Lancet Resp Dis 2014
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>60% DE LAS HOSPITALIZACIONE
S EVITADAS LO FUERON EN
POBLACIÓN NO VACUNADA
Martinón F et al. ISPPD Glasgow 2016
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PROTECCIÓN INDIRECTA DE LA VACUNACIÓN ANTINEUMOCÓCICA CONJUGADA
RS/MA de 242 estudios determina que:
Reducción global del 90% en ENI por STs • PCV 7 SI 8.9 años • PCV 10 Desconocido n.a. • PCV 13 SI 9.5 años • PPV 23 NO NO
Shiri T et al. Lancet Glob H 2017 jan
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Impacto de las VCNs
en la Salud Pública
Protección indirecta
Impacto en la Portación
Nasofaringea
Impacto en la Enfermedad
Invasiva
Impacto en las Formas Mucosales
(OMA, NAC)
Σ − Impacto serotipo específico
Evolución serotipos no-vacunales = Σ
VNCs como herramienta de Salud Pública
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Vacunas protéicas neumocócicas: estrategias
Vectores heterólogos que expresan proteínas neumocócicas
Vacunas de células enteras
Añadir proteina(s) a las VNCs
Proteinas neumocócicas como portadores de VNCs
Proteina(s) sola (± adyuvante)
¿VNCs con más serotipos?
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Conclusiones (1)
1. Experiencia acumulada en el niño: las VNCs
funcionan muy bien
2. Enorme impacto en Enfermedad Neumocócica
Invasiva
3. El papel de la Colonización NF
• Protección indirecta (VNC13)
• Reducción de cepas bacterianas resistentes
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Conclusiones (2)
1. Los efectos indirectos son la mayoría
• La mayoría de los efectos menos visibles
dependen de la inmunidad de grupo
2. Dimensión de la enfermedad mucosal
• OMA, Neumonía y Sinusitis
3. Protección individual y dimensión de Salud
pública de las VNCs