Vaihdevuosien hormonihoito

K A P S E L I 3 3

Eeva-Marja Rutanen . Olavi Ylikorkala

VAIHDEVUOSIEN HORMONIHOITO

Aiemmin ilmestyneitä Kapseli-julkaisuja

Kapseli 26 Veikko Koivisto ja Matti Uusitupa: Diabeteksen lääkehoito, 1997

Kapseli 27 Tapani Keränen, Reetta Kälviäinen ja Matti Sillanpää: Epilepsiapotilaan lääkehoito, 1997

Kapseli 28 Eeva-Marja Rutanen ja Olavi Ylikorkala: Vaihdevuosien lääkehoito, 1998

Kapseli 29 Hannu Koponen ja Jouko Lönnqvist: Psykoosilääkkeet, 2000

Kapseli 30 Tapani Keränen ja Reijo Marttila: Parkinsonin taudin lääkehoito, 2001

Kapseli 31 Tari Haahtela ja Brita Stenius-Aarniala: Astmalääkkeet – Hoidon periaatteet, 2002

Kapseli 32 Johan Spoov ja Erkka Syvälahti: Masennuslääkkeet – Käyttöaiheet ja hoidon periaatteet, 2003

Jakelu

LääkelaitosLääketurvaosastoPL 5500300 Helsinkiwww.nam.fi tai www.laakelaitos.fipuh. (09) 4733 4289

ISBN 952-5099-71-7ISSN 0355-242X KELA

Kirjoittajat Eeva-Marja RutanenProfessoriNaistenklinikkaHelsingin yliopistollinen keskussairaala

Olavi YlikorkalaProfessoriNaistenklinikkaHelsingin yliopistollinen keskussairaala

Asiantuntijat Leena AnttilaDosenttiVäestöliittoTurun klinikka

Taina KorhonenTerveyskeskuslääkäriHetan terveysasemaEnontekiö

Kapselin toimitus Erkki Palva, LääkelaitosPekka Koivisto, KelaTimo Klaukka, KelaPirkko Paakkari, LääkelaitosInari Stenberg, LääkelaitosTapani Vuola, Lääkelaitos

Julkaisija Lääkelaitos ja Kela

ISBN 952-5099-71-7ISSN 0355-242X

Toinen, uusittu painos

Kansi Kari Piippo

Paino PunaMusta Joensuu 2004

VAIHDEVUOSIEN HORMONIHOITO

ALKUSANAT

Suomalaisten tilastojen mukaan noin joka neljäs yli 45-vuotiaista naisista on käyttänyt hormo-nilääkitystä. Vaihdevuosien jälkeisen hormonihoidon vaikutuksista on julkaistu viime vuosinauusia, laajoja tutkimuksia, jotka ovat muuttaneet suhtautumista erityisesti pitkäaikaisiin hoi-toihin. Tämän vuoksi on aiheellista uudistaa vaihdevuosien lääkitystä käsittelevä Kapseli jo vii-si vuotta ensimmäisen painoksen ilmestymisen jälkeen.

Sekä lääkärit että vaihdevuosien hormonihoitoa käyttäneet tai harkinneet naiset ovat kaivan-neet selkeää esitystä siitä, mitä näyttöön perustuva tieto tällä hetkellä kertoo hormonihoidonhyödyistä ja haitoista. Tässä Kapselissa esitetään yhteenveto hormonihoitoja koskevien tutki-musten tuloksista sekä kerrotaan mitä muita hoitovaihtoehtoja on naisille, jotka haluavat lievi-tystä vaihdevuosioireisiin tai tarvitsevat luukatoa ehkäisevää hoitoa.

Hannes Wahlroos Jorma HuuhtanenYlijohtaja, professori PääjohtajaLääkelaitos Kansaneläkelaitos

ESIPUHE

Vaihdevuosien hormonihoitoa on käytetty yli 40 vuotta. Tänä aikana on kertynyt paljon tietoaerilaisista seurantatutkimuksista, joissa on verrattu hormonihoidon käyttäjiä niihin naisiin, jot-ka eivät ole hoitoa käyttäneet. Tämän tiedon pohjalle perustui suurelta osin ensimmäinenvaihdevuosien lääkehoidon Kapseli, joka julkaistiin vuonna 1998. Siinä vaiheessa laajoja, sa-tunnaistettuja tutkimuksia hormonihoidon tehosta kroonisten sairauksien estossa ei ollut, janiiden tekemistäkin pidettiin osin mahdottomana.

Hormonihoito on edelleen ensisijainen vaihdevuosioireiden hoidossa. Näinä viitenä vuotena,jotka edellisen Kapselin julkaisemisesta on kulunut, on julkaistu uusia lumekontrolloituja, sa-tunnaistettuja tutkimuksia hormonihoidon tehosta eräiden kroonisten sairauksien estossa oi-reettomilla naisilla tai jo jotakin kroonista sairautta sairastavilla naisilla. Nämä tutkimuksetovat osin tukeneet aiempaa tietoa mutta osin muuttaneet aiempia käsityksiä hormonihoidonvaikutuksista.

Uusi Kapseli on tarpeen myös siksi, että hormonivalikoima on laajentunut ja uudet lääke-muodot mahdollistavat yhä yksilöllisemmän hoidon. Myös Euroopan lääkearviointivirasto onjulkaissut omat suosituksensa hormonihoidon toteuttamisesta.

Esitämme tässä Kapselissa oman näkemyksemme vaihdevuosista ja niiden oireiden mahdolli-sesta hoitamisesta hormoneilla tai muilla lääkkeillä. Teksti perustuu tutkimuksella saatuun tie-toon ja näyttöön, aina kun sitä on ollut saatavilla. Pyrimme kuitenkin olemaan myös käytän-nönläheisiä ja soveltamaan sitä tietoa ja osaamista, jota meillä on vaihdevuosien tutkimisesta jaoireiden hoidosta usean vuosikymmenen ajalta. Tärkeimmät (ei kaikki) kirjallisuusviitteet an-netaan julkaisun lopussa, ja toivommekin, että lukijat innostuisivat syventämään tietojaan nii-den avulla.

Maaliskuussa 2004

Eeva-Marja Rutanen Olavi Ylikorkala

SISÄLTÖ

1 VAIHDEVUOSIEN FYSIOLOGIAA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .111.1 Määritelmiä . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .111.2 Muutokset munasarjassa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .111.3 Hormoni- ja kuukautiskierron muutokset perimenopaussissa . . . . . . . . . . . . . . . .121.4 Estrogeenin vaikutukset kohdekudoksissa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .13

2 VAIHDEVUOSIOIREET JA ELIMELLISET MUUTOKSET VAIHDEVUOSISSA . .132.1 Välittömät vaihdevuosioireet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .132.2 Sydän- ja verisuonisairauksien lisääntyminen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .142.3 Iho- ja limakalvomuutokset . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .142.4 Luukadon lisääntyminen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .142.5 Kognitiivisten toimintojen heikkeneminen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .162.6 Masentunut mieliala . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .17

3 HORMONIHOIDOSSA KÄYTETTÄVÄT LÄÄKEVALMISTEET . . . . . . . . . . . . . .173.1 Estrogeenit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .173.2 Progesteroni ja progestiinit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .193.3 Androgeenit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .213.4 Tiboloni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .213.5 Selektiiviset estrogeenireseptorin muuntelijat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .22

4 HORMONIHOIDON VAIKUTUKSIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .234.1 Subjektiivisten oireiden lievittyminen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .234.2 Limakalvo- ja ihomuutosten vähentyminen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .234.3 Vaikutus luuhun . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .23

4.3.1 Luun vahvistuminen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .234.3.2 Murtumariskin pienentyminen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .24

Nikamamurtumat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .24Muut murtumat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .25

4.4 Vaikutus kognitiivisiin toimintoihin ja Alzheimerin taudin estoon . . . . . . . . . . . . .254.5 Paksusuolisyöpävaaran pieneneminen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .26

5 HORMONIHOITO JA SYDÄN- JA VALTIMOSAIRAUDET . . . . . . . . . . . . . . . . .275.1 Primaaripreventio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .285.2 Sekundaaripreventio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .30

5.2.1 Vaikutus sydän- ja valtimosairauksiin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .305.2.2 Vaikutus aivovaltimoihin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .32

6 HORMONIHOIDON HAITTOJA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .336.1 Endometriumin syöpä . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .336.2 Rintasyöpä . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .336.3 Munasarjasyöpä . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .356.4 Syvät laskimotukokset ja tromboemboliat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .356.5 Sappikivitauti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .366.6 Vuotohäiriöt ja kohtuun kohdistuvat toimenpiteet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .36

7 HORMONIHOIDON TOTEUTUS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .377.1 Hormonihoidon käyttöaiheet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .37

Vaihdevuosioireiden hoito . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .37Emättimen ja virtsateiden limakalvo-oireiden hoito . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .38Luun vahvistaminen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .39

7.2 Anamneesi, tutkimukset ja hoidon yksilöllistäminen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .397.3 Lääkemuodon valinta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .40

Estrogeeni – suun, ihon vai nenän kautta? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .40Kun kohtu tallella – progestiini mukaan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .41Vuodottomat vaihtoehdot . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .41Muut hoidot . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .42

7.4 Hoidon seuranta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .42Estradiolimittauksia tarvitaan harvoin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .43Vuotohäiriöiden tutkiminen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .43

7.5 Hoidon kesto ja lopetus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .447.6 Hormonihoidon ja muiden lääkkeiden yhteisvaikutuksista . . . . . . . . . . . . . . . . . .45

8 ERITYISHARKINTAA VAATIVAT POTILASRYHMÄT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .458.1 Sairastettu rintasyöpä . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .458.2 Hoidettu gynekologinen syöpä . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .468.3 Myooma ja/tai endometrioosi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .468.4 Sairastettu laskimotukos tai keuhkoembolia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .468.5 SLE-potilaat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .468.6 Maksasairaudet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .478.7 Pitkä immobilisaatio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .478.8 Diabetes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .478.9 Verenpainetauti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .478.10 Rasva-aineenvaihdunnan häiriöt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .478.11 Multippeliskleroosi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .488.12 Masennus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .48

9 VASOMOTORISTEN OIREIDEN EI-HORMONAALINEN HOITO . . . . . . . . . . .49

10 EI-HORMONAALISET LUUTA VAHVISTAVAT HOIDOT . . . . . . . . . . . . . . . . .5010.1 Liikunta ja elintavat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5010.2 Kalsium . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5010.3 D-vitamiini . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5010.4 Bisfosfonaatit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5010.5 Kalsitoniini . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5110.6 Parathormoni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .51

11 HORMONIVALMISTEIDEN KULUTUS JA KUSTANNUKSET . . . . . . . . . . . . .5211.1 Kokonaiskulutus 2003 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .52

Alueellinen kulutus 2002 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5211.2 Käyttö ja kustannukset Kelan reseptitietojen perusteella 2002 . . . . . . . . . . . . . . .53

KIRJALLISUUTTA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .56

11

1 VAIHDEVUOSIEN FYSIOLOGIAA

1.1 Määritelmiä

Menopaussilla tarkoitetaan viimeisiä naisenoman hormonitoiminnan aikaan saamia kuu-kautisia. Ajankohta voidaan määrittää tarkas-ti vasta sen jälkeen, kun kuukautiset ovat ol-leet poissa 6–12 kuukautta. Perimenopaussialkaa siitä, kun ensimmäiset merkit lähesty-västä menopaussista ilmenevät, ja jatkuu vä-hintään vuoden menopaussin jälkeen. Eng-lanninkielisessä kirjallisuudessa käytetään pe-rimenopaussista nykyisin myös nimitystä me-nopausal transition eli siirtymävaihe. Tätäseuraa postmenopausaalinen vaihe. Käsitevaihdevuodet (klimakterium) kattaa sekä pe-rimenopaussin että postmenopaussin (kuva1).

1.2 Muutokset munasarjassa

Munasarjojen rakenne ja toiminta muuttuvatsikiökaudelta menopaussiin. Menarkesta läh-

tien kypsyvät munarakkulat tuottavat estro-geenia, ja munasolun irtoamisen jälkeen syn-tyvä keltarauhanen tuottaa keltarauhashor-monia eli progesteronia. Munarakkulat tuot-tavat myös inhibiini-nimistä valkuaisainetta,jonka B-muoto jarruttaa aivolisäkkeenFSH:n eritystä. Munarakkuloiden lukumääräon sikiökauden alussa 7 miljoonaa, syntymänaikoihin 1–2 miljoonaa ja menarkessa noin 400 000. Näistä noin 400 kypsyy ja tuottaairtoavan munasolun menarken ja menopaus-sin välillä. Muut munarakkulat surkastuvat(atresia) ohjelmoidun solukuoleman eliapoptoosin seurauksena, joka sikiökaudellaon gonadotropiineista riippumatonta ja jat-kuvaa, mutta sukukypsässä iässä osittainmyös hormonien säätelemää ja jaksottaista.Hormonien lisäksi lukuisat muut tekijät sää-televät apoptoosia munasarjassa. Munarakku-loiden vähentyminen alkaa kiihtyä noin 35vuoden iässä, ja menopaussissa kehityskelpoi-set munarakkulat ovat loppuneet kokonaan,ja jäljellä on vain viallisia ja huonosti toimi-via munarakkuloita.

per imenopaus s imenopausa l t r an s i t i on

menopaussi

Va i h d e v u o d e t

postmenopaussipremenopaussi 50 v

Kuva 1. Vaihdevuodet

12

1.3 Hormoni- ja kuukautiskierronmuutokset perimenopaussissa

Munarakkuloiden määrän vähentyessä inhi-biini-B:n määrä verenkierrossa pienenee jasen jarruvaikutus aivolisäkkeessä vähenee jovuosia ennen menopaussia. Tämän seurauk-sena FSH:n pitoisuus alkaa vähitellen suure-ta, vaikka kuukautiset tulevat vielä säännölli-sesti. Kun aikaisempaa suurempi määräFSH:ta stimuloi munasarjaa, munarakkuloi-den estrogeenituotanto pysyy varhaisessa pe-rimenopaussissa ennallaan tai voi jopa lisään-tyä. Vähitellen estradiolin aikaansaama posi-tiivinen palaute hypotalamus-aivolisäketasollaei enää toimi eikä ovulaatiota tapahdu (kuva2). Nämä hormonaaliset muutokset heijastu-vat kuukautiskiertoon. Varhaisessa perimeno-paussissa kuukautiset ovat yleensä vielä sään-nölliset, mutta kierto on lyhentynyt ja vuo-don määrä vaihtelee. Menopaussia lähestyt-

täessä, jolloin myös hypotalamus-aivolisäke-tason palautejärjestelmään tulee häiriöitä,anovulatoriset kierrot yleistyvät, amenorrea-vaiheet pitenevät ja estradiolin määrä piene-nee. Sekä gonadotropiinien että estradiolipi-toisuuksien suuret vaihtelut ovat tyypillisiäperimenopaussissa. Tämä vaihe voi kestääuseita vuosia. Kun munarakkulat loppuvat,munasarjan estrogeenituotanto tyrehtyy, koh-dun limakalvo ei enää uusiudu eikä kuukau-tisia tule.

Suomalaisella naisella keskimääräinen me-nopaussi-ikä on 51 vuotta, mutta yksilöllisetvaihtelut ovat suuria (45–55 vuotta). Siihenvaikuttavat jonkin verran myös naisen ylei-nen terveydentila, sosiaaliluokka, synnyttä-neisyys ja mm. tupakointi. Synnyttämättö-millä ja tupakoivilla naisilla menopaussi onkeskimääräistä aiemmin ja monisynnyttäjillämyöhemmin. Sädehoito ja sytostaatit voivataiheuttaa menopaussin missä iässä tahansa.Kirurgisesta menopaussista puhutaan silloin,kun naiselta poistetaan lisääntymisiässä mu-nasarjat. Kohdunpoisto lopettaa kuukautis-vuodot, mutta ei munasarjojen toimintaa ei-kä siten aiheuta menopaussiin liittyviä muu-toksia.

Hormonaaliset muutokset jatkuvat meno-paussin jälkeenkin. Estradiolipitoisuus on lo-puksi vain kymmenesosa kuukautiskierronalkuvaiheen estradiolipitoisuudesta. Suurinosa postmenopausaalisen naisen verenkierros-sa olevasta estrogeenista on estronia, jokasyntyy lisämunuaisen tuottamasta androstee-nidionista aromatisaation tuloksena lihas- jarasvakudoksessa, maksassa, munuaisessa jahypotalamuksessa. Lihavilla naisilla aromati-saatio on vilkkaampaa, ja estronipitoisuudetovat suurempia kuin laihoilla. FSH-pitoisuusnousee vielä pari vuotta menopaussin jäl-keen, jolloin se voi olla jopa 10 kertaa suu-rempi kuin kuukautiskierron follikkelivai-heessa. LH:nkin pitoisuus nousee, mutta hi-taammin ja vähemmän kuin FSH:n pitoi-suus. Myös muissa munasarjahormoneissa ta-pahtuu perimenopaussissa muutoksia. Kunovulaatio jää tapahtumatta, progesteronia eisynny. Sen sijaan testosteronin tuotanto mu-nasarjassa jopa lisääntyy. Tähän saattaa liittyämunasarjan ydinosan hyperplasiaa. Andro-steenidionin tuotanto on vähäisempää kuinennen menopaussia. Vaikka testosteronipitoi-

Kuva 2. Hypotalamuksen, aivolisäkkeen ja mu-nasarjojen välisen säätelyjärjestelmän muutok-set menopaussissa Lisääntymisiässä munasarjojen estradioli ja inhibii-ni jarruttavat FSH:n ja LH:n eritystä aivolisäkkees-tä. Munarakkuloiden määrän vähetessä inhibiini-B:n jarruvaikutus vähenee ja FSH:n eritys lisääntyy.Voimistuneesta FSH:n stimulaatiosta huolimattaestradiolia ei erity, kun munarakkulat loppuvat.

13

suus on suuri munasarjan laskimoveressä, pi-toisuus verenkierrossa ei suurene, vaan päin-vastoin kokonaistestosteroni pienenee. Tä-män arvellaan johtuvan siitä, että lisämu-nuaisperäisten testosteronin esiasteiden(DHEA ja DHEAS) tuotanto pienenee.Myös androsteenidionin aromatisoituminentestosteroniksi vähenee menopaussin jälkeen.

1.4 Estrogeenin vaikutukset kohdekudoksissa

Estrogeenin vaikutukset elimistössä välittyvätpääasiassa solun tumassa sijaitsevien estrogee-nireseptoreiden kautta. Estrogeenireseptoreitaon kahta päätyyppiä, alfa ja beeta, joista jäl-kimmäinen toimii ainakin osittain edellisenantagonistina. Näitä reseptoreita on paitsi tumassa myös solukalvoissa ja niiden suhteel-linen määrä eri kudoksissa vaihtelee. Kunestrogeeni sitoutuu reseptoriinsa, tämäkompleksi kahdentuu ja sitoutuu tumassaoleviin kohdegeeneihinsä aktivoiden tai estä-en niiden toiminnan. Estrogeenivaikutuskohdesoluissa riippuu paitsi hormonin mää-rästä ja vallitsevasta reseptorityypistä, myöshormonin sitoutumisen voimakkuudesta re-septoriin sekä estrogeenireseptorikompleksinja solun tumassa olevien oheissäätelijöidenyhteisvaikutuksesta kohdegeenien toimin-taan. Estrogeenin lisäksi on olemassa muitamolekyylejä (selektiiviset estrogeenireseptorinmuuntelijat ja tiboloni), jotka sitoutuvatestrogeenireseptoriin, mutta sitoutuessaanmuuttavat reseptorin rakennetta siten, ettäsen ja oheissäätelijöiden yhteisvaikutus ku-doksesta riippuen voi olla estrogeeninen taiantiestrogeeninen. Estrogeenireseptoreita onkaikkialla elimistössä, mutta erityisen paljonniitä on rintarauhasessa, kohdussa, luussa, ai-voissa, sydän- ja verenkiertojärjestelmässä,ruoansulatuskanavassa ja urogenitaalialueenlimakalvoilla. Estrogeenin vaikutus ja vastaa-vasti puute ilmenevät näissä kohde-elimissä.Estrogeenireseptoreiden määrää sääteleväterilaiset tekijät, mm. hormonit. Esimerkiksikohdun limakalvolla estrogeeni itse lisääestrogeenireseptoreita, mutta progesteroninvaikutuksesta ne vähenevät. Reseptorivälit-teisten vaikutusten lisäksi estrogeenilla onmyös suoria vaikutuksia kohdesoluissa.

2 VAIHDEVUOSIOIREET JA ELIMELLISET MUUTOKSETVAIHDEVUOSISSA

Vaikka munasarjojen toiminnan loppuminenja vaihdevuodet ovat normaaleja fysiologisiailmiöitä eivätkä siis sairauksia, niihin voi liit-tyä monia välittömiä oireita, ja monien kroo-nisten sairauksien vaara suurenee vaihde-vuosien alettua. Näiden oireiden tulisikin ai-na olla primaarisia syitä pohdittaessa vaihde-vuosien hormoni- tai muun lääkehoidonaloittamista.

2.1 Välittömät vaihdevuosioireet

Välittömät vaihdevuosioireet alkavat yleensäkuukautisten epäsäännöllistymisen ja/tai lop-pumisen aikoihin (taulukko 1). Hikoilua jakuumotusta ja siihen liittyvää kasvojen pu-nastumista valittaa noin 70–80 %:a naisista.Ns. kuumat aallot alkavat tyypillisesti ylävar-talolta ja nousevat kaulalle ja kasvoihin. Koh-tausten kesto vaihtelee sekunneista kymme-niin minuutteihin. Niitä ilmenee erityisestiöisin, ja ne rikkovat naisen unirytmin. Heräi-lemään joutuva nainen alkaa tuntea ärtynei-syyttä, alakuloa, väsymystä ja yleistä saamat-tomuutta. Muita tavallisia menopaussioireitaovat primaarinen unettomuus, jolloin henki-lö ei nukahda, sydämentykytys ja myös nivel-säryt, joita usein epäillään reuman aiheutta-miksi. Myös päänsärkyä, muistin huonontu-

Taulukko 1. Tavallisimpia välittömiä vaihde-vuosioireita

Oire %:lla naisista

Ärtyvyys 80–90Masentunut mieliala 70–80Väsymys, kuumat aallot, yöhikoilu 70–80Painon nousu 60–70Unettomuus 50–60Nivel- ja lihaskivut 50–60Sydämen tykytys 40–50 Itkuherkkyys 40–50Päänsärky 40–50Muistin huononeminen 40–50Ummetus 30–40Sukupuolinen haluttomuus 20–30

14

mista ja itkuherkkyyttä valitetaan yleisesti.Hyvin tavallista on myös painonnousu jajonkinasteinen taipumus ummetukseen,vaikka nämä tuskin liittyvät erityisesti vaih-devuosiin. Ei ole myöskään outoa, ettei väsy-nyt ja alakuloinen nainen ole kiinnostunutseksistä, ja partnerin kokemat ikääntymisil-miöt voivat vielä korostaa tätä oiretta. Kol-masosalla naisista vaihdevuosioireita esiintyyviiden vuoden ajan, ja yli 20 %:lla naisistaniitä esiintyy jopa 15 vuoden ajan. Alipainoi-set, vähän liikuntaa harrastavat ja tupakoivatnaiset oireilevat enemmän kuin muut naiset.

2.2 Sydän- ja verisuonisairauksien lisääntyminen

Monet suuret epidemiologiset tutkimuksetovat toistuvasti osoittaneet, että lisäänty-misikäisen naisen vaara sairastua sepelvalti-motautiin on noin viisi kertaa pienempi kuinvastaavan ikäisen miehen. Tiedetään myöshyvin, että naisen sepelvaltimotauti- ja muuvaltimosairausvaara kasvaa nopeasti meno-paussin jälkeen niin, että noin kymmenenvuoden kuluttua vaihdevuosien alkamisestanaisen sepelvaltimotautivaara on lähes yhtäsuuri kuin samanikäisillä miehillä. Sepelvalti-motauti onkin selvästi yleisin naisten krooni-nen sairaus, sillä siihen sairastuu lopulta lähespuolet länsimaisista naisista, ja kuolee noin30 % naisista.

Epidemiologit ovat vuosia etsineet vaihde-vuosien aiheuttaman sepelvaltimotaudinyleistymisen syitä. Vaaran suurentumista eiselitä vaihdevuosien aikana mahdollisesti ta-pahtuva elintapojen tai painon muutos. Tut-kimustieto viittaa siihen, että estrogeenivai-kutus lisääntymisiässä suojaa sepelvaltimoita,ja sen puutos menopaussin jälkeen lisää näi-den ja muiden isojen valtimoiden kovettu-misvaaraa. Tätä väitettä tukee myös se, ettämunasarjojen poisto ennen vaihdevuosi-ikääselvästi lisää naisen vaaraa sairastua sepelvalti-motautiin. Erään tutkimuksen mukaan mu-nasarjojen poisto 15 vuotta ennen luonnollis-ta menopaussi-ikää lisää naisen sepelvaltimo-tautivaaraa noin 20 %:lla, ja toisessa tutki-muksessa sydäninfarktin vaara oli 7,7-kertai-nen; pelkkään kohdunpoistoon liittyi vain1,5-kertainen vaara. Vaihdevuosivaihe jaestrogeenin puutos voivat vioittaa verisuonia

monella eri tavalla. Näistä parhaiten tunne-taan haitalliset lipidimuutokset.

2.3 Iho- ja limakalvomuutokset

Ihossa on estrogeenireseptoreita, mikä todis-taa, että iho on yksi estrogeenivaikutuksenkohde-elimistä. On arvioitu, että nainen me-nettää menopaussin jälkeen noin kolmannek-sen ihon tärkeimmästä tukiproteiinista, kol-lageenista, mutta tämä ei suinkaan johduvain estrogeenin puutteesta, vaan myös mo-nista muista ikääntymiseen liittyvistä muu-toksista. Iho ohenee ja kuivuu, ja ryppyjä il-maantuu.

Toistuvia virtsatieinfektioita esiintyy jopa10 %:lla yli 70-vuotiaista (postmenopausaali-sista) naisista. Emättimen ja virtsateiden tie-detään sisältävän sekä alfa- että beetaestrogee-nireseptoreita, ja siksi limakalvojen atrofiaoi-reita pidetään spesifisinä vaihdevuosioireina.

2.4 Luukadon lisääntyminen

Luussa tapahtuu koko ajan rakentumista (osteoblastitoiminta) ja hajoamista (osteo-klastitoiminta). Luusolujen tiedetään sisältä-vän erityisesti beetaestrogeenireseptoreita, jo-ten luu on selvästi yksi estrogeenivaikutuksenkohde-elin. Menopaussissa alkava estrogeeninpuutos lisää luun hajoamista ilman, että luunrakentuminen pystyisi sitä korvaamaan. Täs-tä seuraa luukato eli luumassa vähenee tila-vuusyksikköä kohden. Tiedetään, että vaih-devuosien alettua luun tiheys vähenee keski-määrin 1–2 % vuodessa, joskin yksilölliseterot ovat suuria. Luukato voi johtaa siihen,

Iho-oireita kiusallisempia ovat emättimen jaalempien virtsateiden limakalvojen atrofiastajohtuvat oireet. Näitä ovat kirvely, polttelu,rikkimenemisen tunne, kutina, valkovuoto(usein ruskeahko) sekä tihentynyt virtsaamis-tarve. Virtsanpidätyskyky voi huonontua,koska virtsaputken ja virtsarakon sulkijara-kenteiden kollageeni vähenee. Emätin ei kos-tu seksuaalisen kanssakäymisen aikana nor-maalisti, ja yhdyntäkipu onkin hyvin tavalli-nen.

15

ettei naisen luusto enää kestä normaalia suu-rempaa rasitusta, ja murtumavaara kasvaa.Murtumariskin ilmaantumisen ajankohtariippuu ensinnäkin henkilön luun tiheydestävaihdevuosien alkaessa; suuresta luun tihey-destä on vara hukata luuta kauemmin ilmanmurtumavaaraa, ja toiseksi siitä nopeudesta,millä luumassa pienenee. Luusto on vahvim-millaan 25.–35. ikävuosien tienoilla, ja siinäsamoin kuin luukadon nopeudessakin onsuuria yksilöllisiä vaihteluja. Yleistäen voi-daan sanoa, että nainen on voinut menettääjopa 80 % luun mineraalipitoisuudesta 80.ikävuoteen mennessä, kun miehellä vastaavaluku on 20 %. Länsimaisella 50-vuotiaallanaisella on 16 %:n todennäköisyys saada ran-nemurtuma, 25 %:n todennäköisyys saadanikamamurtuma ja 16 %:n todennäköisyyssaada reisiluunkaulan murtuma loppuelä-mänsä aikana. Yleistäen voidaan sanoa, ettäjoka toisella postmenopausaalisella naisellatulee murtumaan ainakin yksi luu, ja monel-la voi olla useampikin murtuma loppuelä-män aikana. Väestön keski-iän noustessamurtumista kärsivien naisten suhteellinenmäärä kasvaa. On arvioitu, että jopa puoletnaisten kirurgisista sairaalapaikoista käyte-tään luukadon aiheuttamien murtumien hoi-toon.

Luun tiheyttä voidaan mitata monilla ta-voilla. Kliiniseen käyttöön on vakiintunutvain kaksienergisen röntgenabsorptiometrian(DXA) käyttö, jolla luun tiheys mitataan ta-vallisimmin lannenikamista 1–4 ja reisiluunkaulasta (ks. Osteoporoosin hoitosuositus,http://www.duodecim.fi/kh/). Kantapäästäultraäänitutkimuksella tehtävä tiheysmittauson vain viitteellinen, eikä sen perusteella voitehdä osteoporoosidiagnoosia tai hoitopää-töstä.

WHO on määritellyt osteopeniaksi(=alentunut luun tiheys) luun tiheyden, jokaon vähintään yhtä standardipoikkeamaa (SD)pienempi kuin terveiden 20–29-vuotiaidenvalkoihoisten naisten keskimääräinen luun ti-heys (ns. T-score) (taulukko 2). Osteoporoo-sidiagnoosi tehdään, jos luun tiheys on vä-hintään 2,5 SD:tä pienempi kuin edellä mai-nitun verrokkiväestön vastaava tiheys. Poti-laan luun tiheyttä voidaan verrata myös sa-manikäiseen vertailuryhmään (ns. Z-score),

jolloin diagnostisena rajana pidetään luun ti-heyttä, joka on vähintään yhtä SD:tä pie-nempi kuin ikäverrokeilla.

Luun tiheyden mittaus pitäisi suorittaa ai-nakin naisille, joilla on ollut yli vuoden pi-tuisia amenorreajaksoja fertiili-iässä, joidenvaihdevuodet ovat alkaneet alle 45-vuotiaana,joilla on ollut jokin murtuma vaihdevuosienalkamisen jälkeen, jotka ovat selvästi lyhenty-neet tai joilla on selkärangassa ryhtimuutok-sia. Myös osteoporoosin (murtumien) suku-taipumus tai erilaiset krooniset sairaudet(suolistosairaus, hepariinin käyttö, kilpirau-hasen toimintahäiriöt, kortisonihoito) edel-lyttävät luun tiheyden seuraamista vaihde-vuosissa tai muutaman vuoden kuluttua nii-den alkamisesta. Nykyisen hoitosuosituksenmukaan luun tiheys olisi hyvä mitata jokai-selta naiselta noin 65 vuoden iässä, vaikkaosteoporoosin vaaratekijöitä ei olisikaan, var-sinkin jos hän ei käytä hormonihoitoa (tau-lukko 3).

Luun tiheyden mittauksen aiheuttama sä-derasitus on paljon pienempi kuin tavallisenröntgenkuvan, eikä sitä pidetä kliinisestimerkittävänä. Luun aineenvaihdunnan bio-kemialliset mittarit (hajaantumis- ja rakentu-mismittarit) kuvaavat luun aineenvaihdun-nan nopeutta, mutta ne eivät ole riittävänherkkiä ja/tai spesifisiä osteoporoosidiagnoo-sin tekemiseen.

Taulukko 2. WHO:n osteoporoosin diagnostiset kriteerit

NormaaliLuun tiheys (BMD) alueella, joka vastaa terveiden20–29-vuotiaiden (luun huipputiheys) naistenkeskimääräistä luun tiheyttä +1 SD

Pieni luun tiheys eli osteopeniaBMD on 1–2,5 SD normaalia pienempi

OsteoporoosiBMD on 2,5 SD tai enemmän normaalia pie-nempi

Vaikea osteoporoosiOsteoporoosin kriteerin lisäksi yksi tai useampi osteoporoottinen murtuma

16

2.5 Kognitiivisten toimintojen heikkeminen

Kognitiivisten toimintojen (muisti, päättely,keskittyminen, oppiminen) suhdetta naisenveren estrogeenipitoisuuteen on tutkittu pal-jon. Tulokset ovat ristiriitaisia, ja on vaikeasanoa, että estrogeeni olisi “korvaamaton”tässä suhteessa. Vaihdevuosissa nämä toimin-not heikentyvät tai ainakin hidastuvat, ja tä-män nainen kertoo lääkärilleen. Tätä voidaanpitää tiettyyn rajaan saakka fysiologisena,ikääntymisen väistämättömänä seurauksena.Samanlaisia vaikeuksia kokevat myös saman-ikäiset miehet, joten syynä ei voine olla pelk-kä estrogeenipuutos.

Alzheimerin tauti on naisilla kaksi kertaayleisempää kuin miehillä. Se on spesifinen

neurologinen sairaus, jota voi esiintyä myössuvuittain. Tauti voi alkaa jo pian 50. ikä-vuoden jälkeen, joskin yleensä 65. ikävuodenjälkeen. On arveltu, että Alzheimerin taudinilmaantuvuus kaksinkertaistuu joka 5-vuotis-jakso 65. ikävuodesta alkaen ja että jopa25–50 %:lla yli 85-vuotiaista naisista olisijonkinasteinen Alzheimerin tauti. Monet te-kijät (esimerkiksi vapaat radikaalit, oksidatii-vinen rasitus, aivojen tukirakenteen heik-kous, hapenpuute, traumat ja hormoninpuute) voivat myötävaikuttaa Alzheimerintaudin puhkeamiseen. On myös esitetty, ettäjopa 30 %:lla Alzheimer-potilaista olisi ge-neettinen tausta, apolipoproteiini E:n poly-morfismi. Monet eläin- ja ihmistutkimuksetovat osoittaneet, että estrogeeni vaikuttaahyödyllisesti monin tavoin niihin soluihin,

Taulukko 3. Riskitekijöitä ja tilanteita, joissa luun tiheysmittaus on suositeltava

Anamneesissa “helposti tullut” murtuma

Kyseessä yli 65-vuotias nainen, joka ei käytä estrogeenihoitoa ja jolla on muita riskitekijöitä, kutenlonkkamurtuma äidillävähäinen liikunta, pitkittynyt immobilisaatiorunsas tupakointivähäinen kalsiumin saantihento ruumiinrakenne

Tutkittavalla on muita osteoporoosin vaaraa lisääviä sairauksia ja tekijöitä, kutenmenopaussi ennen 45 vuoden ikää, ei estrogeenihoitoapitkittynyt amenorrea fertiili-iässäpitkäaikainen (> 6 kk) oraalinen glukokortikoidihoitoprimaarinen hyperparatyreoosiD-vitamiinin puutoselinsiirtomunuaisten krooninen vajaatoimintaCushingin oireyhtymäruuansulatuskanavan sairaus, kuten keliakia haavainen paksusuolitulehdusCrohnin tautimahalaukun poiston jälkitilavaikea laktoosi-intoleranssi, mikäli nainen ei käytä kalsiumvalmisteitakrooninen maksasairausnivelreuma ja sen sukulaissairaudetlääkehoito

fenytoiinikarbamatsepiinityroksiinihoito pitkäaikainen hepariinilääkitys

Osteoporoosin epäily röntgenkuvan perusteella (nikamamuutos tai demineralisoituneen luun vaikutelma)Pituuden pieneneminen, rintarangan kysoofi

17

jotka säätelevät muistia ja muita kognitiivisiatoimintoja. Estrogeeni säätelee myös apolipo-proteiini E:n geeniekspressiota. Siksi estro-geenin puutetta on myös esitetty Alzheime-rin taudin osatekijäksi.

2.6 Masentunut mieliala

Masentuneisuudesta näyttää tulleen suoma-laisten uusin “kansantauti”. Se voi olla joskusreaktiivista ja ajan myötä parantuvaa. Vaihde-vuosi-ikäisen naisen masentuneen mielialansyitä voivat olla esimerkiksi lasten irtaantu-minen kodista tai omaisten sairaudet ja kuo-lema. Masentuneisuus ja alakuloisuus kuulu-vat myös vaihdevuosioireisiin, ja useimmitenon kyse unihäiriö- ja väsymyskierteestä; väsy-nyt nainen on alakuloinen ja myös herkästimasentuva. Ei ole pitävää näyttöä siitä, ettäestrogeenin puute aiheuttaisi spesifisesti ma-sennusta, vaikkakin sitä ilmenee vaihde-vuosien ulkopuolellakin hypoestrogeenisissatilanteissa esimerkiksi synnytyksen jälkeen.

3 HORMONIHOIDOSSA KÄYTET-TÄVÄT LÄÄKEVALMISTEET

Vaihdevuosioireiden hoidon kulmakivi onestrogeeni. USA:ssa käytetään etupäässä kan-tavan tamman virtsasta eristettyä konjugoituaestrogeenia, joka sisältää useita eri estrogeeni-johdoksia. Suomessa vaihdevuosien hormoni-hoidossa käytetään pääasiassa ns. luonnollisiaestrogeeneja. 1970-luvun puolivälissä estro-geenin todettiin lisäävän kohtusyövän vaaraa,jota voitiin vähentää lisäämällä hoitoon pro-gestiini. Vuosien varrella hoidossa käytettä-vien progestiinijohdosten määrä on lisäänty-nyt. Sekä estrogeenia että progestiinia onkaupan suun kautta, ihon kautta sekä emätti-men kautta annostettavina lääkevalmisteina,ja progestiinia voidaan antaa myös suoraankohtuonteloon.

Estrogeenin ja progestiinien rinnalle onkehitetty synteettisiä estrogeenireseptoreihinsitoutuvia lääkeaineita, jotka kudoksesta riip-puen vaikuttavat joko estrogeenin tavoin taiantiestrogeenisesti.

Suuri lääkevalikoima mahdollistaa tänäpäivänä hyvinkin yksilöllisen hoitovalinnan.Lääkevalmiste valitaan sen mukaan, mitähoidolta odotetaan. Vaihdevuosioireiden jalimakalvo-oireiden hoidossa täsmälääke onestrogeeni. Luukadon estoon hormonaalisiavaihtoehtoja estrogeenin lisäksi ovat estrogee-nireseptoriin sitoutuvat tiboloni ja estrogee-nireseptorin muuntelijat (SERM-valmisteet).

3.1 Estrogeenit

Vaihdevuosien hormonihoidossa käytettävätestrogeenit muistuttavat naisen omia estro-geeneja, minkä vuoksi ne luokitellaan luon-nollisiksi estrogeeneiksi. Tärkein ja myös bio-logisesti aktiivisin estrogeeni on estradioli,jota valmistetaan myös synteettisesti. Suomes-sa yleisin systeemisessä hormonihoidossa käy-tetty estrogeeni on 17-beeta-estradioli (tau-lukko 4. Hinnat on laskettu DDD-annoksienperusteella. DDD on kansainvälisesti lääke-tilastoinnissa käytetty yksikkö, joka perustuulääkeaineen pääkäyttöaiheen keskimääräiseenaikuisten päiväannokseen). Estradioli on lää-kevalmisteissa sellaisenaan tai valeraattina, he-mihydraattina, sukkinaattina tai sulfaattina,

18

Taulukko 4. Vaihdevuosien hormonihoidossa käytettävät estrogeenivalmisteet 1.10.2003

Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Myyntiluvan Hinta/vrkhaltija

Climara 50 mikrog/24t depotlaastari Schering 0,5Climara forte 100 mikrog/24t depotlaastari Schering 0,3Dermestril 25 mikrog/24t depotlaastari Rottapharm 0,6Dermestril 50 mikrog/ 24t depotlaastari Rottapharm 0,4Dermestril-septem 50 mikrog/24t depotlaastari Rottapharm 0,4Dermestril-septem 75 mikrog/24t depotlaastari Rottapharm 0,3Estraderm matrix 25 mikrog/24t depotlaastari Novartis 0,7Estradot 37,5 mikrog/24t depotlaastari Novartis 0,6Estradot 50 mikrog/24t depotlaastari Novartis 0,5Estradot 75 mikrog/24t depotlaastari Novartis 0,4Estradot 100 mikrog/24t depotlaastari Novartis 0,3Evorel 25 mikrog/24t depotlaastari Janssen-Cilag 0,7Evorel 50 mikrog/24t depotlaastari Janssen-Cilag 0,5Evorel 75 mikrog/24t depotlaastari Janssen-Cilag 0,4Evorel 100 mikrog/24t depotlaastari Janssen-Cilag 0,3Femseven 50 mikrog/24t depotlaastari Merck 0,5Femseven 75 mikrog/24t depotlaastari Merck 0,3Femseven 100 mikrog/24t depotlaastari Merck 0,3

Divigel 0,1 % geeli Orion 0,4–0,7Estrogel 0,6 mg/g geeli Leiras 0,2–0,3Estrena 1 mg/g geeli Merck 0,2–0,3

Estrofem 1 mg tabl Novo Nordisk 0,6Estrofem 2 mg tabl Novo Nordisk 0,3Merimono 1 mg tabl Novartis 0,2–0,3Merimono 2 mg tabl Novartis 0,2Premarin 0,625 mg tabl Wyeth 0,2Progynova 1 mg tabl Schering 0,2Progynova 2 mg tabl Schering 0,2Zumenon 2 mg tabl Solvay 0,2

Estrogeenireseptoriin vaikuttava lääkeaineLivial (tiboloni) 2,5 mg tabl Organon 0,9

Taulukko 5. Vaihdevuosien limakalvo-oireiden hoidossa käytettäviä estrogeenivalmisteita1.10.2003

Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Myyntiluvan haltija Hinta/vrk

Ovestin 0,5 mg emätinpuikko Organon 0,2Pausanol 0,5 mg emätinpuikko Leiras 0,2Vagifem 25 mikrog emätinpuikko Novo Nordisk 1,3

Estring 7,5 mikrog/24 t emätinrengas Pharmacia 0,7

Ovestin 1 mg/g emätinvoide Organon 0,2Pausanol 0,1 mg/g emätinvoide Leiras 0,2

Ovestin 1 mg tabl Organon 0,4Ovestin 2 mg tabl Organon 0,3–0,4

19

joskaan näillä ei ole kliinisesti merkittäviäeroja. Toisen luonnollisen estrogeenin, estro-nin biologinen aktiivisuus on heikko. Kolmasluonnon oma estrogeeni, estrioli, on estro-geenin aineenvaihduntatuote, jolla on heikkobiologinen aktiivisuus ja lyhyt puoliintumis-aika. Estriolia ja estronia käytetään lähinnä limakalvo-oireiden paikallishoidossa (tauluk-ko 5. Hinnat on laskettu DDD-annoksienperusteella).

Estrogeenia voidaan antaa joko suun,ihon, nenän limakalvon tai emättimen kaut-ta. Se imeytyy hyvin kaikilla antotavoilla,mutta farmakokinetiikka ja metabolia riippu-vat antoreitistä. Suurin osa (90 %) suunkautta otetusta estradiolista muuttuu suolenlimakalvossa ja maksassa estroniksi. Tämämetaboloituu maksassa estronisulfaatiksi jaglukuroneiksi, jotka erittyvät virtsaan. Kor-kea estrogeenipitoisuus maksassa aiheuttaamuutoksia rasva-aineenvaihdunnassa ja lisäähyytymistekijöiden synteesiä. Ihon kauttaestrogeeni imeytyy suoraan verenkiertoon,jolloin vaikutus maksaan jää vähäisemmäksi.Estradioli imeytyy nopeasti suoraan veren-kiertoon myös nenäsumutteesta. Tällöinmaksimipitoisuus veressä saavutetaan 10–30minuutissa, ja 8–12 tunnissa pitoisuus palaapostmenopausaaliselle tasolle. Näin 1–2 päi-vittäisellä nenäsuihkeannoksella hormoninvaikutus verenkierrossa on pulsoiva. Nasaali-nen antotapa on osoittautunut yhtä tehok-kaaksi kuin suun tai ihon kautta otettu estra-dioli sekä vasomotoristen että limakalvo-oi-reiden lieventämisessä. Estradiolinenäsumut-teella on myyntilupa Suomessa, mutta val-mistetta ei ole tuotu vielä apteekkeihin.

Erilaisen imeytymisen, metabolian, biolo-gisen aktiivisuuden, lääkemuodon ja antorei-tin vuoksi lääkevalmisteiden sisältämät hor-monimäärät vaihtelevat mikrogrammoistamilligrammoihin (taulukot 4 ja 5). Sekä ihonettä nenän kautta tapahtuvan estradiolihoi-don aikana estroni-estradiolisuhde verenkier-rossa on noin 1:1, kun se tablettihoidon ai-kana on noin 5:1.

3.2 Progesteroni ja progestiinit

Lisääntymisiässä kohdun limakalvo muuttuusyklisesti jokaisessa ovulatorisessa kuukautis-

kierrossa. Estrogeeni saa aikaan kohdun lima-kalvon paksunemisen ja rauhasten kasvun.Progesteroni kumoaa estrogeenivaikutuksen,ja limakalvo alkaa erittää erilaisia valkuaisai-neita ja sokereita. Jos progesteronivaikutuspuuttuu, kohdun limakalvo paksunee estro-geenin vaikutuksesta liiallisesti, ja seuraukse-na voi olla hyperplasia ja jopa kohdun lima-kalvon syöpä. Pelkkä estrogeeni lisää kohdunlimakalvon syövän vaaraa käyttöajasta riip-puen 2–10-kertaisesti estrogeenihoitoa käyt-tämättömiin verrattuna. Tämä vaara voidaanlähes täysin estää yhdistämällä estrogeenihoi-toon progestiini joko jaksottaisesti tai jatku-vasti. Näin on tehtävä aina, kun hormoni-hoitoa haluavalla naisella on kohtu. Progeste-roni ja synteettiset progestiinit vaikuttavatprogesteronireseptorin kautta, joita on kaksimuotoa, jotka ovat saman geenin tuotteita.Progesteronireseptoreiden ilmaantuminenkudoksiin edellyttää edeltävää estrogeenivai-kutusta.

Synteettiset progestiinit ovat joko 17-al-fa-hydroksiprogesteroni- tai 19-nortestostero-nijohdoksia (taulukot 6 ja 7). Edellisiin kuu-luvat medroksiprogesteroniasetaatti (MPA) jamegestroliasetaatti, jälkimmäisiin levonor-gestreeli, trimegestoni ja noretisteroniasetaat-ti (NETA). Myös drospirenoni, joka on al-dosteroniantagonisti spironolaktonin johdan-nainen, on tulossa yhdistelmävalmisteenavaihdevuosioireiden hoitoon. Hormonihoi-dossa voidaan käyttää myös luonnollista pro-gesteronia, joka imeytyy hyvin sekä suunkautta että emättimen limakalvoilta, muttasuun kautta se metaboloituu hyvin nopeasti.Luonnollista progesteronia muistuttaa dydro-gesteroni. Synteettiset progestiinit, jotkaimeytyvät hyvin suolesta, ovat stabiilimpia jametaboloituvat maksakierrossa hitaasti. Pro-gestiinien imeytyminen ja aineenvaihduntaihon kautta vaihtelevat suuresti.

Kaikilla 19-nortestosteronijohdoksilla, tri-megestonia lukuun ottamatta, on myösandrogeenisia ja anabolisia vaikutuksia, kuntaas 17-alfa-hydroksiprogesteronijohdoksillaon lievä glukokortikoidivaikutus. 19-nortes-tosteronijohdosten androgeenivaikutus voiosin eliminoida estrogeenien hyödyllisiä lipi-divaikutuksia. Trimegestoni ja levonorges-treeli ovat voimakkaimpia progestiineja.

20

Taulukko 6. Vaihdevuosien hormonihoidossa käytettävät progesteroni- ja progestiinivalmisteet1.10.2003

Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Lääkeaine Myyntiluvan haltija

Mirena 20 mikrog/24t kohdunsis. kierukka Levonorgestreeli Schering

Lugesteron 100 mg, 200 mg kaps Progesteroni LeirasGestapuran 5 mg tabl MPA* LövensLutopolar 10 mg tabl MPA OrionMegestin 10 mg tabl Megestroli LeirasOrgametril 5 mg tabl Lynesteroli OrganonPrimolut N 5 mg tabl Noretisteroni ScheringPrimolut-Nor 10 mg tabl NETA** ScheringProvera 5 mg, 10 mg tabl MPA PharmaciaTerolut 10 mg tabl Dydrogesteroni Solvay

*MPA = medroksiprogesteroniasetaatti **NETA = noretisteroniasetaatti

Taulukko 7. Vaihdevuosien hormonihoidossa käytettävät yhdistelmävalmisteet 1.10.2003

Kauppanimi Estradiolin Lääkemuoto Progestiini ja Myyntiluvan Hinta/vrkmäärä määrä haltija

Kiinteät yhdistelmävalmisteet

Estalis 50 mcg/24t depotlaastari NETA 250 mcg* Novartis 0,8–0,9Evorel conti 50 mcg/24t depotlaastari NETA 170 mcg Janssen-Cilag 0,9

Activelle 1 mg tabl NETA 0,5 mg Novo Nordisk 0,4Femoston conti 1 mg tabl Dydrogesteroni 5 mg Solvay 0,4–0,5Indivina 1 mg tabl MPA 2,5 mg** Orion 0,6Indivina 1 mg tabl MPA 5 mg Orion 0,6Indivina 2 mg tabl MPA 5 mg Orion 0,6Kliogest 2 mg tabl NETA 1 mg Novo Nordisk 0,3Merigest 2 mg tabl NETA 0,7 mg Novartis 0,3

Sekventiaalivalmisteet

Estalis sekvens 50 mcg/24t depotlaastari NETA 250 mcg Novartis 0,7–0,8Estracomb 50 mcg/24t depotlaastari NETA 250 mcg Paranova 0,7Evorel sequi 50 mcg/24t depotlaastari NETA 170 mcg Janssen-Cilag 0,8Femseven combi 50 mcg/24t depotlaastari Levonorgestreeli 10 mcg Merck 0,6

Cyclabil 2 mg tabl Levonorgestreeli 0,25 mg Schering 0,2Divina 2 mg tabl MPA 10 mg Orion 0,2Divitren 2 mg tabl MPA 20 mg Orion 0,3Femoston 1 mg tabl Dydrogesteroni 10 mg Solvay 0,3–0,4Femoston 2 mg tabl Dydrogesteroni 10 mg Solvay 0,3–0,5Femoston 2 mg tabl Dydrogesteroni 20 mg Solvay 0,6–0,7Mericomb 2 mg tabl NETA 1 mg Novartis 0,3Mericomb mite 1 mg tabl NETA 1 mg Novartis 0,2–0,3Novofem 1 mg tabl NETA 1 mg Novo Nordisk 0,3Totelle sekvens 2 mg tabl Trimegestoni 0,5 mg Wyeth 0,5Trisekvens 2 + 1 mg tabl NETA 1 mg Novo Nordisk 0,3

*NETA = noretisteroniasetaatti **MPA = medroksiprogesteroniasetaatti

21

MPA:ta, dydrogesteronia ja trimegestonia si-sältäviä valmisteita on vain tablettimuodossa.Levonorgestreelia ja NETAa on sekä tablet-teina että ihon kautta annostettavissa valmis-teissa. Levonorgestreeli voidaan antaa myössuoraan kohtuun kierukassa, joka sopii myösvaihdevuosien hormonihoitoon suojaamaankohtua.

Progestiinien vaikutukset kohdekudoksis-sa riippuvat progestiinityypin lisäksi käyttö-ajasta, annoksesta, lääkemuodosta ja antorei-tistä. Koska progestiinin ainoa käyttöaihe onkohdun limakalvon suojaaminen liialliseltaproliferaatiolta, pyritään hoidossa käyttä-mään pienintä progestiiniannosta, joka estäätämän.

Kohdun limakalvon proliferaation estymi-sen merkkinä pidetään limakalvon sekretoris-ta muutosta. Limakalvovaikutuksiltaan levo-norgestreeli on voimakkain ja luonnollinenprogesteroni heikoin progestiini. Ero näkyyhormoniannoksissa (taulukot 6 ja 7. Hinnaton laskettu DDD-annoksien perusteella). Ontodettu, että jaksottaisessa hoidossa proges-tiinivaikutuksen tulee jatkua vähintään10–12 vuorokautta, jotta se estäisi kohdunlimakalvon liiallisen kasvun. Jos vaihde-vuosioireisiin liittyy häiritsevää libidon heik-kenemistä, voi kokeilla 19-nortestosteroni-johdoksia, joilla on myös androgeenivaiku-tuksia. Rintarauhasen suhteen eri progestii-neilla ei ole merkitseviä eroja.

3.3 Androgeenit

Käsitykset androgeenien merkityksestä vaih-devuosien hormonihoidossa ovat ristiriitaisia.Koska munasarjan testosteronieritys kiihtyymenopaussin aikoihin ja toisaalta testostero-nin esiasteiden tuotanto lisämunuaisessa sekäaromatisoituminen testosteroniksi väheneemenopaussin jälkeen, saattaisi androgeeneillaolla paikkansa hormonihoidossa varsinkinniillä naisilla, joilta on poistettu munasarjat.Testosteronin on todettu lisäävän naisen su-kupuolista halukkuutta ja nautintoa. Testos-teronin liittäminen hormonihoitoon voisikinolla aiheellista naisilla, jotka valittavat libi-donsa ja seksuaalisen nautintonsa vähenemis-tä. Korkea testosteronipitoisuus näyttää vä-hentävän myös vasomotorisia oireita postme-

nopaussissa. Lisää tutkimustietoa testoste-ronihoidon hyödyistä ja haitoista tarvitaan.Kaupan olevat testosteronivalmisteet eivätkuitenkaan ole tarkoitettu vaihdevuosi-ikäis-ten naisten hoitoon.

3.4 Tiboloni

Tiboloni on synteettinen 19-nortestosteroni-johdos, joka suun kautta otettuna hajoaa eli-mistössä kolmeksi yhdisteeksi, joista kahdellaon estrogeenin kaltaisia ja yhdellä progestii-nisia ja androgeenisia vaikutuksia kohdeku-doksesta riippuen. Tibolonin vaikutukset vä-littyvät estrogeenireseptoreiden ja osaksi pro-gesteroni- ja androgeenireseptoreiden kautta.Androgeeninen vaikutus voi johtua osittainmyös SHBG:n pienenemisestä. Kun tämänpitoisuus pienenee, vapaan testosteronin pi-toisuus suurenee. Tiboloni vähentää vaihde-vuosioireita, estää osteoporoosia ja vaikuttaaestrogeenin tavoin emättimen limakalvoihin,mutta ei lisää kohdun limakalvon proliferaa-tiota. Jälkimmäistä pidetään tibolonin pro-gestageenisena ja androgeenisena vaikutukse-na. Vuodot jäävät muutamassa kuukaudessapois. Tiboloni ei myöskään näytä lisäävänrintarauhasen proliferaatiota. Estrogeeni- japrogestiinihoitoihin usein liittyvä rintojen ar-kuus on lievempää ja mammografian tulkintahelpompaa. Silti ns. Miljoonan naisen tutki-muksessa tibolonin rintarauhasturvallisuus eivarmistunut.

Osaksi estrogeenisena ja osaksi androgee-nisena vaikutuksena pidetään mielialan, sek-suaalisen aktiviteetin ja libidon kohentumistatibolonihoidon aikana. Tiboloni myös alen-taa veren kolesterolia, triglyseridi- ja lipopro-teiini(a)pitoisuuksia sekä insuliiniresistenssiä.Koska myös HDL-pitoisuus pienenee tibo-lonihoidon aikana, sitä ei suositella potilaille,joilla on familiaalinen hyperkolesterolemiaeikä potilaille, joilla on sydän- tai verisuoni-sairaus. Vaikka fibrinogeenipitoisuuden pie-neneminen ja plasminogeenin suureneminenvoivat pienentää trombivaaraa, on tibolonillaestrogeenin kaltainen tromboembolioita li-säävä vaikutus. Hoidon vuodottomuus on-nistuu sitä paremmin mitä kauemmin on ku-lunut menopaussista. Tiboloni lisää varfarii-nin antikoagulanttivaikutusta, mutta yhteis-

22

vaikutuksia muiden lääkkeiden tai ruoka-ai-neiden kanssa ei ole kuvattu. Tiboloni voi ai-heuttaa ihon rasvoittumista ja aknea.

3.5 Selektiiviset estrogeenireseptorinmuuntelijat

Hormonivalmisteiden rinnalle on kehitettyjoukko synteettisiä lääkeaineita, joita kutsu-taan selektiivisiksi estrogeenireseptorinmuuntelijoiksi (SERM). Ne sitoutuvat voi-makkaasti estrogeenireseptoreihin, mutta nii-den vaikutus on estrogeeninen tai antiestro-geeninen riippuen kohdekudoksesta. Postme-nopausaaliselle naiselle sellainen SERM olisiihanteellinen, jolla olisi voimakas estrogeeni-vaikutus luussa, emättimessä ja mahdollisestikeskushermostossa, mutta antiestrogeeninenvaikutus rintarauhasessa ja kohdussa.

SERMit voidaan jakaa kahteen pääryh-mään, trifenyylietyleenijohdoksiin ja bentso-tiofeenijohdoksiin. Edelliseen kuuluvat mm.tamoksifeeni, toremifeeni ja klomifeeni. Ra-loksifeeni ja sen johdokset puolestaan kuulu-vat bentsotiofeeneihin. SERMin vaikutusriippuu myös naisen omasta hormonitasa-painosta ja voi olla erilainen pre- ja postme-nopausaalisilla naisilla.

Tamoksifeeni ja toremifeeni, joita käyte-tään pääasiassa estrogeenireseptoripositiivisenrintasyövän adjuvanttihoitona, estävät so-luproliferaatiota rintarauhasessa ja vähentävätuuden rintasyövän vaaraa ja kuolleisuuttarintasyövän sairastaneilla. Tamoksifeeni vä-hentää myös primaarikasvainten ilmaantu-mista naisilla, joilla on korkea rintasyöpäris-ki. Luussa tamoksifeeni ja toremifeeni vai-kuttavat estrogeenin tavoin lisäten luun ti-heyttä postmenopausaalisilla naisilla, muttavaikutus jää estrogeenia heikommaksi. Pre-menopausaalisella naisella luun tiheys voi sensijaan pienentyä tamoksifeenihoidolla. Koh-dussa tamoksifeenilla ja todennäköisestimyös toremifeenilla on lievä estrogeeninenvaikutus. Myoomia, adenomyoosia sekä en-dometriumin hyperplasiaa ja polyyppejä to-detaan useammin. Kohdun runko-osan syö-pävaara on tamoksifeenia saaneilla postmeno-pausaalisilla naisilla 2,5–4-kertainen hoitoa

saamattomiin rintasyöpäpotilaisiin verrattu-na. Kuumat aallot saattavat lisääntyä sekä to-remifeeni- että tamoksifeenihoidon aikanaetenkin premenopausaalisilla naisilla. Verenrasvoihin tamoksifeeni vaikuttaa estrogeenintavoin; kokonaiskolesteroli, LDL-kolesterolija lipoproteiini(a) pienenevät. Triglyseridipi-toisuus suurenee kuten oraalisen estro-geenihoidon aikana, mutta estrogeenivaiku-tuksesta poiketen HDL-kolesterolin pitoi-suus pysyy muuttumattomana tai hiemanpienenee. Raloksifeeni ja sen analogit vaikut-tavat luussa estrogeenin tavoin jarruttamallaluun resorptiota.

Raloksifeenia käytetään osteoporoosinhoitoon ja ehkäisyyn vaihdevuodet ohitta-neilla naisilla. Hoito vähentää merkittävästinikamamurtumien ilmaantuvuutta, mutta eilonkkamurtumien ilmaantuvuutta. Kun vaih-devuodet ohittaneen naisen kohdalla pääte-tään hoidon valinnasta raloksifeenin taimuun hoidon välillä estrogeenihoito mukaanlukien, on syytä huomioida lääkkeiden vai-kutukset vaihdevuosien aiheuttamiin oi-reisiin, kohtuun, rintarauhaskudokseen sekäsydän- ja verisuonisairauksien vaaratekijöi-hin. Raloksifeenihydrokloridi 60 mg:n päivä-annoksella vähentää nikamamurtumien il-maantuvuutta noin 40 %. Raloksifeeni eivaikuta kohdun limakalvoon, ja se vähentäärintasyövän vaaraa 49–76 %. Se ei kuiten-kaan aina sovi välittömistä vaihdevuosioireis-ta kärsivälle naiselle, sillä etenkin kuumataallot ja emättimen limakalvo-oireet saattavathoidon aikana pahentua. Raloksifeeni pie-nentää kokonaiskolesterolia 5–6 % ja LDL-kolesterolia 11 %, mutta ei vaikuta HDL-ko-lesteroliin eikä triglyserideihin. Sekä seeru-min lipoproteiinin(a) että fibrinogeenin pi-toisuudet pienenevät. Raloksifeeni ei vaikutasepelvaltimo- eikä aivoverisuonien sairauk-sien ilmaantuvuuteen terveillä naisilla, muttavoi pienentää näiden sairauksien vaaraa riski-ryhmiin kuuluvilla. Sekä tamoksifeeni ettäraloksifeeni lisäävät estrogeenin tavoin syvienlaskimotukosten vaaraa 3-kertaisesti, mikämerkitsee käytännössä 3 tapausta lisää 10 000 käyttäjää kohti vuodessa.

23

4 HORMONIHOIDON VAIKUTUKSIA

Kunnollisten satunnaistettujen hormoni-tutkimusten tekeminen vaihdevuosioireisil-la naisilla on vaikeaa, koska monet oireet(esim. hikoilu) häviävät niin nopeasti janiin selvästi estrogeenihoidon aikana, ettähoito paljastuu heti niin naiselle kuin tut-kijallekin. Myös vuotojen ilmaantuminenpaljastaa hoitokoodin, samoin kuin melkospesifiset haittavaikutukset, kuten rintojenarkuus. Jos on tarkoitus tutkia hormoni-hoidon tehoa esimerkiksi sydäninfarktinestämisessä, tutkimusryhmiin tarvittaisiinsatoja tuhansia naisia, sillä infarkti on noin50 vuoden ikäisellä muuten terveellä nai-sella melko harvinainen sairaus. Näin ollenjoudumme edelleen luottamaan, tosin tie-tyin varauksin, myös kliinisiin seurantatut-kimuksiin, jotka saattavat kuvata todellistakliinistä tilannetta ja käytäntöä hyvinkinluotettavasti. Onneksi on myös tehty sekälyhyitä että todella pitkiä lumekontrol-loituja tutkimuksia hormonihoidoista.

4.1 Subjektiivisten oireiden lievittyminen

On vakuuttavasti osoitettu, myös lumekont-rolloiduissa tutkimuksissa, että estrogeenihoi-to poistaa kuumia aaltoja. Vaikutus alkaa nä-kyä jo 5–7 päivässä, ja se todetaan lähes kai-killa naisilla. Toissijainen oire, unettomuuslievittyy noin 10–14 päivässä. Myös muutvälittömät oireet, kuten väsymys, saamatto-muus, tykytys, nivelsäryt ja masentuneisuus,alkavat lievittyä noin 1–3 viikossa. Oireileva,hormonihoidon aloittanut nainen usein tote-aakin, että elämänlaatu on palautunut ja senäkyy myös työssä. Hikoilu-kuumotusoireenlievittyminen on niin spesifinen estrogeeni-vaikutus, että jos sitä ei tapahdu hoidon aika-na, on syytä etsiä hikoilulle muita syitä, ku-ten esimerkiksi kilpirauhasen liikatoimintaa.

4.2 Limakalvo- ja ihomuutosten vähentyminen

Atrofiset emätinoireet (kirvely, aristus, valko-vuoto, yhdyntäkipu) lievittyvät muutamanensimmäisen hoitoviikon aikana. Limakalvon

vahvistuminen näkyy myös paljain silmin jaPapa-kokeesta, joka kertoo pintakerrossolu-jen osuuden kasvaneen. Myös alempien virt-sateiden mahdolliset oireet (kirvely, tihenty-nyt virtsaamistarve, pakkoinkontinenssi) al-kavat lievittyä ensimmäisinä hoitokuukausi-na. Tämä johtuu siitä, että estrogeeni todellavahvistaa myös virtsateiden limakalvoja ja pa-rantaa niiden puolustus- ja kestokykyä. Rasi-tusinkontinenssiin estrogeenilla on korkein-taan vähäistä vaikutusta. Poikkileikkaustutki-mukset osoittavat, että estrogeenihoito estäävirtsatulehduksia ja varsinkin niiden uusiutu-mista; jälkimmäinen teho on osoitettu myöslumekontrolloiduissa tutkimuksissa varsinkinemättimeen annetulla estrogeenilla (emätin-puikko, emätinvoide, emätinrengas).

Estrogeeni vahvistaa ihoa ja vähentää joi-denkin lumekontrolloitujen tutkimusten mu-kaan ihon rypistymistä. Tällä ei ole tervey-dellistä merkitystä, mutta kauneusarvojaihannoivat naiset arvostavat tätä vaikutusta.Estrogeeni vahvistaa myös suun ja silmien li-makalvoja. Tämä on hyvä muistaa esimerkik-si toistuvista iensairauksista, “kipeä suu“ -oi-reyhtymästä ja “kuivista” silmistä kärsiviennaisten kohdalla. Monet hammaslääkäritosaavat myös kertoa hormonihoidon myön-teisistä suuvaikutuksista potilailleen.

4.3 Vaikutus luuhun

Luusoluissa (osteoblastit, osteoklastit) on se-kä alfa- että beetaestrogeenireseptoreita. Luuon siis selvästi estrogeenivaikutuksen kohde-elin, mikä on myös osoitettu monissa eläin-ja soluviljelytutkimuksissa.

4.3.1 Luun vahvistuminen

Pieni luun tiheys (osteopenia tai osteoporoo-si) on kiistaton luunmurtumien riskitekijä.Tiedetään esimerkiksi, että jo 10 %:n pie-nentymä luun tiheydessä lisää murtumariskiä2–3-kertaiseksi. Koska luun tiheys pieneneekeskimäärin 1–2 % vuodessa terveilläkinvaihdevuosi-ikäisillä naisilla, luun tiheydenmuutosta hormonihoidon aikana on käytettymurtumariskin “surrogaattimittarina”. Täl-löin voidaan myös tyytyä pienempiin poti-lasaineistoihin kuin jos primaarinen tutki-muskohde olisi murtuman estäminen; luun-

24

murtumien absoluuttinen riski on sittenkinaika pieni ainakin ensimmäisenä postmeno-pausaalisena vuosikymmenenä.

Useat seuranta- ja tapausverrokkitutki-mukset ja myös lumekontrolloidut prospek-tiiviset tutkimukset ovat osoittaneet, ettähormonihoitoa käyttävän naisen luun tiheyson suurempi kuin hormonista pidättäytyneenluun tiheys. Luun tiheys kasvaa selvästi sekäkantavissa (lannenikamat, reisiluun kaula) et-tä muissa luissa (käsivarsi). Luuhyöty ilmeneejo yhden vuoden kuluttua hoidon alusta,mutta se suurenee vielä selvästi toisena hoito-vuotena. Hoitovaste on parempi, kun hor-monihoito on aloitettu osteoporoosin hoi-doksi eli luun tiheyden kasvu on sitä suurem-pi, mitä pienempi luun tiheys on ennen hoi-toa. Pelkkä estrogeeni näyttää parantavanluun tiheyttä yhtä hyvin kuin estrogeeni-pro-gestiiniyhdistelmähoito, joskin on myös esi-tetty, että progestiini vahvistaisi estrogeeninluuvaikutusta. Estrogeenin annoksella voi ol-la merkitystä luun tiheyden kasvussa (tauluk-ko 8).

4.3.2 Murtumariskin pienentyminen

Monet luun ulkopuoliset tekijät vaikuttavatmurtumariskiin. Näitä ovat esimerkiksi koor-dinaatiokyvyn heikkous, huimaus ja muutkeskushermostoperäiset häiriöt, sydän- ja ve-risuonisairaudet ja myös elinympäristö. Kaa-tumisvaara/murtumariski on luonnollisestisuurempi alueella, missä tiet ovat syksyisin jatalvisin vaarallisen liukkaita. Luumassa ja senmuutokset selittävät ehkä puolet murtumista.On myös huomioitava luun laatu. Liian "ti-heä" luu joustaa huonommin ja voi murtuahelpommin kuin vähemmän tiheä jousta-vampi luu. Nämä muuttujat on muistettava

tutkittaessa hormonihoidon vaikutusta luunmurtumariskiin. Esimerkiksi murtumavaaranpienentyminen hormonihoidon aikana voijohtua, paitsi luun tiheyden kasvusta, myösparantuneesta koordinaatiosta ja siten pie-nemmästä kaatumisvaarasta. Toisaalta murtu-mien eston kannalta ei ole väliä sillä, millämekanismilla hoito murtumia estää.

Nikamamurtumat

Hormonihoidon vaikutuksesta nikamamur-tumariskiin on myös tehty meta-analyysi(Wells ym. 2002).Tähän analyysiin hyväksyt-tiin viisi tutkimusta. Neljässä tutkimuksessanikamamurtumariski oli pienentynyt 30–60%:lla naisista, mutta pienimmässä tutkimuk-sessa (vain 50 naista) riski oli suurentunut.Meta-analyysin mukaan hormonihoitopienensi nikamamurtumariskiä noin 30 %:llanaisista (riskisuhde 0,7), mutta löydös ei ol-lut tilastollisesti merkitsevä (luottamusväli0,4–1,1), koska tapauksia oli melko vähän(taulukko 9).

Taulukko 9. Nikamamurtuman riski hormonihoidon aikana

Luu Lähde N Riskisuhde Luottamusväli

Nikama Lufkin ym. 1992 75 0,6 0,3–1,4Greenplan ym. 1998 425 0,7 0,1–7,6Wimalawansa ym. 1998 72 0,4 0,1–1,8Hulley ym. 1998 2 763 0,7 0,3–1,4Alexandersen ym. 1999 50 2,8 0,1–65,1

Yhteensä 0,7 0,4–1,1

Taulukko 8. Luun tiheyden prosenttinenmuutos kaksi vuotta kestäneen hormonihoi-don aikana

Pieni annos 1 Suuri annos 2

Lannenikama 3,9 (2,8–5,1) 8,0 (7,1–8,9)Reisiluun kaula 2,0 (0,9–3,1) 4,7 (4,2–5,2)

Käsivarsi 3,1 (1,4–4,7) 4,5 (3,5–5,6)

11,0 mg estradiolia tai 0,3 mg konjugoitua estrogeenia

2 > 1,0 mg estradiolia tai ≤ 0,625 mg konjugoitua estrogeenia

25

Hormonihoito lisää nikamatiheyttä osteo-poroottisilla naisilla jopa 7–13 %:lla 1–2vuoden aikana (taulukko 10), mikä selittäneesuurelta osin murtumasuojan. On syytä olet-taa, että aineiston kasvaessa myös tämän tu-loksen tilastollinen merkitsevyys paranee.

Muut murtumat

Torgerson ja Bell-Syer (2001) tutkivat meta-analyysillään vähintään 12 kuukautta kestä-neen hormonihoidon vaikutusta nikaman ul-kopuolisten luiden (lähinnä reisiluun kaula)murtumisriskiin. He löysivät 70 tutkimusta,joista 22 kelpuutettiin analyysiin (taulukko11). Hormonihoito pienensi noin 30 %:llapotilaista nikaman ulkopuolisten murtumienriskiä. Suoja oli suurin, kun hormonihoitooli aloitettu ennen 60 vuoden ikää. Luunmurtumariskiin vaikuttavat myös kansallisetominaisuudet, ja siksi on mielenkiintoista to-deta, että Komulaisen ym. tutkimuksessa ni-kaman ulkopuolinen murtumariski suomalai-silla hormonihoitoa käyttävillä naisilla oli50 % (0,3–0,9) pienempi kuin verrokeilla.Valtaosassa tutkimuksista oli käytetty estro-geenia yhdessä jatkuvan tai jaksoittaisen pro-gestiinin kanssa (18/22), mutta neljässä tut-kimuksessa oli annettu pelkkää estrogeenia.

Myös lumekontrolloidussa WHI-tutkimuk-sessa hormonihoito pienensi reisiluun murtu-mavaaraa (riskisuhde 0,7; 0,5–1,0).

4.4 Vaikutus kognitiivisiin toimintoi-hin ja Alzheimerin taudin estoon

Estrogeenihoidon tehoa Alzheimerin taudinestossa ei ole tutkittu lumekontrolluidussa,prospektiivisessa tutkimuksessa ja tuskin kos-kaan tutkitaankaan. Sen sijaan on julkaistu15 seurantatutkimusta Alzheimerin taudinriskistä hormonihoidon käyttäjillä verrattunaei-käyttäjiin. Hormonihoidon käyttöön liittyitilastollisesti merkitsevästi pienempi Alzhei-merin taudin riski 8/15 tutkimuksessa, ja yh-dessäkään se ei ollut merkitsevästi suurentu-nut. Uusimmassa tutkimuksessa, jossa seurat-tiin 1 889 naista 74,5 vuoden iästä alkaenkolmen vuoden ajan, Alzheimerin taudin ris-ki oli pienempi (riskisuhde 0,6; luottamus-väli 0,4–1,0) yli 10 vuotta hormonihoitoakäyttäneillä kuin niillä, jotka eivät sitä olleetkäyttäneet. Näissä tutkimuksissa on tietystisamat virhemahdollisuudet (= terveempi nai-nen on aloittanut/käyttänyt hormonia ja/taimikä tahansa "hoito" näyttää estävän) kuinmitä esitetään sydän- ja valtimosairauksienkohdalla (ks. luku 5). Toisaalta seurantatutki-

Taulukko 10. Luun tiheyden prosenttinen muutos hormonihoitoa saaneilla naisilla verrattunanaisiin, jotka eivät koskaan ole käyttäneet hormonihoitoa

R i s k i s u h d e j a l u o t t a m u s v ä l i

Luu Esto/ Kesto Estrogeeni ja Pelkkä Estrogeenihoito (vuosi) progestiini estrogeeni ±progestiini

Lannenikama Esto 1 5,1 (4,4–5,8) 3,9 (1,7–6,0) 4,9 (3,7–6,0)2 6,9 (5,6–8,2) 6,8 (3,6–9,9) 7,0 (5,5–8,4)

Hoito 1 7,3 (4,5–0,1) 13,2 (8,0–18,3) 7,7 (4,9–10,5)2 5,7 (4,4–6,9) Ei tietoa 5,7 (4,4–6,9)

Käsivarsi Esto 1 3,0 (2,2–3,9) 2,9 (1,1–4,6) 3,0 (2,3–3,7)2 4,5 (3,7–5,4) 4,7 (3,3–6,2) 4,5 (3,7–5,4)

Hoito 1 3,3 (0,4–6,2) Ei tietoa 3,3 (0,4–6,2)2 Ei tietoa Ei tietoa Ei tietoa

Reisiluun kaula Esto 1 2,5 (2,3–2,8) 2,8 (1,9–3,8) 2,3 (0,8–3,7)2 4,1 (3,3–4,8) 3,0 (1,9–4,2) 4,1 (3,3–4,8)

Hoito 1 2,3 (0,7–5,4) 5,2 (1,3–9,0) 3,5 (0,7–6,2)2 4,7 (3,0–6,4) Ei tietoa 4,7 (3,0–6,4)

26

mukset kuvaavat kliinistä tilannetta kentiesluotettavammin kuin satunnaistettu kliininentutkimus. Siksi seurantatutkimukset ovat ar-vokkaita ja jopa luotettavia, kun virhelähteeteliminoidaan epidemiologisin keinoin. Näinollen monet uskovat, että pitkäkestoinenhormonihoito saattaa pienentää Alzheimerintaudin riskiä tai ainakin lykätä sen puhkea-mista. Sen sijaan lumekontrolloitu tutkimuson osoittanut, että hormonihoito ei pysty hi-dastamaan jo puhjenneen Alzheimerin tau-din etenemistä. Myöskään lumekontrol-loiduissa HERS- ja WHI-tutkimuksissa hor-

monihoito ei parantanut aivotoimintoja,mutta näitä tutkimuksia on arvosteltu siitä,että mahdollinen suojauksen estikkoaika oliohitettu; hoitohan aloitettiin keskimäärin 63vuoden ja 67 vuoden iässä.

4.5 Paksusuolisyöpävaaran pieneneminen

Paksu- ja peräsuolen syövät ovat naisten toi-seksi yleisimpiä syöpämuotoja länsimaissa.Suomessa niihin sairastuu yhteensä yli 1 000naista vuodessa, valtaosa heistä yli 70-vuoti-

Taulukko 12. Paksusuolisyövän riski hormonihoidon käyttäjillä verrattuna ei-käyttäjiin

Lähde Aineisto Riskisuhde Luottamusväli

Herbert-Croteau ym. 1998 meta-analyysi: 20 tutkimusta 0,9 0,7–0,9 Nanda ym. 1999 meta-analyysi: 25 tutkimusta 0,7 0,6–0,8 HERS I+II, 2002 satunnaistettu, lume-kontrolloitu 0,8 0,5–1,5 WHI, 2002 satunnaistettu, lume-kontrolloitu 0,6 0,4–0,9

Taulukko 11. Muiden murtumien riski hormonihoidon aikana

Murtumat/hoidetut

Lähde Hormoni- Vertailu- Riskisuhde Luottamusvälihoito ryhmä

Aitken ym. 1973 0/68 2/66 0,2 0,0–4,0 Mosekilde ym. 2000 27/502 39/504 0,7 0,4–1,1 Weiss ym. 1999 3/129 1/46 1,1 0,1–10,0 Genant ym. 1997 3/303 2/1102 0,5 0,1–13,0 Eiken ym. 1997 1/100 6/51 0,1 0,0–0,7 Cheng ym. 2000 1/40 1/40 1,0 0,1–15,4 Eli Lilly, 2001 12/158 3/152 3,9 1,1–13,4 Bjarnson ja Christiansen, 2000 4/112 1/41 1,5 0,2–12,7 Komulainen ym. 1998 13/232 27/232 0,5 0,3–0,9 Nachtigall ym. 1979 0/84 6/84 0,1 0–1,3 Ravn ym. 1999 5/110 39/502 0,6 0,2–1,5 Pepi-trial, 1996 21/701 6/174 0,9 0,4–2,1 Stevenson ja Lees, 2000 10/466 3/110 0,8 0,2–2,8 Delmas ym. 2000 1/190 2/45 0,3 0,0–2,7 Lindsay ja Tohme, 1990 1/25 2/25 0,5 0,1–5,2 Wimalawansa, 1998 1/18 1/18 1,0 0,1–14,8 Orr–Walker ym. 2000 2/11 1/12 2,2 0,2–20,8 Alexandersen ym. 1999 2/51 6/49 0,3 0,1–1,5 Herrington ym. 2000 13/204 15/105 0,5 0,2–0,9 Hulley ym. 1998 130/1380 138/1383 0,9 0,8–1,2 Recker ym. 1999 7/64 6/64 1,2 0,4–3,3 Mulnard ym. 2000 1/81 0/39 1,5 0,1–35,1

Yhteensä 258/4929 307/2845 0,7 0,6–0,9

27

aana. Meta-analyyseissä hormonihoito onnäyttänyt suojaavan paksusuolisyövältä.Myös kuolleisuus tähän syöpään on ollut pie-nempi hormonin käyttäjillä verrattuna ei-käyttäjiin, riskisuhde 0,7; 0,6–0,8 (taulukko12). Näissä tutkimuksissa piilee, kuten kai-kissa hormonihoitoa koskevissa epidemiolo-gisissa tutkimuksissa, valikoitumisen vaara.Hormonihoitoa käyttävillä naisilla voi ollaterveellisemmät elintavat, enemmän kasviksiaja kuituja ravinnossa, enemmän fyysistä akti-viteettiä ja vähemmän ylipainoa. Näillä teki-jöillä on tunnetusti vaikutusta paksusuolisyö-vän ilmaantumiseen, minkä vuoksi hormo-nin käyttäjillä on alun perin saattanut ollapienempi riski sairastua paksusuolen syö-pään. Toisaalta paksunsuolen syöpä on ylei-sempi ns. ylemmän sosiaaliluokan naisilla,jotka haluavat useammin aloittaa hormoni-hoidon. Näin ollen valikoituminen on voi-nut vaikuttaa molempiin suuntiin. Satun-naistetussa HERS-tutkimuksessa jatkuvallayhdistelmähoidolla ei ollut 4,1 vuoden seu-ranta-aikana tilastollisesti merkittävää vaiku-tusta paksusuolisyöpään, mutta WHI-tutki-muksessa paksusuolen syöpävaara väheni vii-den vuoden seuranta-aikana noin 40 % (ris-kisuhde 0,6; luottamusväli 0,4–0,9).

Hormonihoidon vaikutuksesta perinnölli-seen paksusuolen syövän esiintymiseen ei oletietoa.

5 HORMONIHOITO JA SYDÄN-JA VALTIMOSAIRAUDET

Sydän- ja valtimosairaudet aiheuttavat noinkolmasosan länsimaisten naisten kuolleisuu-desta. Siksi kaikilla niillä seikoilla, joilla voiolla vaikutusta näiden sairauksien esiintyvyy-teen, on jopa kansantaloudellista merkitystä.Hormonihoidolla voi olla hyödyllisiä (tau-lukko 13) ja periaatteessa haitallisia vaikutuk-sia. Jälkimmäisistä vaikutuksista voidaanmainita verisuonen aterooman "inflammaa-tio"-luonne. Tulehdusreaktiolle tyypillisestiateroomaan kertyy erilaisia vasoaktiivisia ai-neita ja mm. verihiutaleita, ja niin hormoni-hoidon trombogeenisuus voi ilmentyä myösateroomassa, joka “kiilautuu” irti suonen sei-nästä ja tukkii suonen. Ateroomainflammaa-tio erittää myös sytokiinejä, jotka stimuloivatmaksan C-reaktiivisen proteiinin synteesiä(CRP). Näin ollen CRP-pitoisuus (mitattunaherkällä menetelmällä) voi suureta niillä hen-kilöillä, joiden suonissa on ateroomia, ja si-ten riski saada sydäninfarkti kasvaa. Tällainenpitoisuuden nousu on pieni, ollen yleensä al-

Taulukko 13. Mekanismeja, joilla hormoni-hoito voisi suojata sydäntä ja valtimoita

Suoria

1. Verisuonen seinämän estrogeenireseptorien (alfa, beeta) stimulointi

2. Endoteelisoluvaikutus-prostasykliinin synteesi ↑-typpioksidin synteesi ↑-endoteliini-1:n synteesi ↓-adheesiomolekyylien synteesi ↓-tromboksaanisynteesi ↓

3. Verisuonien lihas- ja tukikudosvaikutus

Epäsuoria

1. Suotuisa lipidivaikutus- kolesteroli ↓- HDL-kolesteroli ↑- LDL-kolesteroli ↓- Lipoproteiini(a) ↓

2. Homokysteiinipitoisuus ↓3. Lisääntynyt fibrinolyysi ↑

28

le 1 mg/l. Maksan lisäksi CRP:tä voi myöserittyä itse ateroomaplakista. Maksan kauttakulkeva oraalinen estrogeeni stimuloi CRP:tähieman enemmän kuin ihon kautta annettuestrogeeni. Progestiinin merkitystä CRP:henei tiedetä. Ei myöskään tiedetä, onko näilläpienillä (alle 1 mg/l) muutoksilla mitäänmerkitystä ateroomaplakin ja suonitukoksensynnyssä. CRP-teoriaa kiistää tieto, ettäkroonisesti kohonneisiin CRP-arvoihin(esim. reumainfektiot tai vastaavat) ei liitykoronaaritukosriskiä.

5.1 Primaaripreventio

Primaaripreventiolla tarkoitetaan lääkehoitoatai muuta menettelyä, joka estää sydän- javaltimosairauden kehittymisen aiemmin ter-veellä ihmisellä. Tässä on siis kyse siitä, suo-jaako hormonihoito vielä terveen vaihde-vuosi-ikäisen naisen sydäntä ja valtimoita.

On esitetty noin 40 seuranta- ja/tai ta-paus-verrokkitutkimusta pitkäkestoisen hor-monihoidon ja sydän- ja valtimosairaudenvälisestä suhteesta. Näissä tutkimuksissa luul-tavasti ne naiset, joilla on ollut eniten hikoi-lua, ovat itse päättäneet aloittaa hormonihoi-don, kun taas verrokkiryhmään ovat jääneetne naiset, jotka eivät esimerkiksi hikoilun vä-häisyyden vuoksi ole hormonihoitoa aloitta-neet. Näistä tutkimuksista suurin ja pitkäkes-toisin on yhdysvaltalainen sairaanhoitajatut-kimus, jossa seurattiin noin 70 000 sairaan-hoitajaa vuosien 1976 ja 1996 välillä (tauluk-ko 14). Tässäkin tutkimuksessa, niin kuinvaltaosassa muitakin seurantatutkimuksia,hormonihoidon käyttäjien sydäninfarktin

vaara oli yli 40 % pienempi kuin hormoniakäyttämättömien vaara. Sen sijaan "suuri”estrogeeniannos lisäsi aivoinsultin vaaraa,mutta "pieni" estrogeeniannos näytti siltäsuojaavan (taulukko 14). Tässä tutkimuksessaprogestiinilla ei ollut merkitystä näihin ris-keihin.

Ei-satunnaistettu seurantatutkimus onjulkaistu myös Suomesta. Tässä tutkimukses-sa, jossa seurattiin noin 8 000 57–64-vuo-tiasta naista ja jossa tieto perustui obduktio-tulokseen, pitkäkestoiseen hormonihoitoon(n. 8 vuotta) liittyi selviä sydänhyötyjä. Sy-dänkuoleman riski niillä, jotka eivät olleetkoskaan hormonia käyttäneet, oli 21/10 000naisvuotta, mutta vain 4/10 000 naisvuotta,kun naiset käyttivät hormonia koko seuran-nan ajan. Vastaavat aivohalvauskuolemanvaarat olivat 12/10 000 ja 1,5/10 000 nais-vuotta hormonihoidon eduksi. Yksikäänhormonihoidon käyttäjä ei kokenut ns. äkil-listä selittämätöntä sydänkuolemaa (yleensäkammiovärinä tai vastaava), kun tämä riskiverrokeilla oli 16/10 000 naisvuotta.

Ei-satunnaistettuja seurantatutkimuksiaon puolustettu mm. sanomalla, että ne ku-vaavat todellista kliinistä käytäntöä. Siksi nevoisivat antaa oikeita vastauksia varsinkin, josmahdollisten virhelähteiden vaikutus pystyt-täisiin eliminoimaan. Toisaalta ei-satunnais-tettuja tutkimuksia rasittaa valikoitumisenvaara, eli alun perin terveemmät naiset saat-taisivat aloittaa ja jatkaa hormonihoitoa her-kemmin kuin sairaammat kanssasisaret. Täl-laista valikoitumista tiedetään tapahtuvan.Toinen virhelähde on hoitomyönteisyysharha(compliance tai adherence bias). Tiedetään

Taulukko 14. Sydäninfarktin ja aivoinsultin monimuuttuja-analyysin mukainen riskisuhde yh-dysvaltalaisilla sairaanhoitajilla (n=70 533), joita seurattiin vuosien 1976 ja 1996 välillä ja jot-ka käyttivät tai eivät käyttäneet hormonihoitoa (ei-satunnaistettu seurantatutkimus)

Sydäninfarkti Aivoinsultti

Riskisuhde Luottamusväli Riskisuhde Luottamusväli

Tämänhetkinen käyttö vs. ei koskaan 0,6 0,5–0,7

Konjugoitu estrogeeni 0,625 mg/pv 0,5 0,4–0,7 1,4 1,1–1,7

Konjugoitu estrogeeni 0,3 mg/pv 0,6 0,4–0,9 0,5 0,3–1,1

29

näet, että melkein minkä tahansa sairaudenriski näyttää pienentyvän, jos koehenkilökäyttää melkein mitä tahansa (jopa lume-)hoitoa. Näin ollen hormonihoidon aikanatodettu pienempi sairastavuus ei johtuisikaanhormonista, vaan tutkimuksellisista harhois-ta. Varmasti suurin ero hormoni- ja vertailu-ryhmän välillä on hikoilussa; enemmän hi-koilleet ovat halukkaampia aloittamaan hoi-don. Emme tiedä, heijastaako hikoilu sydän-ja valtimosairauden vaaraa tai sen häviämi-nen hoidon aikana mahdollista hormonihoi-don antamaa sydän- ja valtimosuojaa, muttatäysin mahdotonta se ei ole. Tämäkin virhe-lähde kyseenalaistaa seurantatutkimusten jaesimerkiksi WHI-tutkimuksen vertailun.

WHI-tutkimus on ensimmäinen satun-naistettu tutkimus pitkäkestoisen hormoni-hoidon vaikutuksista eräiden kroonisten sai-rauksien primaaripreventiossa. Tekijät seuloi-vat yli 373 000 naista yhdysvaltalaisissa sai-raaloissa vuosina 1993–98, ja heistä suostuitutkimukseen noin 19 000 (n. 5 %) (tauluk-ko 15).

Potilaat olivat hoidon alkaessa keskimää-rin 63-vuotiaita, ja jopa joka viides oli yli 70-vuotias (taulukko 16). Heillä ei enää ollut hi-

koilua tai muita vaihdevuosioireita. Lihavia(= painoindeksi yli 30 kg/m2) oli 34 %, javerenpainetta alentavaa lääkehoitoa käytti 36%. Lisäksi 6 % naisista käytti tutkimuksenalkaessa hormonihoitoa, ja 20 % oli käyttä-nyt sitä aiemmin; tutkimuksen tarjoama hor-monihoito ei ollut siten ensimmäinen hor-monihoito noin 25 %:lla naisista. Koehenki-löillä saattoi olla myös diabetes tai he olivat

Taulukko 16. Kliiniset taustatiedot WHI-tutkimuksen potilaista

Hormonihoito Lume

Ikä 63,2 vuotta 63,3 vuotta

50–59 vuotiaita 33,4 % 33,1 %60–69 vuotiaita 45,3 % 45,1 %70–79 vuotiaita 21,3 % 21,8 %

Aiempi hormonihoito 19,6 % 19,6 %Hormonihoito nyt käytössä 6,5 % 6,1 %

Painoindeksi (kg/m2)alle 25 30,0 % 30,8 %25–29 35,3 % 35,2 %> 30 34,2 % 34,0 %

Tupakointi joskus, nyt 50,4 % 50,0 %Diabetes 4,4 % 4,4 %Hoidossa oleva verenpainetauti 35,7 % 36,4 %Statiinin käyttö 6,9 % 6,8 %Sydäninfarkti/sepelvaltimotauti 4,4 % 3,8 %Aivohalvaus 0,7 % 1,0 %Rintasyövän sukutaipumus 16,0% 15,3%

Taulukko 15. Naisten terveystutkimuksen aineisto (WHI)

373 092 tapausta seulottu 1993–1998

18 845 naista suostui tutkimukseen

16 608 satunnaistettiin

Konjugoitu estrogeeni Lumeryhmä 0,625mg+MPA* 2,5 mg/pv (n=8 102)(n=8 506)

Tutkimus lopetettiin 30.4.2002

*medroksiprogesteroniasetaatti

30

jo sairastaneet sydäninfarktin tai aivohalvauk-sen. Näin ollen WHI-tutkimuksen potilaateivät edustaneet aiemmin terveitä, vaihde-vuodet juuri saavuttaneita oireilevia naisia elisitä joukkoa, josta kipeimmin olisi lisätietoatarvittu, vaan selvästi vanhempaa ja osin sai-rasta naisjoukkoa. Siksi tätä voi vain varauk-sin pitää primaaripreventiotutkimuksena, ei-kä aineisto edusta suomalaista kohderyhmää.

Naiset käyttivät siis ns. vuodotonta yhdis-telmähoitoa (konjugoitua estrogeenia 0,625mg/pv ja medroksiprogesteroniasetaattia 2,5mg/pv), tai samankaltaista lumetta keskimää-rin 5,2 vuotta. Hormonihoitoryhmässä sattuienemmän sydän-, aivo-, laskimo- ja rintasyö-pätapahtumia, mutta vähemmän paksusuoli-syöpää ja reisiluun kaulan murtumia (tauluk-ko 17). Sydäntapahtumien vaara oli suurin(riskisuhde 1,8) ensimmäisenä hoitovuonna,mutta aivoinsulttien vaara oli suurentunut1.–3. hoitovuotena. Kokonaiskuolleisuudessaei ollut eroa hoitoryhmien välillä.

WHI-tutkimusta on paljon kritisoitu po-tilasaineiston erikoisuuden (aika iäkkäitä nai-sia, ei vaihdevuosioireita), tai "suuren" hor-moniannoksen vuoksi. Myös progestiinia(MPA) on syytetty "huonosta" sydän- ja val-timovasteesta varsinkin, kun WHI-tutkimuk-sen sitä osiota, jossa käytetään vain estrogee-nia, ei tarvinnut keskeyttää. Jälkimmäistäkritiikkiä on kuitenkin vaikea hyväksyä senvuoksi, että aiemmissa ei-satunnaistetuissaseurantatutkimuksissa, joissa hormonihoitonäytti suojaavan sydäntä ja valtimoita, onvaltaosin käytetty samanlaista estrogeeni-MPA-yhdistelmähoitoa kuin WHI-tutki-muksessa. Kaikesta kritiikistä huolimattaWHI-tutkimus osoittaa, että ainakaan konju-goidun estrogeenin ja MPA:n yhdistelmähoi-

toa ei pidä aloittaa keskimäärin 10–15 vuottavaihdevuosien alkamisen jälkeen kroonisensairauden (esimerkiksi sydäninfarktin) estä-miseksi; hoidon riskit ovat hyötyjä suurem-mat. Myöskään pelkkä konjugoitu estro-geenihoito ei suojannut sydäntä, mutta eimyöskään lisännyt rintasyöpävaaraa – tästäon juuri saatu alustava tieto, ei vielä tieteellis-tä julkaisua. Valitettavasti WHI-tutkimus eikerro mitään luonnollisempien ja yksilöl-lisempien hormonihoitojen tehosta sydän- javaltimosairauden estossa niillä naisilla, jotkatyypillisesti aloittavat hormonihoidon hikoi-lun vuoksi noin 50–53-vuotiaina ollessaanvielä sydämen ja valtimoiden puolesta tervei-tä eikä siitä, mikä olisi ollut luonnollisem-man estrogeenihoidon teho tuossa koejärjes-telyssä. Suomessa konjugoidun estrogeenin jaMPA:n yhdistelmävalmistetta ei ole käytetty.

Hormonihoito voi jouduttaa plakin irtoa-mista ja suonen tukkeutumista jo kovettu-mistaudin runtelemassa valtimossa osin hoi-don trombogeenisuuden vuoksi. Satunnais-tettua pitkäkestoista tutkimusta aiemmin ter-veillä, juuri vaihdevuodet saavuttaneilla nai-silla ei ole tehty. Siksi WHI-tutkimus, heik-kouksistaan huolimatta, on tällä hetkellä tut-kimuksen "viimeisin" sana hormonihoidonvaikutuksista sydän- ja valtimosairauksien es-tossa, ja sen mukaan hormonihoito ei sovellunäiden sairauksien primaaripreventioon.

5.2 Sekundaaripreventio

Sekundaaripreventiolla tässä yhteydessä tar-koitetaan hoitoa, joka estää sydäninfarktia taiaivoinsulttia naisilla, joilla on kiistatta valti-motauti tai jotka ovat jo sairastaneet sydänin-farktin tai aivohalvauksen.

5.2.1 Vaikutus sydän- ja valtimosairauksiin

Lukuisat ei-satunnaistetut seurantatutkimuk-set ovat toistuvasti näyttäneet, että hormoni-hoito saattaa olla tehokas myös sydäninfark-tin sekundaaripreventiossa. Näissä tutkimuk-sissa, joissa oli enimmillään jopa 9 000 poti-lasta, hormonihoito oli aloitettu sepelvalti-motautidiagnoosin, infarktin, pallolaajen-nuksen tai ohitusleikkauksen jälkeen. Hor-monihoito lähes poikkeuksetta suojasi uudel-ta infarktilta tai sydänkuolemalta.

Taulukko 17. Kroonisten sairauksien ilmaan-tumiset/10 000 naisvuotta kohden WHI-tut-kimuksessa

Hormoni- Lume Erotushoito

Sydäntapahtuma 37 30 +7Aivoinsultti 29 21 +8Laskimotukos 26 13 +13Rintasyöpä 38 30 +8Paksusuolen syöpä 10 16 -6Reisiluun kaulan murtuma 10 15 -5

31

HERS-tutkimus oli ensimmäinen satun-naistettu, lumekontrolloitu prospektiivinentutkimus hormonihoidon tehosta sydänin-farktin sekundaaripreventiossa (taulukko 18).Naiset olivat hoidon alkaessa keskimäärin66,7-vuotiaita (44–79 v). Kaikilla oli kiista-ton sepelvaltimotauti ja monia sepelvaltimo-taudin riskitekijöitä, mm. 57 %:lla naisistaoli BMI yli 27 kg/m2. Potilaat käyttivät mo-nia sydänlääkkeitä, usein monia samanaikai-sesti (mini-ASA 78 %, beetasalpaaja 33 %,statiini 46 %, kalsiuminestäjä 55 %, diureetti28 %, ACE:n estäjä 18 %). Potilaat käyttivätkiinteää konjugoidun estrogeenin (0,625mg/pv) ja MPA:n (2,5 mg/pv) yhdistelmäval-mistetta joka päivä (ns. vuodoton hoito), jaheitä seurattiin keskimäärin 4,1 vuotta.

Hormonihoito ei suojannut sydän- taivaltimosairauden pahenemiselta tai uusiutu-miselta (taulukko 19). Ensimmäisenä vuonnahormonihoito lisäsi sydäninfarktin vaaraa(riskisuhde 1,5; luottamusväli 1,0–2,3), mut-ta se näytti pienentävän sitä 4. ja 5. hoito-vuotena (riskisuhde 0,7; luottamusväli0,4–1,0). HERS-tutkimusta jatkettiin avoi-mena, siis ei satunnaistettuna tutkimuksena,jossa potilaita seurattiin vielä 2,7 vuotta(HERS II). Tässä sydäninfarktin vaara hor-monin käyttäjillä oli 1,0 (luottamusväli0,8–1‚3). Kaiken kaikkiaan, HERS I ja II:ssayhteensä sydäninfarktin vaara hormonihoi-don käyttäjillä oli 1,0 (luottamusväli0,8–1,2). Näin ollen hormonihoito ei suo-jannut sydäninfarktilta eikä muilta valtimo-sairauden seurauksilta tässä riskipopulaatios-sa, mutta se ei myöskään niiden riskiä lisän-nyt. Myöhemmissä analyyseissä todettiin, et-tä statiinihoito suojasi parhaiten sydäninfark-tilta sekä hormoni- että lumeryhmässä.

HERS-tutkimusta on moitittu siitä, ettäkäytetty hormoniannos oli suuri näinkin iäk-käille naisille. Myös MPA:n merkitystä onpohdittu, sillä tämän progestiinin verisuoni-turvallisuutta on ajoittain epäilty. On kuiten-kin syytä muistaa, että samaa MPA-progestii-nia on käytetty aiemmissa ei-satunnaistetuis-sa tutkimuksissa, joissa hormonihoidoillaosoitettiin olevan tehoa myös infarktin se-kundaaripreventiossa. Vielä on mainittava,että naiset käyttivät monia lääkkeitä hormo-ni- tai lumehoidon lisäksi. Silti on korostet-

Taulukko 18. HERS-tutkimuksen rakenne

Satunnaistaminen, n=2 763Noin 67-vuotiaita naisia, joilla oli joku seuraavista:- sairastettu infarkti- ohitusleikkaus - angiografiassa > 50 % tukos

Konjugoitu estrogeeni Lumeryhmä 0,625mg+MPA* 2,5 mg/pv (n=1 383)(n=1 380)

*medroksiprogesteroniasetaatti

Taulukko 19. Sydän- ja valtimosairauksien esiintyminen HERS-I:n aikana

Hormoniryhmä Lume Riskisuhde Luottamusväli(n=1 380) (n=1 383)

Sepelvaltimotapahtuma 172 176 1,0 0,8–1,2- kuolema 71 58 1,2 0,9–1,8- ei-tappava infarkti 118 129 0,9 0,7–1,2

Muut- ohitusleikkaus 88 101 0,9 0,7–1,2- pallolaajennus 164 175 1,0 0,8–1,2- stenokardia (sairaalahoito) 103 117 0,9 0,7–1,2- sydämen vajaatoiminta 128 112 1,1 0,9–1,4- elvytys sydämen pysähdyksen takia 19 13 1,5 0,7–3,0- muut sydäntapahtumat 3 1 3,0 0,3–29,1- perifeerinen valtimosairaus 94 108 0,9 0,7–1,2- aivoinsultti 108 96 1,1 0,9–1,5

32

tava, että hormonihoitoa ei tule aloittaa nai-silla sydäninfarktin tai muun valtimosairau-den sekundaaripreventioon.

5.2.2 Vaikutus aivovaltimoihin

Aivovaltimot muistuttavat monessa suhteessafysiologialtaan sepelvaltimoita. WHI-tutki-muksessa hormonihoito ei estänyt aivoinsult-tien esiintymistä. Myöskään pieniannoksinenestradiolihoito (1,0 mg/pv) ei estänyt (mutta

ei myöskään lisännyt) TIA-kohtausten taimuiden aivoinsulttien uusiutumisriskiä kes-kimäärin 2,8 vuotta kestäneessä prospektiivi-sessa lumekontrolloidussa tutkimuksessa(taulukko 20). Näin ollen hormonihoitoa eitule käyttää aivoinsulttien sekundaaripreven-tiossa, mutta toisaalta sitä ei tarvitse myös-kään keskeyttää tällaisella potilaalla, jos hänhaluaa sitä käyttää esimerkiksi välittömiinvaihdevuosioireisiin tai luukadon ehkäisyyn.

Taulukko 20. Iskeemisen aivoinsultin jälkeen aloitetun pelkän estrogeenihoidon vaikutus kohtauksen uusiutumiseen lumekontrolloidussa tutkimuksessa

Estradioli 1,0mg Lume Riskisuhde Luottamusväli(n=337) (n=327)

Ikä 72 vuotta 71 vuottaPainoindeksi, kg/m2 28,7 28,5Seuraus- aivoinsultti 63 56 1,1 0,8–1,6- ei–tappava insultti 51 52 1,0 0,7–1,4- kuolema 48 41 1,2 0,8–1,8- sydäninfarkti 1 5 0,2 0,0–1,7

33

6 HORMONIHOIDON HAITTOJA

6.1 Endometriumin syöpä

Jo 1970-luvulla kävi selväksi, että pelkänestrogeenin käyttö moninkertaisti kohdunrunko-osan syövän vaaran hormoniannokses-ta ja käytön pituudesta riippuen. Pienikinannos lisää vaaraa, kun sitä on käytetty tar-peeksi kauan. Hoitoon liitetty progestiini eipoista lisääntynyttä vaaraa, ellei progestiini-jakso ole riittävän pitkä. Riskisuhde on sitäpienempi, mitä pitempi progestiinijakso on.Riskisuhde oli 3,1, kun progestiinijakso kestialle 10 päivää kuukaudessa, kun taas endo-metriumin syöpävaara ei ollut kasvanut alle 5vuoden hoidon aikana niillä, joilla progestii-nijakso kesti 10–21 päivää. Yli 5 vuotta jat-kuneessa hoidossa riskisuhde oli 2,5 myösniillä naisilla, joilla progestiinijakso oli 10–14päivää kuukaudessa. WHI:n tutkimuksessakohdunrungon syöpävaara ei ollut lisäänty-nyt 5 vuoden aikana. Riskisuhde oli 0,8(0,5–1,5). Pitkäsyklisen yhdistelmähoidonturvallisuudesta ei ole vielä varmuutta. Sitätulisikin käyttää vain erityistapauksissa.

Suomalaistutkimuksessa endometriuminsyövän riskisuhde oli 2,0, kun progestiini an-nettiin kolmen kuukauden välein ja 1,3, kunprogestiinijakso toistui kuukausittain. Jatku-va yhdistelmähoito on kohdun kannalta tur-vallisin, ja sen aikana endometriumin hy-perplasia- ja syöpävaara on jopa pienempikuin hormonia käyttämättömillä verrokeilla.Hormonihoidon lopettaminen ei poista vaa-raa, jos hoito on jatkunut yli 5 vuotta. Siksiendometriumia on seurattava vielä hoidonlopettamisen jälkeenkin, varsinkin jos poti-laalla on muita vaaratekijöitä. Myös suunkautta otettu estrioli (1–2 mg/vrk) ilmanprogestiinia saattaa pitkäaikaiskäytössä (> 5vuotta) aiheuttaa endometriumin hyperplasi-aa ja lisätä syöpävaaraa. Riskisuhde ruotsa-laistutkimuksessa oli 3,0 (luottamusväli2,0–4,4), mutta tulosta ei ole toistettu.

6.2 Rintasyöpä

Tutkimustulokset hormonihoidon vaikutuk-sesta rintasyövän kehittymiseen ovat olleet 30vuoden aikana ristiriitaisia, mutta vain netutkimukset, jotka ovat osoittaneet rintasyö-

pävaaran suurenevan hormonihoidon aikana,ovat saaneet runsaasti huomiota. Tämänhet-kisen tiedon valossa hormonihoidon pitkäai-kaiskäyttö lisää jonkin verran rintasyövänvaaraa, joskin päinvastaisia tuloksia on myöstuoreista tutkimuksista (taulukko 21).

Vuonna 1997 ilmestyneessä tutkimukses-sa, jossa 51 työstä kerätty 53 000 rintasyöpä-potilaan aineisto analysoitiin uudelleen, rin-tasyövän vaara suureni hormonin käytön ai-kana 2,3 % vuodessa, ja suhteellinen vaara-kerroin viiden käyttövuoden käytön jälkeenoli 1,4 (luottamusväli 1,2–1,5). Rintasyöpä-vaara oli suurempi laihoilla naisilla kuin liha-villa naisilla. Kaikissa tutkimuksissa rintasyö-vän vaara on hävinnyt viidessä vuodessa hoi-don lopettamisesta. Tämä merkitsi, että vii-den vuoden hormonihoidon (estrogeeni- taiyhdistelmähoito) aikana 15 naista tuhannestanaisesta sai rintasyövän, kun vastaava lukuhormonihoitoa käyttämättömien joukossa oli13/1 000 naista. WHI-tutkimuksessa suh-teellinen rintasyöpävaara viiden käyttövuo-den jälkeen oli 1,3 (luottamusväli 1,0–1,6);tätä riskiä ei todettu pelkkää estrogeeniakäyttäneillä naisilla (esitieto 2004).

Kesällä 2003 julkaistussa Miljoonan nai-sen tutkimuksessa, jossa yli miljoona 50–64-vuotiasta brittinaista vastasi kolmen vuodenvälein tehdyn mammografiaseulan yhteydessäkyselyyn, pelkkää estrogeenihoitoa käyttäviensuhteellinen rintasyöpävaara käytön aikanaoli keskimäärin 1,3 (1,2–1,4) ja estrogeeni-progestiiniyhdistelmähoidon aikana vaara olikeskimäärin 2,0 (1,9–2,1) verrattuna naisiin,jotka eivät olleet koskaan käyttäneet hormo-neja. Vaara suureni käyttöajan myötä, muttahävisi vuodessa käytön loputtua. Estrogeeni-progestiiniyhdistelmällä näyttää siis olevanepäsuotuisampi vaikutus rintarauhaseen kuinpelkällä estrogeenilla, mutta jaksottaisen jajatkuvan yhdistelmähoidon vaikutuksista tu-lokset ovat toistaiseksi ristiriitaisia. Myös ti-boloni lisäsi rintasyöpävaaraa keskimäärinkertoimella 1,5 (1,3–1,7). Yllättävää tässätutkimuksessa oli, että rintasyövän vaara suu-reni jo kahdessa vuodessa, mikä viittaa sii-hen, että hormonihoito nopeutti jo aiemminolleen syövän kasvua ja/tai diagnoosia.

Osin nämä erot, jopa suurempi esiinty-vyys, saattavat johtua siitä, että hormonihoi-don aikana rintoja tutkitaan säännöllisem-min kuin muutoin tehtäisiin.

34

Rintasyöpäkuolleisuus ei ole useimmissatutkimuksissa lisääntynyt hormonihoitoa saa-neilla, ja hoidon aikana todetut rintasyövätovat olleet yleensä vähemmän aggressiivisia,niihin on liittynyt vähemmän metastaaseja janiiden ennuste on ollut parempi kuin hor-monihoitoa käyttämättömillä naisilla.

Aikaisemmista tutkimuksista poiketen,Miljoonan naisen tutkimuksessa myös rin-

tasyöpäkuolleisuus oli estrogeenihoidon aika-na (mutta ei käytön loputtua) hieman suu-rentunut.

Hormonihoitoa harkitsevalle naiselle kan-nattaa riskisuhtelukujen ohella/sijaan esittääabsoluuttisin luvuin, mitä syöpävaaran li-sääntyminen käytännössä merkitsee.

Taulukko 21. Rintasyövän vaara hormonihoidon aikana

Lähde Hoitoaika/hoito Riskisuhde Luottamusväli

Collaborative Group, 1997 > 5 v. estrogeeni+progestiini 1,4 1,2–1,5

Persson ym. 1999 1–6 v. estrogeeni+progestiini 1,4 0,9–2,3> 6 v. estrogeeni+progestiini 1,7 1,1–2,6

Schairer ym. 2000 > 4 v. estrogeeni 1,2 1,0–1,4

> 4 v. estrogeeni+progestiini 1,4 1,1–1,8

Weiss ym. 2002 > 5 v. estrogeeni 0,8 0,7–1,1

> 5 v. estrogeeni+progestiini 1,2 0,9–1,5

> 5 v. estrogeeni+progestiini, jaksott. 1,0 0,7–1,3

> 5 v. estrogeeni+progestiini, jatkuva 1,4 1,0–1,9

WHI-tutkimus, 2002 5,2 v estrogeeni+progestiini, jatkuva 1,3 1,0–1,6

Miljoonan naisen tutkimus, 1–4 v. estrogeeni 1,3 1,1 – 1,4 2003 5–9 v. estrogeeni 1,3 1,2 – 1,5

> 10 v. estrogeeni 1,4 1,2 – 1,5

1–4 v. estrogeeni+progestiini 1,7 1,6 – 1,9 5–9 v. estrogeeni+progestiini 2,2 2,0 – 2,3 >10 v. estrogeeni+progestiini 2,3 2,1 – 2,6

Vaihdevuosi-iässä (50–70-vuotiaat naiset) rintasyöpätapausten absoluuttiset määrät tuhatta naistakohden hormonihoitoa käyttävillä ja vertailuryhmällä (Collaborative Group, 1997)

5 vuotta 10 vuotta

Ei hormonihoitoa Hormonihoito Ei hormonihoitoa Hormonihoito

13 / 1 000 naista 15 / 1 000 naista 26 / 1 000 naista 32 / 1 000 naista

+ 2+ 2 + 6+ 6

35

6.3 Munasarjasyöpä

Naisen elinikäinen vaara sairastua munasar-jasyöpään on 1,2 %. On olemassa viitteitä,että jotkut munasarjan epiteliaaliset syövät,joita on 80–90 % munasarjasyövistä, olisivathormoniriippuvaisia. Tämän vuoksi myösvaihdevuosien hormonihoidon ja munasar-jasyövän yhteyttä on tutkittu paljon, muttasekä vanhojen että tuoreiden tutkimusten tu-lokset ovat niin toisistaan poikkeavia, ettäyksikantaista johtopäätöstä hormonihoidonvaikutuksesta munasarjasyövän syntyyn einiiden perusteella voi toistaiseksi tehdä (tau-lukko 22). Useimmissa töissä on tutkittuvain estrogeenihoidon vaikutusta. Jos lisään-tynyt vaara on olemassa, on se todennäköi-sesti suhteellisen pieni (riskisuhde 1,2–1,7),liittyy pitkäaikaiseen käyttöön ja häviää vähi-tellen, kun käyttö on loppunut. Tähänastis-ten tutkimusten perusteella pelkän estro-geenihoidon ja yhdistelmähoidon välillä eiole eroa munasarjasyövän vaaran suhteen.

6.4 Syvät laskimotukokset ja trombo-emboliat

Useat epidemiologiset tutkimukset ovatosoittaneet, että hormonihoitoon liittyy var-sinkin hoidon alkuvaiheessa syvien laskimo-tukosten ja keuhkoembolian vaara. Riskisuh-teet ovat vaihdelleet välillä 0,9–4,6 estrogee-

nin käytön aikana. Tukosvaaran lisääntymi-nen varmistui HERS- ja WHI-tutkimuksissa(taulukko 23).

Absoluuttinen vaara jää kuitenkin pienek-si, vain 12–20/10 000 naisvuotta, sillä hor-monihoitoa käyttämättömien naisten joukos-sa tromboosivaara on pieni, 5–10/10 000naisvuotta. Esimerkiksi raskauden aikana vas-taava riski nousee jopa kymmenkertaiseksi.Progestiinilla ei ole merkitystä laskimotukos-ten kannalta. Myös keuhkoveritulpan vaaraon kaksinkertainen estrogeenihoidon aikana.Tibolonin ja SERMien käyttöön liittyy samatukosvaara kuin estrogeeninkin käyttöön.Hormonihoidoista johtuva laskimotukosvaa-ra on suurin ensimmäisen vuoden aikanahoidon aloittamisesta ja saattaa suureta hor-moniannoksen myötä, mutta häviää hoidonlopettamisen jälkeen. Laskimotukosten vaara-tekijät, kuten aikaisempi laskimotukos, laski-motukos tai toistuva keskenmeno lähisuku-laisella, todettu perinnöllinen tukostaipumus,lihavuus (BMI > 30 kg/m2), sydänsairaus,diabetes, LED, syöpä ja immobilisaatio, onsyytä ottaa huomioon hormonihoidon hyöty-jä ja haittoja punnittaessa. Perinnöllistentrombogeenisten tekijöiden määrittäminentehdään harkinnan mukaan. Tarkkaa meka-nismia, millä hormonihoito lisää laskimotu-kosvaaraa, ei tunneta. Koska liiallinen estro-geenimäärä elimistössä voi ainakin teoriassalisätä tromboosivaaraa ja menopausaalisessa

Taulukko 22. Munasarjasyövän vaara hormonihoidon (HRT) käyttäjillä verrattuna naisiin, jotka eivät ole koskaan käyttäneet hormonihoitoa

Lähde ja aineisto Hoito/kesto Riskisuhde Luottamusväli

Hempling ym. 1997, tapaus/verrokki HRT < 5 v. 0,8 0,5–1,2HRT 5–9 v 0,6 0,3–1,1HRT > 10 v 0,6 0,3–1,4

Garg ym. 1998, meta-analyysi HRT >10 v 1,3 1,0–1,6

Negri ym. 1999, meta-analyysi HRT 1,7 1,3–2,3

Rodriguez ym. 2001, kohortti/kuolleisuus estrogeeni > 10 v 2,2 1,5–3,2

Riman ym. 2002, tapaus/verrokki estrogeeni 1,4 1,0–2,0HRT jaksottainen 1,5 1,2–2,1

Sit ym. 2002, tapaus/verrokki estrogeeni 0,2 0,0–0,8

36

siirtymävaiheessa munasarja saattaa ajoittaintuottaa vielä estrogeenia, kannattaa hoidonalussa käyttää pieniä hormoniannoksia. Nai-sen ikääntyessä hormonien aineenvaihduntahidastuu, jolloin pitkäaikaishoidossa hormo-niannoksen pienentämisestä voi olla suurem-pi hyöty kuin haitta. Ihon kautta annettuestrogeeni vaikuttaa vähemmän hyytymiste-kijäsynteesiin eikä ehkä lisää laskimotukos-vaaraa. Satunnaistettuja tutkimuksia tästäasiasta ei toistaiseksi ole.

Leikkaukseen menevän naisen kohdallalääkärin on syytä harkita yksilöllisesti estro-geeni- tai SERM-hoidon lopettamista 4–6viikkoa ennen leikkausta, jos on odotettavissapitkä immobilisaatio. Hormonihoito aloite-taan uudelleen vasta, kun potilas liikkuu nor-maalisti. Pieni toimenpide ja/tai lähes välitönmobilisointi eivät estä hormonin käyttöä. Joshormonihoidon aikana ilmaantuu jokin muutilapäinen tukosvaara (esimerkiksi pitkä len-tomatka), kannattaa ainakin ennestään riski-tekijöitä omaava potilas suojata hepariinipro-fylaksialla. Jos syvä laskimotrombi tai keuh-koembolia tulee hormonihoidon aikana, onhormonin käyttö lopetettava. Kun antikoa-gulantti on aloitettu, hoidon lopettaminenkannattaa ehkä tehdä asteittain, etteivätestrogeenin puutosoireet palautuisi.

6.5 Sappikivitauti

Sappirakon sairauksien vaaran pieni lisäänty-minen on todettu useissa aikaisemmissa seu-rantatutkimuksissa. HERS-tutkimuksessasappikivileikkaukseen joutumisen riski suure-ni hormoniryhmässä lumeen käyttäjiin ver-rattuna vaarakertoimella 1,5 (luottamusväli1,1–2,0). Käytännössä sappikiviä todettiinseuranta-aikana 191/10 000 naisella hor-monihoidettujen ryhmässä ja lumeryhmässä129/10 000 naisella vuodessa.

6.6 Vuotohäiriöt ja kohtuun kohdistu-vat toimenpiteet

Menopaussin jälkeen kohdun limakalvo al-kaa estrogeenivaikutuksen puuttuessa ohen-tua ja kohdun koko pienenee. Myös myoo-mien koko yleensä pienenee ja endomet-rioosin oireet häviävät. Hormonihoidon aika-na tilanne on erilainen. Vaikka myoomat jaendometrioosi eivät yleensä hormonihoidonaikana aktivoidu, esiintyy vuotohäiriöitäenemmän kuin vastaavan ikäisillä hormoni-hoitoa käyttämättömillä naisilla. Vuodon syyon aina selvitettävä, koska noin joka kuuden-nella postmenopausaalisella naisella taustallaon endometriumin syöpä (taulukko 26 s.

Taulukko 23. Syvien laskimotukosten vaara postmenopausaalisilla naisilla hormonihoidon aika-na

Lähde ja aineisto Hoidon kesto Riskisuhde Luottamusväli

Jick ym. 1996, tapaus/verrokki 3,6 1,6–7,8

Grodstein ym. 1996, tapaus/verrokki 2,1 1,2–3,8

Daly ym. 1996, tapaus/verrokki 3,5 1,8–7,0

Gutthann ym. 1997, tapaus/verrokki 1/2 vuotta 4,6 2,5–8,4 1 vuosi 3,0 1,4–6,5

HERS, 1998, lumekontrolloitu 4,1 vuotta 2,7 1,4–5,0

HERS I+II, 2002, lumekontrolloitu 6,8 vuotta 2,0 1,1–3,5

WHI, 2002, lumekontrolloitu 5,2 vuotta 2,1 1,6–2,8

Scarabin ym. 2003, tapaus/verrokki, estrogeenitabl. 3,5 1,8–6,8estrogeeni iholle 0,9 0,5–1,6

37

43). Pelkkä estrogeenihoito johtaa jo vuodes-sa kohdun limakalvon hyperplasiaan osallanaisista.

Eniten kohtuun kohdistuvia toimenpitei-tä aiheuttavat endometriumin polyypit, jotkavoivat tulla esille ylimääräisen vuodon yhtey-dessä, mutta entistä useammin rutiinisti teh-dyn ultraäänitutkimuksen tuloksena. Vuotojaaiheuttavat polyypit pitää hoitaa, mutta oi-reettomien polyyppien hoito on pääsääntöi-sesti turhaa.

7 HORMONIHOIDON TOTEUTUS

Naiset hakevat perimenopaussissa apua ensi-sijaisesti välittömiin vaihdevuosioireisiin,joista häiritsevimpiä ja elämänlaatua enitenheikentäviä ovat kuumat aallot, yöhikoilu jauniongelmat. Emättimen ja virtsateiden li-makalvoatrofiasta johtuvat oireet alkavat ta-vallisesti vähän myöhemmin. Harva nainenhakee hormonihoitoa esimerkiksi "mahdolli-sen sydänhyödyn", keskushermostohyödyntai luusuojan vuoksi. Hormonihoito ei sovikaikille sitä haluaville naisille, eikä sitä voidakoskaan aloittaa selvittämättä tarkkaan, mitähyötyä ja mitä mahdollista haittaa siitä voiolla. On selvää, että hoidosta saatava hyötypitää olla suurempi kuin siihen liittyvät hait-tavaikutukset. Tätä arvioitaessa lääkärinasiantuntemus on tärkeää. Hormonihoitoonliittyvät negatiiviset uutiset saavat aina osak-seen huomiota tiedotusvälineissä ja aiheutta-vat hormonin käyttäjille pelkoa ja ahdistusta,sillä tutkimustulosten tulkitseminen saati nii-den yhteensovittaminen omaan hormonihoi-toon ja siitä koituvaan hyöty-haittasuhtee-seen ei ole helppoa. Hormonihoitoa toteutta-van lääkärin tulisi seurata tiiviisti alalla ta-pahtuvaa tutkimustyötä ollakseen valmis, jos-kus nopeastikin, vastaamaan ahdistuneen po-tilaan kysymyksiin. Hoidon hyödyt ja haitaton arvioitava yksilöllisesti ei vain hoitoa aloi-tettaessa vaan jokaisella vastaanottokäynnillä.

7.1 Hormonihoidon käyttöaiheet

Vaihdevuosioireiden hoito

Osalla naisista estrogeenin puutteeseen viit-taavia välittömiä vaihdevuosioireita, joita onesitetty taulukossa 1 s. 13, alkaa ilmaantua jovarhaisessa perimenopaussissa, jolloin kuu-kautiset vielä jatkuvat joskin tavallisesti epä-säännöllisinä. Tällöin estrogeenipitoisuus riit-tää vielä kohdulle, mutta voi olla ajoittain lii-an pieni muissa estrogeenin kohde-elimissä.Niinpä oireet voivat vaihdella kierrosta toi-seen viitaten välillä estrogeenin ylimäärään javälillä sen puutteeseen. Tässä vaiheessa voipieni estrogeeniannos (1 mg estradiolia suunkautta, tai 25–50 mikrogrammaa ihon kaut-

38

ta, laastarina tai geelinä) ja siihen jaksottai-sesti liitetty progestiini (kun kohtu on jäljel-lä) poistaa hikoilut ja palauttaa yöunet. Epä-säännölliset vuodot voivat samalla säännöllis-tyä. Liian suuresta hormoniannoksesta voiolla enemmän haittaa kuin hyötyä siinä vai-heessa, kun estrogeenia on vielä ajoittainomasta takaa. Rintojen arkuus tai laskimotu-kos voi johtua liiasta estrogeenista. Estra-diolin eikä FSH:n mittauksista ole hyötyä,koska hormonipitoisuudet vaihtelevat kuu-kaudesta toiseen.

Kuukautisten poisjääminen ja samaan ai-kaan ilmaantuvat kuumat aallot, yölliset hi-koilukohtaukset ja unettomuus tai limakalvo-jen kuivuus yli 45-vuotiaalla naisella viittaa-vat niin vahvasti estrogeenin puutteeseen, et-tä laboratoriotutkimuksia ei yleensä tarvita.Jos vasta-aiheita ei ole, hoito voidaan aloit-taa.

Kuitenkin ennen hoidon aloitusta onmuistettava sulkea pois raskaus, niin harvi-nainen kuin se tämänikäisillä naisilla onkin.

Epäselvissä tapauksissa, esimerkiksi oirei-den alkaessa ja/tai kuukautisten jäädessä pois,keskimääräistä nuoremmalla iällä tai silloinkun kohtu on poistettu tai naisella on hor-monikierukka ja siitä johtuva amenorrea,munasarjojen toimintaa voidaan arvioida see-rumin FSH:n pitoisuuden perusteella.FSH:n pitoisuus alkaa nousta kuukautiskier-ron follikkelivaihetta suuremmaksi jo vuosiaennen menopaussia, mutta vaihdevuosienmerkkinä pidetään pitoisuutta yli 30 yksik-köä/l. Estradiolipitoisuus on kääntäen ver-rannollinen FSH:n pitoisuuteen. Inhibiini-B:n pitoisuus on pienentynyt, mutta tätämittausta ei ole kliinisessä käytössä.

On osoitettu, että menopaussin jälkeen-kin vaihdevuosioireet voivat lieventyä pienel-läkin estrogeeniannoksella (1 mg suun kauttatai 25 mikrog iholle), mutta oikea estrogee-niannos on titrattava hoitovasteen mukaan.Kun naisella on kohtu, liitetään hoitoon ainaprogestiini, jonka annos tulee olla suhteessaestrogeenin määrään. Kohdussa olevaa hor-monikierukkaa ei tarvitse vaihdevuosioirei-den alettua poistaa, ja vaihdevuosioireidenhoidoksi riittää silloin pelkkä estrogeeni.Hormonikierukka on vaihdettava viiden vuo-den välein kuten ehkäisytarkoituksessakin.

Limakalvo-oireiden hoitoa voi tarpeen mu-kaan jatkaa paikallishoidolla.

Emättimen ja virtsateiden limakalvo-oireiden hoito

Emättimen ja virtsateiden limakalvoatrofiastajohtuvat paikalliset oireet, kuten limakalvo-jen kuivuus, kirvely ja kutina, lisääntynytvalkovuoto, yhdyntäkipu, virtsanpidättämis-vaikeus yms. virtsaamisvaivat, ilmenevätyleensä vasta menopaussin jälkeen. Ne voivatolla jopa enemmän elämänlaatua häiritseviäkuin perimenopaussiin liittyvät kuumat aal-lot ja hikoilu.

Kun halutaan vain vahvistaa emättimen javirtsateiden limakalvoja, voidaan käyttääemättimeen annostettavia estrogeenivalmis-teita tai suun kautta annettavaa, mutta lähin-nä limakalvoilla vaikuttavaa, estriolia (1–4mg/vrk).

Suomessa emättimeen käytettävissä val-misteissa on estriolia tai estradiolia (taulukko5 s. 18). Valmisteita on voiteina, emätinpuik-koina tai emätinrenkaana. Tarpeen ilmaan-nuttua voidetta tai emätinpuikkoja kannattaakäyttää jatkuvasti 1–2 kertaa viikossa. Estra-diolia 7,5 mikrogrammaa vuorokaudessa va-pauttavaa emätinrengasta pidetään paikallaanjatkuvasti, ja hormonia vapautuu renkaastakolmen kuukauden ajan. Kohtuvaikutuksiaei paikallisesti käytettävillä estrogeenivalmis-teilla pitäisi olla, mutta eräässä tutkimuksessayli 5 vuotta jatkunut suun kautta otettuestriolihoito (1–2 mg/vrk) lisäsi endometriu-min hyperplasian ja syövän vaaraa kertoimel-la 3,0. Pitkäaikaisen estriolihoidon aikanakannattaa 1–2 vuoden välein tehdä 12–14päivän progestiinikoe kohdun limakalvotilan-teen tarkistamiseksi. Progestiinilla aiheutettuvuoto merkitsee, että estrioli on sittenkin sti-muloinut kohdun limakalvoa. Tällöin pro-gestiinin antoa on syytä jatkaa muutamankerran vuodessa. Jos taas progestiinikokeellaei saada aikaan vuotoa, estrogeenivaikutusendometriumissa on ollut olematon eikä olesyytä huoleen. Myös endometriumin pak-suutta kannattaa seurata ultraäänitutkimuk-sella ainakin niillä naisilla, joilla on endomet-riumin syövän vaaratekijöitä. Mikäli emätti-men kautta annostus ei tuota vaikeuksia, se

39

on suositeltavampaa silloin kun halutaan hoi-taa vain paikallisoireita. Pelkällä paikallishoi-dolla voidaan estää toistuvia virtsatieinfek-tioita esim. hoitokotien vanhuksilla. Paikal-lishoito ei vaadi mammografia- ja Papa-seu-rantoja.

Paikallishoito voi olla joskus myös tarpeenlisänä, vaikka potilas käyttää estradiolia suuntai ihon kautta.

Luun vahvistaminen

Tiedetään, että menopaussin jälkeen luun ti-heys vähenee keskimäärin 1–2 % vuodessa jasamalla murtumavaara kasvaa. Vaikka osteo-poroosi on harvinaista alle 65-vuotiaalla,kannattaa sen ehkäisy lisääntyneen murtuma-vaaran vuoksi aloittaa jo menopaussi-iässäetenkin sellaisilla naisilla, joilla on osteopo-roosin riskitekijöitä (taulukko 3 s. 16). Hor-monaalisia vaihtoehtoja ovat estrogeeni,estrogeeni+progestiini, tiboloni ja SERM-val-misteet. Jos potilaalla on myös vaihdevuosi-oireita, ovat estrogeeni, estrogeeni+progestii-ni ja tiboloni parempia vaihtoehtoja, silläSERM-valmisteet saattavat lisätä vaihde-vuosioireita, etenkin kuumia aaltoja. Vaiku-tus luuhun on yhtä hyvä pelkällä estrogeenil-la ja estrogeeni-progestiinihoidolla. Estrogee-niannoksella voi olla merkitystä (taulukko 4s. 18). Luun suoja on suurin, jos hoito aloi-tetaan ennen 60 vuoden ikää. Luuvaikutussäilyy vain hormonin käytön ajan. Jos hoitoaloitetaan menopaussi-iässä, täytyisi hoitoajatkaa ainakin 10 vuotta.

Tiboloni 2,5 mg/vrk vähentää vaihde-vuosioireita ja lisää luumassaa. Sen etuna onkohtuvaikutuksen ja siten vuotojen puuttu-minen. Jos potilaalla ei ole vaihdevuosioireitaja hormonihoidolta odotetaan pelkkää osteo-poroosin estoa, tarjoaa estrogeenireseptoriinsitoutuva SERM-lääke hyvän vaihtoehdon.Raloksifeeni 60 mg/vrk parantaa luun tiheyt-tä ja vähentää nikamamurtumia 40 %, muttaei vaikuta merkittävästi muihin murtumiin.

Tibolonin ja raloksifeenin etu on kohtu-vaikutuksen puuttuminen, mutta on muis-tettava, että kumpikin lisää estrogeenin ta-voin syvien laskimotukosten ja keuhkoembo-lian vaaraa.

7.2 Anamneesi, tutkimukset ja hoidonyksilöllistäminen

Hormonihoidossa korostetaan entistä enem-män yksilöllisyyttä. Hormonihoito tuleesuunnitella ottaen huomioon sekä naisen toi-veet että lääketieteelliset seikat niin, että hyö-dyt ovat mahdollisimman suuret ja haitatmahdollisimman vähäiset. Hoidon hyötyjenja haittojen arviointi perustuu naisen ikäänsekä tarkkaan tietoon hänen sairauksistaan,raskauksien kulusta, lääkityksistä ja suku-anamneesista. Näillä tekijöillä on merkitystämyös hormonin antotapaa valittaessa, ja sepitää kertoa myös potilaalle. Joissakin ta-pauksissa saattavat lisätutkimukset olla tar-peellisia. Esimerkiksi aikaisempi laskimotu-kos itsellä tai lähisuvussa samoin kuin toistu-vat keskenmenot antavat aihetta perinnölli-sen hyytymistaipumuksen selvittämiseen.Korkeat kolesteroli- ja triglyseridipitoisuudetvaikuttavat hormonien antotavan valintaan,joten niiden määrittämistä kannattaa harkita.Jos potilaalla on selviä luukadon vaaratekijöi-tä ja hän empii, aloittaako hän hoidon vai ei,voi luun tiheysmittaus auttaa päätöksen teos-sa (taulukko 3 s. 16). Jos naisella on selvästinormaalilla alueella oleva luun tiheys ilmanmuita oireita, ei hormonihoitoa tarvita. Toi-saalta alentunut luun tiheys tai selvä osteopo-roosi saattaa antaa aiheen kohdistettuun os-teoporoosihoitoon.

Ennen hormonihoidon aloittamista teh-dään yleistutkimuksen (myös verenpaineenmittaus) ja rintojen palpaation lisäksi gyne-kologinen tutkimus ja otetaan Papa, mikälisitä ei ole otettu viimeksi kuluneen vuodenaikana. Jos naisella on vuotohäiriöitä, on syy-tä varmistaa, että endometrium on normaali.Tutkimus voidaan tehdä ultraäänitutkimuk-sella ja/tai kohdun limakalvon sytologisellatai histologisella näytteellä, joka voidaan ot-taa vastaanotolla. Myös mammografia on ai-heellinen, ellei sitä ole tehty viimeksi kulu-neen vuoden aikana tai jos rinnoissa on jokintuntemus tai palpoiden poikkeava löydös(taulukko 24).

Hormonihoidon aloitus ja seuranta edel-lyttää keskustelua ja aikaa lääkäriltä jokaisellakäyntikerralla, sillä hyöty-haittasuhde voihoidon kestäessä ja potilaan ikääntyessä tai

40

sairastuessa muuttua, ja se on arvioitava ainauudelleen. Lääkärin antama ajanmukainentieto yleensä lisää potilaan tyytyväisyyttä jalujittaa potilas–lääkärisuhdetta.

Hormoniannos määritellään yksilöllisestihoidon lyhytaikaiset ja pitkäaikaiset hyödytja haitat huomioon ottaen. Nykyisin suositel-laan hoitoa aloitettaessa pienintä mahdollistaestrogeeniannosta, jolla oireet häviävät.

7.3 Lääkemuodon valinta

Estrogeenihoitoa voidaan antaa suun, ihon,nenän tai emättimen kautta. Nenäsuihke-estrogeenista ei ole Suomessa vielä kokemuk-sia. Progestiinia voidaan antaa samoin suunja/tai ihon kautta, ja myös hormonikierukas-sa. Antotavan valinnassa voidaan hyvin nou-dattaa potilaan toiveita silloin, kun kyseessäon terveihoinen, tupakoimaton nainen, jollaei ole rasva-aineenvaihdunnan häiriöitä eikämaksa- tai ruoansulatuskanavan sairauksia.

Emättimen kautta annostetaan lähinnä pai-kallishoitoon tarkoitettuja estrogeeneja. Suu-rin osa estrogeenin terveyshyödyistä on edel-leen varmistettu vain oraalisen estrogeeninkäytön aikana, muut hoidot ovat olleet käy-tössä liian lyhyen ajan riittävän epidemiologi-sen näytön saamiseksi. Tähänastinen näyttöviittaa siihen, että laastarilla ja geelillä saavu-tetaan samat pitkäaikaishyödyt kuin tableteil-la. Tibolonia ja raloksifeeniä on kaupan vaintabletteina.

Estrogeeni – suun, ihon vai nenän kautta?

Vaihdevuosioireet lievittyvät yhtä hyvin suuntai ihon kautta otetun estrogeenihoidon aika-na, mikäli hormonin imeytymisessä ei olehäiriöitä. Myöskään muihin hormonihoidonsuotuisiin vaikutuksiin tai haittavaikutuksiinei hormonin antotavalla ole periaatteessamerkitystä. Kuitenkin monet suolisto- jamaksatekijät voivat vaikuttaa suun kauttaotetun estrogeenin metaboliaan, emmekätunne eri metaboliittien biologisia vaikutuk-sia. Potilaan, jolla on ollut tai on edelleenmaksasairaus, kannattaa välttää oraalista hor-monia. Tablettihoitoa sen sijaan kannattaasuositella, jos potilaalla on suuri kokonais-tai LDL-kolesterolipitoisuus tai pieni HDL-pitoisuus. Tablettihoito pienentää LDL-ko-

Taulukko 24. Hormonihoidon aloitukseen ja seurantaan liittyvät tutkimukset

Kliininen tutkimusYleistutkimus, verenpaineen mittausGynekologinen tutkimusRinnatPituuden mittaaminen

Muut tutkimuksetPapa, ellei otettu viimeisen vuoden aikana, seurannassa 2–3 vuoden väleinMammografia, ellei otettu viimeisen vuoden aikana, seurannassa 2 vuoden väleinAlavatsan ultraäänitutkimus ja endometriumin sytologinen tai histologinen näyte, jos epäsäännöllisiä vuotojaLuun tiheysmittaus (tarvittaessa), taulukko 3 s. 16

Hyytymistekijät, jos aikaisempia laskimotukoksiaSeerumin kolesteroli (tarvittaessa)Seerumin HDL-kolesteroli (tarvittaessa)Seerumin LDL-kolesteroli (tarvittaessa)Seerumin triglyseridit (tarvittaessa)Seerumin transaminaasit (tarvittaessa)

Vaihdevuosien hormonihoidon käyttöaiheetovat oireiden lieventäminen, elämänlaadunparantaminen ja limakalvojen vahvistaminen.Samalla hoito vahvistaa luuta. Päätöksen hoi-dosta tekee aina nainen itse.

41

lesterolin ja suurentaa HDL-kolesterolin pi-toisuutta enemmän kuin ihon kautta annettulaastari- tai geelihoito. Triglyseridipitoisuussen sijaan suurenee oraalisen estrogeenihoi-don aikana. Mikäli sitä aiotaan korjata, kan-nattaa käyttää laastaria tai geeliä.

Iho toimii sekä lääkevarastona että iholleannostetun estrogeenin imeytymisen sääteli-jänä. Ihon kautta annettu hormonihoito vält-tää ensikierron maksassa, ja siksi vaikuttaavain vähän maksaan. Myös tarvittavat hor-moniannokset ovat pienempiä. Estroni-estra-diolisuhde on iholle annettuna sama (1:1)kuin luonnollisessa kierrossa. Vähäisemmänmaksavaikutuksen vuoksi ihon kautta annos-tus on suositeltavaa, jos naisella itsellään onollut syviä laskimotukoksia tai lähisuvussa ontromboosialttiutta tai jos hänen maksameta-boliansa on syystä tai toisesta nopeutunut(esimerkiksi runsas tupakointi, muu maksas-sa metaboloituva lääkitys). Laastareista imey-tyy 25–100 mikrogrammaa estradiolia vuo-rokaudessa, ja niitä vaihdetaan 1–2 kertaaviikossa. Huippupitoisuus saavutetaan noin 4 tunnissa laastarin kiinnittämisen jälkeen,mutta pitoisuuksissa voidaan todeta suuriayksilöllisiä vaihteluja. Laastari ei sovi noin6–12 %:lle naisista allergian tai muun ärsy-tysoireen vuoksi. Laastareiden liima-aineissaon eroja, joten jos yksi laastarimerkki ei sovi,kannattaa kokeilla toista.

Estrogeenigeeliä levitetään kerran vuoro-kaudessa iholle. Imeytymisnopeus riippuuannoksesta ja ihon pinta-alan suuruudesta,jolle geeli on levitetty. Suositeltu pinta-alavaihtelee eri geelivalmisteilla. Imeytymisno-peus vaihtelee suuresti myös yksilöstä toiseen,ja siksi geeliannos on säädeltävä vasteen mu-kaan.

Uusin tulokas on nenään suihkutettavaestrogeeni, jonka vaikutuksista ja käytöstä eiSuomessa vielä ole kliinistä kokemusta.

Kun kohtu tallella – progestiini mukaan

Kun naiselta on poistettu kohtu, niin kuinjoka viidenneltä 60-vuotiaalta suomalaisnai-selta, käytetään pelkkää estrogeenia tauotta.Kun naisella on kohtu, on estrogeenin lisäksiannettava progestiinia joko jaksottaisesti taijatkuvasti. Progestiini voidaan antaa suun

kautta, laastarina tai suoraan kohtuun kieru-kassa. Vuorokausiannos vaihtelee progestii-nista ja antotavasta riippuen. Suun kauttaprogestiini käy estrogeenin tavoin huomatta-van ensikierron aineenvaihdunnan, mikä pie-nentää sen biologista hyötysuhdetta. Jaksoit-taisessa hoidossa estrogeeniin lisätään proges-tiini 1–3 kuukauden välein vähintään 10–12päivän ajan. Hoitosyklit jatkuvat keskeytyk-settä tai progestiinijaksoa seuraa viikon tau-ko. Menopaussin jälkeisinä ensimmäisinävuosina vältytään paremmin vuotohäiriöiltä,kun progestiini otetaan kuukausittain. Myö-hemmin, kun kohdun limakalvon vasteestrogeenille heikkenee, sykliä voidaan piden-tää 2–3 kuukauteen, mutta silloin progestii-nia tulee antaa 12–14 päivän ajan. Kelta-rauhashormonin antaminen 2–4 kuukaudenvälein ei näytä lisäävän hoitomyöntyvyyttä.Se saattaa lisätä hyperplasian ja vähitellenatypian ja lopuksi endometriumsyövän vaa-raa verrattuna yhden kuukauden hoitosyk-liin. Tämän vuoksi pitkiä syklejä ei ole viisas-ta käyttää muuten kuin erityistapauksissa, jatällöin endometriumia on seurattava hoidonaikana huolellisesti. Runsaat kuukautiset viit-taavat voimakkaaseen estrogeenivaikutukseenendometriumissa. Tällöin kannattaa siirtyälyhyempään hoitosykliin ja ottaa huomioonkohdun limakalvon hyperplasiamahdollisuus.

Progestiinia sisältävistä laastareista vapau-tuu 170–250 mikrogrammaa noretisteroni-asetaattia tai 10 mikrogrammaa levonorges-treelia vuorokaudessa. Jaksoittaisessa hoidossalaastaria käytetään 14 vuorokauden jaksoissaestrogeenin rinnalla. Noin 10–15 %:lle nai-sista ei tule vuotoja progestiinijakson jälkeen.Tämä ei ole vaarallista, mutta perimenopau-saalisina vuosina raskauden mahdollisuus onpoissuljettava. Jaksoittaisen hoidon yhteydes-sä vuodottomuus on yleensä merkki kohdunheikentyneestä vasteesta estrogeenille ja en-dometriumin atrofiasta, eikä sen vuoksi tar-vitse tehdä lisätutkimuksia (esimerkiksi ultra-ääni- tai histologista tutkimusta).

Vuodottomat vaihtoehdot

Jatkuva progestiinivaikutus saa aikaan muu-tamassa kuukaudessa kohdun limakalvossaepiteelin atrofian ja stromassa ns. desiduaali-

42

sen reaktion. Tällöin hyperplasian vaara onyhtä pieni tai pienempi kuin naisella, joka eikäytä hormonihoitoa. Ensimmäisen puolenvuoden aikana on noin 40 %:lla tiputtelu-vuotoja, mutta sen jälkeen vuodot jäävät poissuurimmalla osalla naisista. Vaikka tiputteluntiedetään liittyvän tähän, endometriumin tilaon tarkistettava (ultraääni, sytologia, histolo-gia), ellei sitä ole tehty juuri ennen hoidonaloittamista. Tiputteluvuodoilta vältytään sitäparemmin, mitä pidempi aika on kulunutmenopaussista jatkuvaa yhdistelmähoitoaaloitettaessa ja mitä niukemmat vuodot ovatolleet yhdistelmähoidon aikana. Progestiinivoidaan antaa joko suun kautta (esimerkiksi2,5–5 mg medroksiprogesteroniasetaattia,0,35–1 mg noretisteroniasetaattia tai 5 mgdydrogesteronia), laastarina (noretisteroniase-taatti 170–250 mikrogrammaa vuorokaudes-sa) tai suoraan kohtuonteloon hormonikieru-kassa. Hormonikierukasta vapautuu 20 mik-rogrammaa levonorgestreelia vuorokaudessaainakin viiden vuoden ajan. Kohdunsisäisessäannostuksessa saadaan progestiinipitoisuussuureksi siellä, missä sitä tarvitaan, eli koh-dun limakalvossa, mutta verenkierrossa pro-gestiinia on hyvin vähän. Endometriumissaepiteelisolujen atrofia ja stroman desiduaali-reaktio todetaan jo kolmessa kuukaudessa.Muutokset säilyvät koko kierukan käyttö-ajan. Noin 80 %:lla naisista vuodot jäävätpois vuodessa, mutta tiputteluvuodot ovatyleisiä käytön ensi kuukausina. Kohdunsisäi-sen progestiinin etuna ovat vähäiset systeemi-vaikutukset. Kehitteillä on erityisesti vaihde-vuosien hormonihoitoon tarkoitettu levonor-gestreelia sisältävä kohdunsisäinen systeemi,joka vapauttaa levonorgestreelia 10 mikro-grammaa vuorokaudessa.

Muut hoidot

Tibolonin progestageeninen vaikutus kumo-aa estrogeenisen vaikutuksen endometriumis-sa, ja suurimmalla osalla vuodot jäävät poisnoin kolmessa kuukaudessa. Toiminnallisiavuotoja esiintyy vähemmän kuin estrogeeni-progestiinihoidon aikana. Tiboloni on lähesyhtä tehokas kuin estrogeeni tavanomaisinaannoksina vaihdevuosioireiden hoidossa. Senandrogeenisuus voi lisätä libidoa, mutta toi-saalta se voi lisätä ihon rasvaisuutta ja aknea.Se otetaan suun kautta päivittäin ilman tau-koja. Tibolonia voi kokeilla myös silloin, kunestrogeeni-progestiinihoito aiheuttaa rintojenarkuutta tai mammografiassa näkyviä tiivisty-miä.

SERM-lääkkeet ovat varteenotettaviavaihtoehtoja silloin, kun hoidon pääasiallinenkäyttöaihe on luukadon ja luunmurtumienehkäisy ja halutaan välttää pitkäaikaiseenestrogeenihoitoon liittyvää rintasyövän vaa-raa. Raloksifeeni on yleisin luunsuojaukseenkäytetty SERM. Sillä ei ole endometriumvai-kutusta, joten vuotoja ei ole. Tibolonin jaSERM-hoidon hyötyjä ja haittoja arvioitaessaon kuitenkin huomattava, että sekä tiboloniettä raloksifeeni lisäävät estrogeenin tavoinsyvien laskimotukosten vaaraa.

7.4 Hoidon seuranta

Säännöllinen seuranta ja toistuva hoidon etu-jen ja haittojen yksilöllinen arviointi hor-monihoidon aikana on tarpeen, kävipä nai-nen sitten yleislääkärillä, sisätautilääkärillä taigynekologilla. Hoidon täyden tehon saavut-taminen voi viedä kolmekin kuukautta.Etenkin hoidon alussa saattaa ilmetä haitta-vaikutuksia (taulukko 25). Ensimmäinenseurantatutkimus on tapana tehdä kuudenkuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta.Tällöin hoitoa voidaan tarpeen mukaanmuuttaa. Sen jälkeen potilasta seurataan vuo-sittain. Tarpeelliset seurantatutkimukset onesitetty taulukossa 24 s. 40.

Erityisesti vuotojen seurantaa tulee koros-taa naiselle jo hoidon aloituksen yhteydessä.Pääsääntö on, että jaksottainen hoito saa ai-kaan noin 85 %:lla naisista kuukautisiamuistuttavat tyhjennysvuodot; muiden vuo-tojen syy on aina selvitettävä. Vuodottomuus

Taulukko 25. Subjektiivisia haittavaikutuksiahormonihoidon aikana

Rintojen arkuusPäänsärkyTurvotusPainon lisäysVatsakivutMielialamuutokset

43

sen sijaan ei ole vaarallista. Jatkuvassa yhdis-telmähoidossa tai tibolonia käytettäessä voiesiintyä pientä tiputteluvuotoa ensimmäistenkuukausien aikana. Jos vuotoa esiintyy kol-men kuukauden kuluttua hoidon aloittami-sesta tai vuoto on jatkuvaa, sen syy tulee sel-vittää. Rintojen omatoiminen tutkiminenhormonihoidon aikana kannattaa opettaahoitoa aloitettaessa. Kyhmy rinnassa on ainaaihe tarkempaan tutkimukseen. Hoitomyön-tyvyys on sitä parempi, mitä enemmän nai-nen tietää hoidon eduista ja haitoista ja mitätarkemmin hoito on räätälöity potilaan toi-veiden mukaiseksi.

Estradiolimittauksia tarvitaan harvoin

Jos hoitovaste on huono eikä parane lääkeval-mistetta tai lääkemuotoa vaihtamalla, saattaahormonimäärityksestä olla apua, sillä etenkinihon kautta imeytymisessä saattaa olla yllättä-vän suuria yksilöllisiä eroja. Hormonihoidonaikana mitattu estradiolipitoisuus kertoo an-totavasta riippumatta vain sen, onko estro-geeni imeytynyt käytetystä valmisteesta. Onhuomattava, että tablettihoidon aikana veres-sä on estronia 5–10 kertaa enemmän kuinestradiolia, mutta ihon ja nenän kautta anne-tun hoidon aikana estroni–estradiolisuhde on1. Estronin biologista vaikutusta ei tunneta.Vaikka tiedämme, että tähän mennessä käy-tettyjä keskimääräisiä estrogeeniannoksia pie-nemmät annokset riittävät oireiden hoitoon,emme tiedä, mikä on tällöin tavoiteltu estra-diolipitoisuus, sillä epidemiologisissa töissähoitoannokset on määrätty kliinisen vasteeneikä estradiolimittausten perusteella. Lisäksion muistettava, että estrogeenin vaikutuksetkohdesoluissa voivat johtua monista muistatekijöistä, joihin pitoisuus seerumissa ei vai-kuta. Samanaikainen progestiinin käyttö eivaikuta tulokseen.

Vuotohäiriöiden tutkiminen

Hormonihoitoa käyttävillä postmenopausaa-lisilla naisilla on enemmän vuotohäiriöitä janiistä johtuvia gynekologisia toimenpiteitäkuin vastaavan ikäisillä hoitoa saamattomilla(taulukko 26). Epäsäännöllisen vuodon syyon noin 12–15 %:lla naisista kohdun runko-osan syöpä. Noin kolmasosalta naisista löytyy

jokin muu kohdun elimellinen sairaus, taval-lisimmin polyyppi tai submukoottinen my-ooma. Myös atrofia on hormonihoidostahuolimatta mahdollista. Ensimmäisenä tutki-muksena suositellaan Papan lisäksi kohdunlimakalvon paksuuden mittaamista emätti-men kautta tehtävällä ultraäänitutkimuksella.Sen tuloksesta riippuen (paksuus > 4 mm)

Seerumin estradiolimittaukseen liittyviäasioita

Aiheet• huono tai korostunut hoitovaste, joka ei

reagoi annoksen, lääkemuodon tai valmis-teen vaihtoon

• puuttuva biokemiallinen vaste (esimerkiksiluun tiheydessä tai lipideissä) erityisryhmiähoidettaessa

Suoritus• verinäyte 6–12 tuntia tabletin ottamisen

tai geelin levittämisen jälkeen• verinäytettä ei oteta geeliä levittäneestä kä-

destä eikä kädestä, johon geeliä on levitet-ty, koska tällöin voidaan saada virheellisensuuria pitoisuuksia

• toisena tai kolmantena päivänä laastarinvaihdon jälkeen

• vähintään viikon kestäneen hoidon jälkeen(vakaatila), samanaikainen progestiini eihäiritse

Tulkinta• postmenopausaalisen pitoisuuden raja-ar-

von ylittävä arvo merkitsee, että estradiolion imeytynyt. Raja-arvo voi vaihdella la-boratoriosta ja menetelmästä riippuen

• tulos ei kelpaa lääkevalmisteiden tai anto-tavan väliseen vertailuun

Taulukko 26. Vuotohäiriöiden syitä hormonihoidon aikana

Endometriumin polyyppiKohdunkaulan polyyppiSubmukoottinen myoomaAtrofia (mahdollista hormonihoidosta huolimatta)Endometriumin hyperplasiaKohdunrungon syöpäKohdunkaulan syöpä

44

voidaan ottaa endometriumin sytologinen taihistologinen näyte joko kertakäyttöisella avo-hoitoon sopivalla instrumentilla (Pipelle, En-dorette), hysteroskopian avulla tai joissakintapauksissa perinteisellä koekaavinnalla. Josendometrium on paksu ja epäillään polyyp-piä tai submukoottista myomaa, tehdään so-nohysterografia, jossa ruiskutetaan keittosuo-laliuosta kohdun sisään ja samalla tutkitaankohtua ultraäänellä. Jos endometrium onepäsäännöllinen tai epähomogeeninen, suosi-tellaan diagnostista hysteroskopiaa ja näkö-kontrollissa otettua histologista näytettä. Mi-käli ultraäänitutkimus ei ole mahdollinen,otetaan ylimääräisen vuodon ilmaantuessasuoraan sytologinen tai histologinen näytekohtuontelosta (taulukko 27). On kuitenkinmuistettava, että kohdun runko-osan polyy-pit ja myoomat jäävät tällöin toteamatta.

Jos tyhjennysvuodot vaiheittaisen hor-monihoidon aikana selvästi runsaantuvatja/tai pitenevät, on syytä tehdä samat tutki-mukset kuin edellä. Ennen progestiinijaksonloppumista alkavat, mutta muuten säännölli-set vuodot viittaavat liian pieneen progestii-nimäärään, ja tilanne voi korjaantua suuren-tamalla progestiiniannosta tai vaihtamallaprogestiinivalmiste. Vuotojen puuttuminenjaksottaisen hoidon aikana ei ole vaarallista.Progestiinia on syytä antaa silloinkin ainakinmuutaman kerran vuodessa.

Kohdun limakalvoa on erityisesti seuratta-va niillä naisilla, joilla on kohdunrungonsyövän vaaratekijöitä (synnyttämättömyys, li-havuus, verenpainetauti, aiemmin sairastetturintasyöpä, diabetes, sukutaipumus).

7.5 Hoidon kesto ja lopetus

Hoidon kesto riippuu siitä, mitä hoidoltaodotetaan. Vaihdevuosioireiden lievitykseenriittää yleensä muutaman vuoden (2–5 vuot-ta) hoito, ja tämän jälkeen voidaan ainakintestata pitämällä muutaman viikon tai kuu-kauden hoitotauko, ovatko oireet vielä sietä-mättömän voimakkaita. Jos oireet haittaavatelämää, hoitoa voidaan jatkaa. Luusuojauk-sen vuoksi aloitettua hormonihoitoa pitäisikäyttää jopa 10–15 vuotta, sillä vasta silloinse todella estää murtumia. On myös huomat-tava, että luunhukka kiihtyy ensimmäisenä2–3 vuotena hormonihoidon lopettamisen

jälkeen, ja jos osteoporoosiriski on todelli-nen, kannattaa miettiä muita luuta vahvista-via hoitoja.

Hormonihoito voidaan lopettaa missä vai-heessa tahansa, ja tämän päättää useimmitennainen itse. Sekventiaalinen hoito, joka siisaiheuttaa tai voi aiheuttaa kuukautisten kal-taisia vuotoja, on viisainta lopettaa yhdistel-mäjakson jälkeen (= vuoto saattaa vielä il-maantua), ja tämä käytännössä tarkoittaatabletti- tai laastaripakkauksen käyttämistäloppuun. Jatkuva yhdistelmähoito voidaanlopettaa missä vaiheessa tahansa, mutta onhyvä varoittaa, että lopettamisen jälkeen voiilmaantua pieni vuoto. Monet uskovat, ettämahdolliset oireet palaavat lievempinä, joshoito lopetetaan vähitellen (esim. annosta1–2 päivän välein puolittaen tai ottamallatabletti vain joka toinen päivä ), kun taastoisten kokemusten mukaan oireet palaavatsiinä vaiheessa, kun veren hormonipitoisuuson pienentynyt riittävästi riippumatta siitä,miten tähän pieneen pitoisuuteen on joudut-tu. Hoidon lopettamisen onnistumista ja oi-reiden mahdollista paluuta ei ole tutkittu sa-tunnaistetuissa tutkimuksissa, ja siksi lopetta-misen optimaalisen tavan löytämisessä ollaanenemmän mielipiteiden kuin tiedon varassa.

On huomattava, että jos hoitotauon aika-na oireet palaavat ja huonontavat elämänlaa-tua, hoito voidaan hyvin aloittaa uudestaan.On pohdittu, voiko hoitotauon pitäminen jahoidon uudelleen aloittaminen lisätä laski-motukoksia, jotka yleensä ilmaantuvat hoi-don ensimmäisinä kuukausina. Näin ei ehkäkuitenkaan tapahtune, sillä aiempi hormoni-hoito ilman laskimotukoksia tavallaan osoit-taa, että taukoa pitäneellä naisella ei ole myö-täsyntyistä alttiutta laskimotukoksiin hormo-nihoidon aikana, alttiutta, joka siis ilmaan-tuu jo ensimmäisen hormonihoidon aikana.

Taulukko 27. Vuotohäiriöiden tutkiminen

Kliininen tutkimusPapaVaginaalinen ultraäänitutkimus

Sonohysterografia (tarvittaessa)Endometriumin sytologinen tai histologinen näyteHysteroskopiaKoekaavinta (nykyisin harvoin)

45

7.6 Hormonihoidon ja muiden lääk-keiden yhteisvaikutuksista

Vaarallisia ja/tai hoitoa estäviä interaktioita eijuuri ole. Maksan entsyymiaktiivisuutta lisää-viä lääkeaineita (mm. fenytoiini ja karbamat-sepiini, meprobamaatti ja rifampisiini) käyt-tävillä naisilla hormonien aineenvaihdunta jaeliminaatio voi olla nopeutunut ja siten hor-monien vaikutus heikentynyt. Näissä tapauk-sissa estrogeeni ja progestiini tulisi antaa ihonkautta. Koska tiboloni voi lisätä veren fibri-nolyyttistä aktiivisuutta, se voi tehostaa anti-koagulanttien vaikutusta.

8 ERITYISHARKINTAA VAATIVATPOTILASRYHMÄT

Kaikki vaihdevuosi-iän saavuttaneet naiset ei-vät ole aina terveitä, vaan heillä voi olla sai-rauksia tai tiloja, joiden vuoksi hormonihoi-don mahdollista käyttöä on erityisen huolel-lisesti harkittava. Tämä potilasryhmä vaihte-lee lähes vuosittain sitä mukaan kun uuttatietoa hormonihoidon hyödyistä ja haitoistasaadaan.

8.1 Sairastettu rintasyöpä

Estrogeenihoito on perinteisesti evätty rin-tasyövän sairastaneilta potilailta, vaikka nämäpotilaat kärsivät hikoilusta ja muista vaihe-vuosioireista samalla tavoin kuin terveetkinnaiset. Oireet voivat jopa alkaa tavallista ai-kaisemmin rintasyöpähoidon vuoksi. Nämäpotilaat käyttävät usein antiestrogeenihoitoa(tamoksifeeni, toremifeeni) tai nykyisin aro-mataasin estäjähoitoa, joka voi pahentaa hi-koilua. Estrogeenihoidon kieltäminen näiltäpotilailta on perustunut siihen tietoon, ettäestrogeeni vaikuttaa rintarauhassoluun ja ettäpitkäkestoinen hormonihoito lisää jonkinverran naisen vaaraa saada rintasyöpä (ks. si-vu 33).

Pohjoismainen satunnaistettu lumekont-rolloitu tutkimus rintasyövän sairastaneillanaisilla jouduttiin vastemmin keskeyttämään,koska hormoniryhmässä rintasyöpä uusiutuiusemmin kuin vertailuryhmässä. Siksi estro-geenihoitoa ei saa näille potilaille suositella.Joskus rintasyövän sairastanut hikoilee kui-tenkin niin rajusti, että haluaa hormonihoi-toa käyttää, riskeistä huolimatta. Tällainennainen – tai häntä hoitava lääkäri – voi saadatukea päätökselleen niistä yhdeksästä ei-sa-tunnaistettusta tutkimuksesta, joiden mu-kaan 3–5 vuotta kestänyt hormonihoito ei li-säisi rintasyövän uusiutumisriskiä; nämä tu-lokset eivät tietystikään ole tieteellisesti niinpitäviä kuin edellä mainittu lumekontrolloitututkimus.

Limakalvo-oireiden hoitoon voi riittäämyös turvallisena pidetty paikallinen estro-geenihoito emätinvalmisteella. Luonnollisestitällaista potilasta on seurattava huolellisesti,ei vain rintoja vaan myös endometriumia.

Termit muuttumassa

Tässä Kapselissa käytämme vielä tähänsaakka vakiintuneita lyhenteitä eri hor-monikorvaushoidoista. Kuitenkin näyt-tää siltä, että lyhenteet tulevat muuttu-maan niillä linjoilla, jotka Pohjois-Ame-rikan Menopaussiyhdistys on kaavaillut.Näihin voi lukija perehtyä, sillä niitä tul-taneen jatkossa käyttämään alan tieteelli-sessä kirjallisuudessa. Olennaisin muutoson se, että "R"- kirjain (= replacement )on poistettu.

Uusimmat ehdotukset vaihdevuosi-iän erihormonihoitomuodoille

ET = estrogeenihoito

EPT = yhdistetty estrogeeni-progestiini-hoito

HT= hormonihoito (sisältää sekä estro-geenihoidon että estrogeeni-progestiini-hoidon)

CC-EPT = jatkuva estrogeeni-progestiini-yhdistelmähoito

CS-EPT = sekventiaalinen (jaksottainen)estrogeeni-progestiinihoito

46

On muistettava, että rintasyövän saaminenmerkitsee 1,6-kertaista vaaraa saada myös en-dometriumin syöpä, ja siksi endometrium ontutkittava (ultraääni, biopsia) tarkasti, käytti-pä tällainen potilas hormonihoitoa tai ei.

Rintasyövän sairastanut nainen voi turval-lisesti käyttää raloksifeenia (tai mahdollisiamuita SERM-lääkkeitä) esimerkiksi luustonvahvistamiseen. Lääke pienentää rintasyöpä-riskiä ja vahvistaa luustoa, mutta toisaalta li-sää hikoilua ja/tai limakalvo-oireita (ks. s.22).

Tiboloni on synteettinen steroidi, jotakäytetään vaihdevuosien hormonihoidossa(ks. s. 21). Se aiheuttaa vähemmän rintojenarkuutta ja rintojen tiivistymiä kuin tavalli-nen hormonihoito, jolloin rintojen tutkimi-nen kuvantamalla on helpompaa. Se toimiiantiestrogeenisesti rintarauhassoluissa. Mil-joonan naisen tutkimuksessa tibolonin rinta-rauhasturvallisuus ei varmistunut; lumekont-rolloitu, satunnaistettu tutkimus tiboloninturvallisuudesta rintasyövän sairastaneilla po-tilailla on käynnissä.

Rintasyövän sairastaneelle hikoilevalle nai-selle on aiemmin suositeltu progestiinihoitoa(esimerkiksi MPA tai megestroli). Tämäkäänsuositus ei ole perustunut satunnaistettuihinkontrolloituihin tutkimuksiin, vaan oletta-mukseen, että progestiini jarruttaisi rinta-rauhassolun proliferaatiota. Uusimmat ha-vainnot viittaavat kuitenkin siihen, että pro-gestiini voikin lisätä rintarauhassolujen proli-feraatiota. On myös muistettava, että uusim-mat seurantatutkimukset osoittavat vaihde-vuosi-iän hormonihoidon progestiiniosanvahvistavan estrogeenin rintasyöpää lisääväävaikutusta (taulukko 21 s. 34). Näin ollenpelkästä progestiinin käytöstä näillä potilaillapitäisi luopua, vaikkakin se lievittää hikoilua.Progestiinikierukka voi olla turvallinen vaih-toehto, koska tällöin verenkierrossa olevaprogestiinipitoisuus on hyvin pieni. Tosintutkimusnäyttöä tästä ei ole.

8.2 Hoidettu gynekologinen syöpä

Gynekologisista syövistä (kohdun kaulan, si-sälimakalvon tai munasarjan syövistä) vainkohdun endometriumin syöpä on periaat-teessa estrogeeniherkkä. On kuitenkin osoi-tettu, että nämäkin potilaat voivat syöpähoi-

tonsa jälkeen käyttää estrogeenihoitoa ilman,että se lisäisi uusiutumisriskiä. Näin ollen,hoitoa voidaan suositella, jos potilailla on ar-kielämää haittaavia hikoilu- ja/tai muitaestrogeenilla hoidettavia oireita.

8.3 Myooma ja/tai endometrioosi

Myooman ja/tai endometrioosin synty ja kas-vu vaativat estrogeenia. Siksi vaihdevuosienalettua myooma ja endometrioosi kutistuvatja niiden aiheuttamat oireet lievittyvät. Siltikäytännössä näkee joskus, että myooma taiendometrioosi alkaa kasvaa hormonihoidonaikana, ja esimerkiksi submukoottinen myooma voi aiheuttaa ylimääräisiä vuotoja.Se tulee luonnollisesti poistaa.

8.4 Sairastettu laskimotukos tai keuhkoembolia

Hormonihoito keskimäärin kaksinkertaistaalaskimotukos- ja/tai keuhkoemboliavaaran(taulukko 23 s. 36). Siksi hormonihoidonaloitusta on tarkoin harkittava niillä, joilla onollut laskimotukos ennen hormonihoidonaloitusta (esimerkiksi trauman, raskauden ai-kana tai hormonihoidon aikana). Harkinnanpitää olla vielä tarkempi, jos potilaalla on to-dettu trombofilia esimerkiksi AT III:n, pro-teiini-C:n tai proteiini-S:n puute tai faktori-V:n mutaatio (APC-resistenssi). Jos näillä po-tilailla on vaikeita vaihdevuosioireita, estro-geenia voidaan antaa, mutta ihon kautta,koska tämä antotapa stimuloi vähiten hyyty-misproteiinisynteesiä maksassa.

Laskimotukoksen sairastanut potilas voikäyttää emättimeen annettavaa paikallishoi-toa.

Myös SERM-valmisteet ja tiboloni lisää-vät laskimotukosvaaraa yhtä paljon kuinestrogeenihoito.

8.5 SLE-potilaat

SLE-potilailla on vaara saada tukoksia sekävaltimoihin että laskimoihin. Siksi hor-monihoidon käytössä on oltava hyvin pidät-tyväinen, varsinkin jos potilaalla todetaanfosfolipidivasta-aineita. Potilaat käyttävätusein kortisonia, joka lisää luukatovaaraa.Tämän hoitamiseen turvallisimpia voivat olla

47

bisfosfonaatit, kalsitoniini ja muut ei-hormo-naaliset luuhun vaikuttavat hoidot (ks. s. 50).

8.6 Maksasairaudet

Estrogeenia ei tule antaa potilaalle, jolla onaktiivisessa vaiheessa oleva maksasairaus. Sensijaan rauhallisessa vaiheessa oleva maksasai-raus tai joskus sairastettu maksasairaus (esi-merkiksi raskaushepatoosi) ei estä hormoni-hoidon käyttöä, kuitenkin on hyvä seuratamaksa-arvoja. Ainakin oraalinen hormoni-hoito lisää sappikivitaudin riskiä, ja siksi sap-pikivet jo saaneilla voi käyttöä harkita taval-lista perusteellisemmin. Myös maksansiirto-potilaat ovat käyttäneet turvallisesti hormo-nihoitoa (jos maksansiirron syy ei ole ollutmaksalaskimotukos!). Maksasairauden läpi-käyneet potilaat käyttävät usein estrogeeniaihon kautta, joskaan satunnaistettuja kont-rolloituja tutkimuksia oraalisen tai transder-maalisen estrogeenihoidon paremmuudestanäillä potilailla ei ole.

8.7 Pitkä immobilisaatio

Pitkä immobilisaatio tai kipsaus altistavat las-kimotukoksen synnylle, samoin kuin hor-monihoitokin. Siksi hormonihoito on viisas-ta lopettaa näissä tilanteissa. Sen sijaan taval-liseen leikkaukseen tuleva potilas voi jatkaahormonihoitoa, jos hänet voidaan mobilisoi-da nopeasti leikkauksen jälkeen tai jos hänel-le jo muusta syystä aloitetaan antikoagulant-tihoito. Trombofiliapotilaille suositellaan pit-kille lentomatkoille minihepariinia ihon alle.Suoja olisi annettava tunnin sisällä ennen ko-neen nousua ja tietysti muu tukosprofylaksia(riittävä veden nauttiminen, liikkuminen, tu-kisukat) on aina muistettava pitkien lentojenaikana.

8.8 Diabetes

Vaihdevuosien aikana insuliiniresistenssi kas-vaa jonkin verran, ja tämä voi nostaa veren-sokeripitoisuuksia. Diabeteksessa on periaat-teessa kyse joko insuliinin puutteesta tai in-suliiniresistenssistä, ja diabetes on tunnetustisydän- ja valtimosairauksien itsenäinen riski-tekijä. On näyttöä siitä, että hormonihoitopienentää insuliiniresistenssiä. Hormonihoito

saattaa olla, ainakin periaatteessa, hyödylli-nen sokeriaineenvaihdunnan häiriöiden estä-misessä ja jopa sokeritasapainon ylläpitämi-sessä diabetespotilailla. Prospektiivisia satun-naistettuja tutkimuksia hormonihoidon käyt-tämisestä diabetespotilailla ei ole. Heillä hor-monihoidon käyttöön tulee suhtautua samal-la tavoin kuin muillakin potilailla; hoitoa voisuositella, jos potilaalla on oireita ja/tai muitaselviä syitä (limakalvoatrofia, luun suojaus)hormonihoidon käyttöön. Sen sijaan estro-geenihoitoa ei suositella tällekään potilasryh-mälle sydän- ja valtimosairauksien estämi-seen.

8.9 Verenpainetauti

Estrogeeni laajentaa verisuonia ja periaattees-sa alentaa verenpainetta. Tämä onkin osoitet-tu useissa poikkileikkaustutkimuksissa. Onmyös todettu mm. suomalaisilla naisilla, ettäsekä suun että ihon kautta annettu hormoni-hoito laskee merkitsevästi verenpainetta nor-motensiivisinä pidetyillä naisilla. Verisuonenlaajentuminen hormonihoidon aikana näh-dään myös siitä, että ultraäänilaitteilla mitat-tava verisuonen virtausvastus (esimerkiksi ai-vovaltimoissa) pienenee hormonihoidon ai-kana. Useat ei-satunnaistetut seurantatutki-mukset viittaavat siihen, että hormonihoitovoisi suojata verenpainepotilaan sydäntä,mutta tätä ei tukenut WHI-tutkimus (ks. si-vu 30). Verenpainepotilaan hormonihoitotäytyy aina arvioida hyvin yksilöllisesti. Hoi-toa saa käyttää, jos sillä selvästi voi parantaapotilaan elämänlaatua. Hoitoannoksen tuleeolla pienin mahdollinen, joka poistaa poti-laan oireet, ja ilmeisestikään antotavalla ei olemerkitystä.

8.10 Rasva-aineenvaihdunnan häiriöt

Hyperkolesterolemia ja hypertriglyseridemiaovat itsenäisiä sydän- ja valtimosairauden ris-kitekijöitä, jotka voivat esiintyä samanaikai-sesti tai erikseen. Hormonihoito muuttaa ve-ren lipidi- ja lipoproteiinipitoisuuksia vaikut-tamalla maksan rasva-aineenvaihduntaanosallistuvien entsyymien aktiivisuuteen. Siksilipidihäiriöisen potilaan hormonikäyttö javarsinkin sen antotapa tulee pohtia yksilölli-sesti.

48

Estrogeeni pienentää veren kokonaiskoles-teroli- ja LDL-kolesterolipitoisuutta noin8–15 %:lla ja suurentaa HDL-kolesterolipi-toisuutta suunnilleen yhtä paljon. Nämähyödyt ovat suuremmat tablettihoidon kuinihon kautta otetun estrogeenihoidon aikana.Hyötyä pienentää jonkin verran yhdistelmä-hoidossa progestiini sen androgeenisuudestariippuen (ks. s. 19). Estrogeeni, varsinkintabletteina, nostaa veren triglyseridipitoisuut-ta noin 10–20 %, mutta ihon kautta otettuestrogeeni muuttaa vain vähän tai ei juurilainkaan triglyseriridipitoisuutta veressä. Ti-boloni pienentää HDL-kolesterolipitoisuutta(mutta ei ehkä vaikuta HDL:n toimintaan),mutta toisaalta myös pienentää veren tri-glyseridipitoisuutta jopa 20–30 %:lla.SERM-lääkkeillä on yleensä ottaen oraalisenestrogeenihoidon kaltaiset lipidi- ja lipopro-teiinivaikutukset.

Yleissääntö on, että postmenopausaalisennaisen lipidihäiriö tulee hoitaa statiinilla jamuulla lipidilääkkeellä, ja ettei hormonihoitoriitä lipidihäiriön korjaamiseen. EsimerkiksiHERS-tutkimuksessa on todettu, että sta-tiinihoito esti tehokkaasti sydäninfarktinuusiutumista hormonihoidosta riippumatta.Lipidihäiriöisen postmenopausaalisen naisenhormonihoidon aloitus tulee pohjautua sii-hen lähtökohtaan, että hoito muuten paran-taa naisen elämänlaatua esimerkiksi poista-malla välittömät vaihdevuosioireet.

Jos naisella on korkea LDL- (tai koko-nais-) ja/tai matala HDL-kolesteroli, tulisikäyttää oraalista hormonihoitoa, koska sekorjaa myös rasva-arvoja. Jos taas naisella onesimerkiksi isoloitu hypertriglyseridemia,vaihdevuosioireita kannattaa ensisijaisestihoitaa ihon kautta otettavalla estrogeenilla taitibolonitableteilla, jotka alentavat triglyseridi-pitoisuutta. Estrogeenin emätinvalmisteet ei-vät vaikuta veren rasva-arvoihin.

8.11 Multippeliskleroosi

MS-tauti on naisilla kaksi kertaa yleisempikuin miehillä ja raskauden aikana aaltomaistaMS-tautia sairastavilla on vähemmän oireita.Menopaussin ja hormonihoidon vaikutuksis-ta MS-taudin kulkuun tiedetään vähän. Oi-reet saattavat lisääntyä vaihdevuosien käyn-

nistyessä, ja toisaalta kyselytutkimusten mu-kaan kolme neljästä hormonihoitoa saaneistanaisista kertoi MS-taudin oireiden helpottu-van. Alustavien kokeellisten tutkimusten mu-kaan estrogeenilla saattaisi olla suotuisa vai-kutus.

8.12 Masennus

Masennus on naisilla tavallisempaa kuin mie-hillä, minkä lisäksi erilaiset mielialaoireetovat yleisiä vaihdevuosien aikana. Masennus-taipumus vähentynee vaihdevuosien jälkeen.Masennus jää edelleen usein huomaamatta jahoitamatta.

Vaihdevuosien mielialaoireiden syyksi ontoisaalta ajateltu hormonaalisia muutoksia,erityisesti estrogeenin vähenemistä, ja toisaal-ta hormonaalisten muutosten aiheuttamiamuita oireita. Mm. kuumien aaltojen aiheut-tamia yöllisiä heräämisiä on epäilty mieliala-oireiden syyksi. Psykologisilla ja elämäntilan-teisiin liittyvillä tekijöillä lienee myös huo-mattava merkitys.

Hormonikorvaushoito parantaa vaihde-vuosiin liittyviä mielialaoireita, mutta varsi-naisen masennuksen hoidossa näyttö on kui-tenkin riittämätön.

Todettu kliininen masennus on aina hoi-dettava. Lääkkeellinen hoito on nykyisinyleensä serotoniinin takaisinoton estäjä tai jo-kin muu uusista masennuslääkkeistä. Annok-sen riittävyys on varmistettava, ja potilastaseurattava.

Jos potilaalla on vaihdevuosien aikana lie-vempiä masennusoireita, on niitä seurattava,ja mikäli ne eivät hormonikorvaushoidossajoidenkin viikkojen kuluessa häviä, on har-kittava masennuslääkitystä tai psykiatristakonsultaatiota. Moni masentunut potilashyötyy myös esim. keskusteluhoidosta.

Mitään erityistä estettä masennuslääkettäkäyttävän naisen vaihdevuosioireiden hormo-nikorvaushoitoon ei ole. On esitetty, ettäjoillakin potilailla estrogeenilisä on paranta-nut masennuksen hoidon tulosta, muttanäyttö on vähäistä.

49

9 VASOMOTORISTEN OIREIDENEI-HORMONAALINEN HOITO

Terveet elämäntavat (riittävä liikunta, painonhallinta, tupakoinnin ja liiallisen alkoholin-käytön välttäminen) auttavat paitsi sydäntä javaltimoita, myös kohdattaessa hikoilua jamuita vaihdevuosioireita. Näistä asioista lää-kärin tulee aina muistuttaa hoitaessaan vaih-devuosipotilaita. Myös monia ei-hormonaali-sia hoitoja on tutkittu vaihdevuosien aiheutta-man hikoilun hoidossa. Näyttää siltä, että E-vitamiini tai masennuslääkkeistä esimerkiksivenlafaksiini, 37,5 mg/vrk, fluoksetiini 5–20mg/vrk tai sitalopraami 10–20 mg/vrk, vä-hentää jossakin määrin hikoilua, joko spon-taania tai tamoksifeenin aiheuttamaa, muttanäiden hoitojen teho on huono ja niiden hait-tavaikutukset (suun kuivuus, pahoinvointi,ummetus) ovat yleisiä jopa vaihdevuosioirei-den hoidossa käytetyillä pienillä annoksilla. Jomuutaman kuukauden kestäneen hoidon jäl-keen potilailla voi esiintyä vierotusoireita.

Belladonna-alkaloideja ei ole enää Suomes-sa kaupan. Moni potilas uskoi saaneensa niistäjonkin verran lievitystä hikoiluunsa.

Kasveissa esiintyviä estrogeeneja eli fyto-estrogeeneja nimitetään "luonnollisiksi ser-meiksi", koska ne myös sitoutuvat estrogeeni-reseptoreihin ja voivat kohdekudoksesta riip-puen vaikuttaa estrogeenin tavoin tai anti-estrogeenisesti.

Erilaiset rohdosvalmisteet ovat hyvin suo-sittuja, ja monet käyttäjät uskovat näiden lie-vittävän hikoiluoireita. Kaksoissokkolume-kontrolloidut tutkimukset kuitenkin osoitta-vat, että ainakaan puhtailla kasviestrogeeni-hoidoilla ei ole lumetta suurempaa tehoa hi-koilun tai muiden vaihdevuosioireiden hoi-dossa; tämä on todettu myös suomalaisillarintasyövän sairastaneilla naisilla. Soijavalmis-teiden on ajateltu olevan tehokkaampia ehkäsiksi, että soijaa käyttävät aasialaiset naiset ei-vät hikoile vaihdevuosissa. Uudemmat tutki-mukset ovat kuitenkin osoittaneet, että myösaasialaiset naiset hikoilevat vaihdevuosien alet-tua, kun sitä oiretta heiltä kysytään ymmärret-tävällä tavalla. Näin ollen tällä hetkellä ei olemitään todellista ei-hormonaalista hoitovaih-toehtoa, joka olisi olennaisesti lumetta tehok-kaampi hikoilun hoidossa. On myös huomat-

tava, että fytoestrogeenien turvallisuutta(esim. rintarauhasessa) ei ole varmistettu.Eräät eläintyöt ovat osoittaneet niiden lisää-vän rintarauhasen proliferaatiota.

50

10 EI-HORMONAALISET LUUTAVAHVISTAVAT HOIDOT

Edellä on kuvattu hormonihoidon vaikutuk-set luun tiheyteen ja murtamariskeihin. Josnainen tarvitsee hoitoa invalidisoivien vaih-devuosioireiden hoitamiseen tai limakalvojenvahvistamiseen, hormonihoito onkin useinloogisin ja myös halvin hoitovaihtoehto luu-katoon. Monet naiset eivät kuitenkaan jokotarvitse hormonihoitoa tai eivät sitä haluakäyttää pelkän luusuojavaikutuksen vuoksi.Tällöin on harkittava ei-hormonaalisia hoito-ja, usein luun tiheysmittaustulokseen perus-tuen. Mittaustulos luokitellaan normaaliksi,osteopeniseksi tai osteoporoottiseksi WHO-suosituksen mukaisesti (taulukko 2 s. 15).Biokemiallisista markkereista voi olla apuaarvioitaessa aloitetun hoidon luunvahvuuttalisäävää vaikutusta esimerkiksi jo kolmenkuukauden kuluttua hoidon alkamisesta, jol-loin luun tiheydessä ei vielä voida todeta mi-tattavia muutoksia.

10.1 Liikunta ja elintavat

Luusto kaipaa rasitusta. Siksi liikuntaa tulisiharrastaa säännöllisesti aikuisiässä ja myösvanhuudessa. Kävely, hiihto, pyöräily ja uintiovat hyviä perusliikuntamuotoja, joita tulisiharrastaa 3–5 kertaa viikossa 20–60 minuut-tia kerrallaan; lyhyempikin jakso on aina pa-rempi kuin liikkumattomuus. Luustoa enem-män vahvistavia ovat voimaharjoitteet, joissaon eri lihaksia vahvistavia liikesarjojen toisto-ja. Nopeus- ja ketteryysharjoittelu (esimer-kiksi kevyet hypyt, tanssi, aerobic) on luunkannalta usein hyödyllisin, joskin sitä tuleeharrastaa viisaasti; liika on pahasta tässäkinasiassa. Tupakointi pienentää luumassaa, jasiksi sen lopettamista kannattaa kannustaavielä vaihdevuosi-iässäkin pelkän luuhyödynvuoksi. Kohtuullinen alkoholin käyttö eipienennä luun tiheyttä, voi jopa sitä vähänvahvistaa. Runsaampi alkoholin käyttö taasselvästi lisää murtumavaaraa kaatumisten jamuiden vammojen seurauksena.

10.2 Kalsium

Valtion ravitsemusneuvottelukunta suositte-lee, että kalsiumia pitäisi saada vähintään

0,8 g/vrk aikuisiässä ja 1 g/vrk yli 60-vuo-tiaille naisille, mutta esimerkiksi Yhdysval-loissa suositus postmenopaussissa on 1 g–1,5 g/vrk. Riittävä kalsiumin saanti si-nänsä pienentää murtumariskiä ja tehostaamyös hormonihoidon luun suojausvaikutus-ta. Käytännössä voidaan sanoa, että 1–1,5 lit-raa vastaava maitotuotemäärä antaa riittävästikalsiumia. Elimistö pystyy säätelemään kal-siumin imeytymistä tarpeen mukaan siten,että kun kalsiumia tarvitaan enemmän, suu-rempi osa ravinnon kalsiumista imeytyy javastaavasti, kun elimistön kalsiumin tarve onpieni tai tyydytetty, vain pieni osa ravinnonkalsiumista imeytyy. Näin ollen ravinnonrunsaasta kalsiumista tai kenties varmuudenvuoksi otetusta kalkkivalmisteesta ei koiduelimistölle vaaraa.

10.3 D-vitamiini

D-vitamiini tarvitaan kalsiumin ja fosforinimeytymiseen. D-vitamiinia syntyy ihossaauringonvalossa, mutta puutetta ilmenee pi-meinä vuodenaikoina ja paljon sisällä olevillavanhuksilla. Ravitsemusneuvottelukunta suo-sittelee päivittäiseksi D-vitamiinisaanniksi 5mikrog eli 200 IU aina 60 ikävuoteen ja senjälkeen 10 mikrog eli 400 IU. On osoitettu,että pelkkä D-vitamiinilisä vanhuksilla estäämurtumia varsinkin, jos se on annettu yhdes-sä kalsiumlisän kanssa. Pelkkää kasviravintoakäyttävät naiset saavat useimmiten liian vä-hän D-vitamiinia. Apteekista saa kalsiumin jaD-vitamiinin yhdistelmiä, joita kannattaakäyttää ainakin pimeinä vuodenaikoina.

10.4 Bisfosfonaatit

Bisfosfonaatit ovat synteettisiä lääkeaineita,jotka jarruttavat luuta syövän osteoklastintoimintaa. Näin luun resorptio hidastuu taiestyy, ja luumassa kasvaa. Suomessa on rekis-teröity osteoporoosin hoitoon (ja ehkäisyyn)alendronaatti, jota voidaan antaa 10 mg jokapäivä tai 70 mg kerran viikossa, risedronaatti,jota annetaan 5 mg joka päivä tai 35 mg:ntabletti (kerran viikossa), dinatriumetidro-naatti, jota annetaan kahden viikon jaksoina(400 mg/pv) kolmen kuukauden välein yh-dessä kalsiumin (500 mg) kanssa. Lääkkeettulisi ottaa tyhjään mahaan, ja ruokailua pi-

51

tää välttää noin puoli tuntia tablettien otonjälkeen. Hoidot ovat yleensä hyvin siedettyjä,joskin erilaisia mahasuolikanavan ärsytysoi-reita voi ilmetä. Näillä hoidoilla voidaan lisä-tä luun tiheyttä ja myös estää murtumia, jahoidon on myös osoitettu olevan kustannus-vaikuttavuudeltaan kannattavaa. Yleensä hoi-toa annetaan 2–4 vuoden ajan, ja hoidon te-hoa voi seurata 1–2 vuoden välein luun ti-heysmittauksilla. Joissakin tutkimuksissa bis-fosfonaatin ja hormonihoidon yhdistelmä onparantanut luun tiheyttä paremmin kuinkumpikaan hoito yksinään, mutta tätä ei voi-tu varmistaa suomalaisilla postmenopausaali-silla osteoporoottisilla naisilla, joilla alendro-naatti ja estradioli+NETA-hoito paransivatluun tiheyttä yhtä hyvin yksinään kuin yh-dessä otettuna. Näin ollen bisfosfonaattia jahormonihoidon yhdistelmää ei kannata aloit-taa osteoporoosin alkuhoidoksi. Bisfosfonaat-tihoito on noin 3–5 kertaa kalliimpaa kuinhormonihoito.

10.5 Kalsitoniini

Kalsitoniini hakeutuu osteoklastiin ja jarrut-taa sen toimintaa. Siten luun resorptio estyyja luumassa kasvaa. Kalsitoniinia annetaannenäsuihkeena 200 IU vuorokaudessa, ja tä-män annoksen on osoitettu vahvistavan luuntiheyttä ja myös vähentävän murtumia. Kal-sitoniini käy hyvin jo osteoporoottisen nika-mamurtuman saaneen potilaan hoitoon, kos-ka se poistaa kipua (oma analgeettinen vaiku-tus) ja estää uusien murtumien syntyä.

10.6 Parathormoni

Parathormoni on lisäkilpirauhashormoni, jo-ka estää luun resorptiota ja stimuloi osteo-blastien toimintaa. Se lisää luun tiheyttä ai-nakin yhtä hyvin kuin bisfosfonaatti. Hoitoannetaan injektioina ja siitä johtuen sen klii-ninen käyttö on hankalaa.

Viime vuonna tuotiin markkinoille teripa-ratidi, joka on ihmisen lisäkilpirauhashormo-nin 1-34 N-terminaalinen fragmentti. Setuotetaan yhdistelmä-DNA-tekniikalla E. co-li -bakteerissa.

Parathormonin tavoin se kiihdyttää luunmuodostusta lisäämällä osteoblastien aktiivi-suutta, lisää epäsuorasti kalsiumin imeyty-

mistä ruoansulatuskanavasta, kalsiumin tu-bulaarista reabsorptiota ja fosfaatin eritystävirtsaan.

Teriparatidin käyttöaihe on todetun os-teoporoosin hoito postmenopausaalisilla nai-silla. Nikamamurtumien, mutta ei lonkka-murtumien, ilmaantuvuuden on osoitettupienenevän merkitsevästi. Suositeltu annoson 20 mikrog kerran päivässä pistettynä ihonalle reiden tai vatsan alueelle. Hoidon kestoon korkeintaan 18 kuukautta, koska tietoapidempien hoitojaksojen turvallisuudesta eitoistaiseksi ole.

52

11 HORMONIVALMISTEIDENKULUTUS JA KUSTANNUKSET

11.1 Kokonaiskulutus 2003

Pelkän estrogeenin käyttö on hieman pienen-tynyt neljän viime vuoden aikana (kuva 3).Vuoden 2003 kulutus pieneni noin 11 %:llaedellisvuoteen verrattuna. Estrogeenivalmis-teista 36 % käytettiin iholle annostettavinalääkevalmisteina.

Progestiinin ja estrogeenin yhdistelmäval-misteiden kulutus oli kasvanut hieman vuo-teen 2002 mennessä, mutta viime vuonnakäyttö on vähentynyt noin 17 %. Sekven-tiaalivalmisteita käytettiin vuonna 2003 yhtäpaljon kuin kiinteitä yhdistelmävalmisteita.Tukkumyyntiin perustuvien lukujen perus-teella ei voi sanoa, kuinka monta naista käyt-ti progestiinikierukkaa vaihdevuosien hor-monihoitoon estrogeenin lisänä.

Alueellinen kulutus 2002

Estrogeenivalmisteita käytettiin eniten Varsi-nais-Suomessa, Pirkanmaalla sekä Helsinginja Uudenmaan sairaanhoitopiirissä (kuva 4).Estrogeenin ja progestiinin yhdistelmävalmis-

teiden kulutus on suurinta Lapissa, HUS-pii-rissä ja Keski-Suomessa (kuva 5). Tiboloninkulutusluvut puuttuvat aineistosta.

Kuva 4. Estrogeenivalmisteiden (G03C) kulu-tus vuonna 2002 sairaanhoitopiireittäin, DDD/1 000 yli 45 v. naista/vrk

Kuva 3. Vaihdevuosihormonien kulutus vuosina 1989–2003

DDD/1 000 yli 45-vuotiasta naista/vrk

53

11.2 Käyttö ja kustannukset Kelan reseptitietojen perusteella 2002

Kaikkiaan 342 600 yli 45-vuotiasta naista saisairausvakuutuskorvauksia estrogeenia sisältä-vistä hormonilääkkeistä vuonna 2002. Kor-vauksia saaneista 69 % hankki vain estrogee-ni- tai yhdistelmävalmisteita, 22 % vain pai-kallisoireiden hoitoon käytettäviä valmisteitaja 9 % molempien valmisteryhmien lääkkei-tä.

Estrogeeni- tai estrogeenin ja progestiininyhdistelmävalmisteita käytti vuoden 2002 ai-kana noin 267 600 yli 45-vuotiasta naista.Heistä puolet käytti vain estrogeenia sisältäviävalmisteita, 47 % yhdistelmävalmisteita ja 4 % hankki vuoden aikana molempia. Estro-geenivalmisteiden käyttäjistä runsas puolet olihankkinut ainoastaan laastareita tai geelejä.Yhdistelmävalmisteita hankkineista taas liki90 % käytti vain tablettimuotoisia lääkkeitä.Noin puolet yhdistelmävalmisteita käyttä-neistä käytti sekventiaalivalmisteita.

Hormonihoitovalmisteiden käyttö olivuonna 2002 yleisintä noin 55-vuotiaidennaisten keskuudessa (kuva 6). Hormonihoi-toa käytetään kuitenkin varsin iäkkäänäkin.65-vuotiaista naisista 28 % ja yli 75-vuotiais-

Kuva 6. Hormonilääkkeistä korvausta saaneiden yli 45-vuotiaiden naisten osuus samanikäisistänaisista vuonna 2002

DDD/1 000 yli 45 v. naista/vrk

70,5 - 85,9 (8)

86 - 97,1 (5)

97,2 - 108,1 (5)

108,2 - 121 (3)

Kuva 5. Estrogeenin ja progestiinin yhdistel-mävalmisteiden kulutus vuonna 2002 sairaan-hoitopiireittäin, DDD/ 1 000 yli 45 v.naista/vrk

54

ta naisista 3 % oli vuonna 2002 hankkinutestrogeeni- tai yhdistelmävalmisteita.

Alueittain tarkasteltuna hormonilääkkei-den käyttö oli yleisintä Helsingin ja Uuden-maan sairaanhoitopiirissä, jossa lähes 28 %yli 45-vuotiaista naisista oli hankkinut estro-geeni- tai yhdistelmävalmisteita (kuva 7).Varsinais-Suomen, Keski-Suomen, Kanta-Hämeen, Päijät-Hämeen ja Pirkanmaan sai-raanhoitopiireissä käyttäjien osuus oli noin23 %. Vähiten hormonihoitovalmisteitavaihdevuosi-ikäiseen naisväestöön suhteutet-tuna käytettiin Keski-Pohjanmaalla, Vaasassa,Ahvenanmaalla, Pohjois-Pohjanmaalla,Kainuussa ja Länsi-Pohjassa, joissa ko. lääk-keitä käytti noin joka kuudes yli 45-vuotiasnainen.

Paikallisoireiden hoitoon käytettävistäestrogeenivalmisteista sai vuonna 2002 sai-rausvakuutuskorvauksia vajaat 9 % yli 45-vuotiaista naisista. Yleisimmin näitä valmis-teita käyttivät 64–68-vuotiaat naiset (kuva8). Vuoteen 1997 verrattuna valmisteidenkäyttö on lisääntynyt. Paikallisesti vaikutta-vien hormonilääkkeiden käyttö ei kuitenkaankokonaisuudessaan rekisteröidy Kelan tiedos-

Korvausta saaneiden osuus (%)samanikäisistä naisista

15,3 - 17,8 (6)

17,9 - 19,4 (5)

19,5 - 22,7 (4)

22,8 - 27,5 (6)

Kuva 7. Hormonihoitolääkkeistä korvaustasaaneiden yli 45-vuotiaiden naisten osuus sa-manikäisistä naisista sairaanhoitopiireittäinvuonna 2002

Kuva 8. Paikallisoireiden hoidossa käytettävistä estrogeenivalmisteista korvauksia saaneiden yli45-vuotiaiden naisten osuus samanikäisistä naisista vuonna 2002

55

toihin, sillä osa valmisteista on itsehoitolääk-keitä, eikä kaikista valmisteista saa sairausva-kuutuskorvauksia.

Naistentautien ja synnytysten erikoislää-kärit määräsivät lähes 60 % kaikista vaihde-vuosien hormonilääkkeiden resepteistä (kuva9). Erikoistumattomat lääkärit määräsivät re-septeistä 23 % ja yleislääketieteeseen erikois-tuneet lääkärit 13 %.

Kaikkiaan Kelan rekistereihin kertyi tie-dot 1,6 miljoonasta peruskorvatusta vaihde-vuosihormonivalmisteiden apteekkiostostavuodelta 2002. Näiden kustannukset olivatnoin 31,0 miljoonaa euroa, josta sairausva-kuutus korvasi 11,6 miljoonaa euroa.

Hormonilääkkeiden kustannukset vaihte-levat lääkeaineesta, -muodosta ja käytetystäpakkauskoosta riippuen. Estrogeenivalmisteetovat yhdistelmälääkkeitä edullisempia, muttaniitä käytettäessä on hoitoon liitetään mu-kaan progestiini, kun naisella on kohtu jäljel-lä. Hoito estrogeenilaastareilla 50 mikro-gramman vuorokausiannoksella maksaa 9–21euroa kuukaudessa. Estrogeenigeelin (DDD1 mg) kustannukset ovat 6–21 euroa, estro-geenitablettien (DDD 2 mg) 6–18 euroa,yhdistelmälaastareiden 18–27 euroa ja yhdis-telmätablettien 6–21 euroa kuukaudessa.

Paikallisesti vaikuttavien emätinpuikkojenja -voiteiden käyttö maksaa 6 eurosta 39 eu-roon ja emätinrenkaan käyttö noin 21 euroakuukaudessa (ks. taulukko 4 s. 18).

Luonnollisia estrogeeneja sisältävien val-misteiden lisäksi hormonihoitoon voidaankäyttää myös synteettisiä steroideja. Tibolo-nista sai vuonna 2002 korvauksia 17 800 yli45-vuotiasta naista. Noin 36 % heistä olivuoden aikana käyttänyt myös estrogeenia si-sältäviä hormonihoitovalmisteita. Naistentau-tien ja synnytysten erikoislääkärit olivat mää-ränneet noin 76 % vajaasta 50 000 aptee-keissa toimitetusta tibolonireseptistä.

Estrogeenin puutteesta johtuvan osteopo-roosin hoitoon ja ehkäisyyn käytettävästäestrogeenireseptorin muuntelijasta, raloksi-feenista sai vuonna 2002 sairausvakuutuskor-vauksia 1 000 vaihdevuosi-ikäistä naista.

Vuonna 2003 vaihdevuosioireiden hoi-toon käytettävistä pelkästään estrogeenia si-sältävistä valmisteista korvausta saaneidenmäärät laskivat noin 3 % edellisvuoteen ver-rattuna. Yhdistelmävalmisteiden käyttäjämää-rä väheni 12 %:lla. Sen sijaan tibolonista sai-rausvakuutuskorvausta saaneiden määrä olinoin 12 % edellisvuotta suurempi.

0 % 20 % 40 % 60 % 80 % 100 %

Sisätaudit

Työterveyshuolto

Yleislääketiede

Erikoistumattomat

Naistentaudit ja

synnytykset

Erikois

ala

Osuus kaikista resepteistä

Kuva 9. Hormonireseptejä eniten määränneet lääkärit 2002 erikoisaloittain

Osuus kaikista resepteistä (n = 1 160 042)

56

KIRJALLISUUTTA

Beresford SAA, Weiss NS, Voigt LF, McKnight B. Risk of endometrial cancer in relationto use of oestrogen combined with cyclic progestagen therapy in postmenopausal women.Lancet 1997; 349: 458-461.

Best practice evidence-based guideline for the appropriate prescribing of hormone replace-ment therapy. New Zealand Guideline www.hzgg.org.nzll library.

Blake JM, Christilaw J, Collins JA, Fedorkow DM, Fortier M, Fortin C, Jolly EE, Lalon-de AB, Lemay A, O´Grady T, Reid RI, Smith TE. The SOGC statement on the WHI re-port on estrogen and progestin use in postmenopausal women. J Obstet Gynaecol Can2002; 24: 783-787.

Burkman RT, Collins JA, Greene RA. Current perspectives on benefits and risks of hor-mone replacement therapy. Am J Obstet Gynecol 2001; 185: 13-23.

Cacciatore B, Paakkari I, Hasselblatt R, Toivonen J, Tikkanen M, Nieminen M, YlikorkalaO. Randomized comparison between the long-term effect of oral and transdermal hormo-ne replacement on 24-hour ambulatory blood pressure in postmenopausal women. Am JObstet Gynecol 2001; 184: 804-909.

Cacciatore B, Paakkari I, Toivonen J, Tikkanen MJ, Ylikorkala O. Randomized compari-son of oral and transdermal hormone replacement on the carotid and uterine resistance toblood flow. Obstet Gynecol 1998; 92: 563-568.

Cheeck J, Lacy J, Toth-Fejel S, Morris K. The impact of hormone replacement therapy onthe detection and stage of breast cancer. Arch Surg 2002; 137: 1015-1021.

Cherry N, Gilmour K, Hannaford P, Heagerty A, Khan MA, Kitchener H, McNamee R,Elstein M, Kay C, Seif M, Buckley H. Oestrogen therapy for prevention of reinfarction inpostmenopausal women: a randomised placebo controlled trial. Lancet 2002; 360: 2001-2008.

Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer RD, ym. Influence of estrogen plus progestin onbreast cancer and mammography in healthy postmenopausal women. The Women's Inia-tive Randomized Trial. JAMA 2003; 289: 3243-3253.

Chlebowski RT, Wactawski-Wende J, Ritenbaugh C, Hubbell FA, Ascensao J, RodaboughRJ, Rosenberg CA, Taylor VM, Harris R, Chen C, Adams-Campbell LL, White E;Women's Health Initiative Investigators. Estrogen plus progestin and colorectal cancer inpostmenopausal women. N Engl J Med. 2004 Mar 4; 350 (10):991-1004.

Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormonereplacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52 705 women with breast cancer and 108 411 women without breast cancer. Lancet1997; 350: 1047-1059.

57

Cranney A, Tugwell P, Adachi J, Weaver B, Zytaruk N, Papaioannou A, Robinson V, SheaB, Wells G, Guyatt G; The Osteoporosis Methodology Group and the Osteoporosis Re-search Advisery Group. III. Meta-analysis of risedronate for the treatment of postmeno-pausal osteoporosis. Endocr Rev 2002; 23: 517-523.

Cranney A, Tugwell P, Zytaruk N, Robinson V, Weaver B, Adachi J, Wells G, Shea B,Guyatt G; The Osteoporosis Methodology Group and the Osteoporosis Research AdviseryGroup. IV. Meta-analysis of raloxifene for the prevention and treatment of postmenopaus-al osteoporosis. Endocr Rev 2002; 23: 524-528.

Cranney A, Tugwell P, Zytaruk N, Robinson V, Weaver B, Shea B, Wells G, Adachi J,Waldegger L, Guyatt G; The Osteoporosis Methodology Group and the Osteoporosis Re-search Advisery Group. VI. Meta-analysis of calcitonin for the treatment of postmeno-pausal osteoporosis. Endocr Rev 2002; 23: 540-551.

Cranney A, Wells G, Willan A, Griffith L, Zytaruk N, Robinson V, Black D, Adachi J,Shea B, Tugwell P, Guyatt G; The Osteoporosis Methodology Group and the OsteoporosisResearch Advisery Group. II. Meta-analysis of aledronate for the treatment of postmeno-pausal women. Endocr Rev 2002; 23: 508-516.

Cummings SR, Eckert S, Krueger KA, Grady D, Powles TJ, Cauley JA, Norton L, Nickel-sen T, Bjamason NH, Morrow M, Lippman ME, Black D Grusman JE, Costa A, JordanVC. The effect of raloxifene on risk of breast cancer in postmenopausal women. JAMA1999; 281: 2189-2197.

Daly E, Vessey MP, Hawkins MM, Carson JL, Gough P, Marsh S. Risk of venous throm-boembolism in users of hormone replacement therapy. Lancet 1996; 348: 977-980.

The Endogenous Hormones and Breast Cancer Collaborative Group. Endogenous sexhormones and breast cancer in postmenopausal women: reanalysis of nine prospective stu-dies. J Natl Cancer Inst 2002; 94: 606-16.

The ESPRIT team. Oestrogen therapy for prevention of reinfarction in postmenopausalwomen: a randomized placebo controlled trial. Lancet 2002; 360: 2001-2008.

Fillit HM. The role of hormone replacement therapy in the prevention of Alzheimer disease. Arch Intern Med 2002; 162: 1934-1942.

Garbe E, Suissa S. Hormone replacement therapy and acute coronary outcomes: metho-dological issues between randomized and observational studies. Hum Reprod. 2004 Jan;19(1): 8-13.

Grady D, Herrington D, Bittner V, Blumenthal R, Davidson M, Hlatky M, Hsia J, Hul-ley S, Herd A, Khan S, Newby LK, Waters D, Vittinghoff E, Wenger N. Cardiovasculardisease outcomes during 6.8 years of hormone therapy. JAMA 2002; 288: 49-57.

Grady D, Gebretsadik T, Kerlikowske K, ym. Hormone replacement therapy and endo-metrial cancer risk: a meta-analysis. Obstet Gynecol 1995; 85: 304-313.

58

Grady D, Rubin SM, Petitti DB, Fox CS, Black D, Ettinger B, Ernster VL, CummingsSR. Hormone therapy to prevent disease and prolong life in postmenopausal women. AnnIntern Med. 1992; 117: 1016-1037.

Greendale GA, Espeland M, Slone S, Marcus R, Barrett-Connor E for the PEPI SafetyFollow-up Study (PSFS) Investigators. Bone mass response to discontinuation of long-term hormone replacement therapy. Arch Intern Med 2002; 162: 665-672.

Grénman S, Salmi T. Hormonihoidot ja munasarjasyöpä. Duodecim 2002; 118: 349-56.

Grodstein F, Manson JE, Colditz GA, Willett WC, Speizer FE, Stampfer MJ. A prospecti-ve, observational study of postmenopausal hormone therapy and primary prevention ofcardiovascular disease. Ann Intern Med 2000; 133: 933-941.

Grodstein F, Manson JE, Stampfer MJ. Postmenopausal hormone use and secondary pre-vention of coronary events in the nurses' health study. Ann Intern Med 2001; 135: 1-8.

Herrington DM, Reboussin DM, Brosnihan B, Sharp PC, Shumaker SA, Snyder TE, Fur-berg CD, Kowalchuk GJ, Stuckey TD, Rogers WJ, Givens DH, Waters D. Effects ofestrogen replacement on the progression of coronary-artery atherosclerosis. N Engl J Med2000; 343: 522-529.

Herrington DM, Vittinghoff E, Lin F, Fong L, Fong J, Harris F, Hunninghake D, BittnerV, Schrott HG, Blumenthal R, Levy R for the HERS Study Group. Statin therapy, cardio-vascular events, and total mortality in the heart and estrogen/progestin replacement thera-py. Circulation 2002; 105: 2962-2967.

Hill DA, Weiss NS, Beresford SAA, Voigt LF, Daling JR, Stanford JL, Self S. Continuouscombined hormone replacement therapy and risk of endometrial cancer. Am J Obstet Gynecol 2000; 183: 1456-1461.

Hodis HN, Mack WJ, Lobo RA, Shoupe D, Sevanian A, Mahrer PR, Selzer RH, Liu C,Liu C, Azen SP. Estrogen in the prevention of atherosclerosis. Ann Intern Med. 2001;135: 939-953.

Hulley S, Grady D, Bush T, Furberg C, Herrington D, Riggs B, Vittinghoff E. Randomi-zed trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease inpostmenopausal women. JAMA 1998; 280: 605-613.

Jick H, Derby LE, Wald Myers M, Vasilakis C, Newton KM. Risk of hospital admissionfor idiopathic venous thromboembolism among users of postmenopausal oestrogens.Lancet 1996; 348: 981-983.

Kujansuu E. Pitäisikö estrogeenihoidosta luopua? Suom Lääkäril 2003; (58) 45: 4561.

Lacey JV, Mink PJ, Lubin JH, ym. Menopausal hormone replacement therapy and risk ofovarian cancer. JAMA 2002; 288: 334-341.

59

Lehtimäki T, Dastidar P, Jokela H, Koivula T, Lehtinen S, Ehnholm C, Punnonen R. Ef-fect of long-term hormone-replacement therapy on atherosclerosis progression in postme-nopausal women relates to functional apolipoprotein E genotype. J Clin Endocrinol Me-tab 2002; 87: 4147-4153.

Li CL, Malone KE, Porter PI, ym. Relationship between long durations and different regi-mens of hormone therapy and risk of breast cancer. JAMA 2003; 289: 3254-3263.

Mendelsohn ME, Karas RH. The time has come to stop letting the HERS tale wag thedogma. Circulation 2001; 104: 2256-2259.

Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormone-replacement therapy inthe Million Women Study. Lancet 2003; 362: 419-427.

Mänttäri M ja Kovanen P. C-reaktiivinen proteiini - ateroskleroosin tärkein vaaratekijä?Duodecim 2003; 119: 1701-1703.

Nanda K, Bastian LA, Hasselblad V, Simel DL. Hormone replacement therapy and therisk of colorectal cancer: A meta-analysis. Obstet Gynecol 1999; 93: 880-888.

Neves-e-Castro M, Samsioe G, Dören M, Skouby SO. Results from WHI and HERS II –Implications for women and the prescriber of HRT. Maturitas 2002; 42: 255-258.

Nikander E, Kilkkinen A, Metsä-Heikkilä M, Adlercreutz H, Pietinen P, Tiitinen A, Yli-korkala O. Randomised placebo-controlled trial with phytoestrogen regimen in treatmentof menopause: Effects on menopausal symptoms, working capacity, quality of life, and le-vels of phytoestrogens, gonadotropins, estradiol, and sex-hormone-binding globulin. Obs-tet Gynecol 2003; 101: 1213-1220.

The North American Menopause Society. Amended report from the NAMS advisory pa-nel on postmenopausal hormone therapy. Menopause 2003; 10: 6-12.

Olsson HL, Ingvar C, Bladstrom A. Hormone replacement therapy containing progestinsand given continously increases breast carcinoma risk in Sweden. Cancer 2003; 97: 1387-92.

The Osteoporosis Methodology Group and the Osteoporosis Research Advisery Group.Meta-Analyses of therapies for postmenopausal osteoporosis. Endocr Rev 2002; 23: 496-507.

Osteoporoosi. Hoitosuositustyöryhmä, Hoitosuositus. Duodecim 2000; 115: 1771-1788.

Paganini-Hill A. Hormone replacement therapy and stroke: risk, protection or no effect?Maturitas 2002; 42: S11-S29.

60

Papadimitropoulos E, Wells G, Shea B, Gillespie W, Weaver B, Zytaruk N, Granney A,Adachi J, Tugwell P, Josse R, Greenwood C, Guyatt G; The Osteoporosis MethodologyGroup and the Osteoporosis Research Advisery Group. VIII. Meta-analysis of the efficacyof vitamin D treatment in preventing osteoporosis in postmenopausal women. EndocrRev 2002; 23: 560-569.

Persson I, Weiderpass E, Bergkvist L, ym. Risks of breast and endometrial cancer afterestrogen and estrogen-progestin replacement. Cancer Causes Control 1999; 10: 253-260.

Pozzilli C, Falaschi P, Mainero C ym. MRI in multiple sclerosis during the menstrualcycle: relationship with sex hormone patterns. Neurology 1999; 53: 622-624

Pukkala E, Tulenheimo-Silfvast A, Leminen A. Incidence of cancer among women usinglong versus monthly cycle hormonal replacement therapy, Finland 1994-1997. CancerCauses Control 2001; 12: 111-115.

Rapp SR, Espeland MA, Shumaker SA ym. Effect of estrogen plus progestin on globalcognitive function in postmenopausal women. The women's health initiative study: A ran-domized controlled trial. JAMA 2003; 289: 2663-2672.

Resnick SM, Henderson VW. Hormone therapy and risk of Alzheimer disease. JAMA2002; 288: 2170-2172.

Riman T, Dickman PW, Nilsson S, Correia N. ym. Hormone replacement therapy andthe risk of invasive epithelial ovarian cancer in Swedish women. J Natl Cancer Inst 2002;94: 497-504.

Rodriquez C, Patel AV, Calle EE, ym. Estrogen Replacement Therapy and OvarianCancer Mortality in a Large Porspective Study of US Women. Am Med Association 2001;285: 1460-1465.

Rutanen E-M, Heikkinen J, Halonen K, Komi J, Lammintausta R, Ylikorkala O. Effectsof ospemifene, a novel SERM, on hormones, genital tract, climacteric symptoms, and onquality of life in postmenopausal women. Menopause, 2003; 10: 433–439.

Scarabin P-Y, Oger E, Plu-Bureau G, on behalf of the Estrogen and ThromboembolismRisk, ESTHER) Study Group. Differential asscociation of oral and transdermal oestrogenreplacement therapy with venous thromboembolism risk. Lancet 2003; 362: 428-432.

Schairer C, Lubin J, Troisi R, ym. Menopausal estrogen and estrogen-progestin replace-ment therapy and breast cancer risk. JAMA 2000; 283: 485-491.

Schneider DL, Barrett-Connor EL, Morton DJ. Timing of postmenopausal estrogen foroptimal bone mineral density. JAMA 1997; 277: 543-547.

61

Shea A, Wells G, Craney A, Zytaruk N, Robinson V, Griffith L, Ortiz Z, Peterson J,Adachi J, Tugwell P, Guyatt G; The Osteoporosis Methodology Group and the Osteopo-rosis Research Advisery Group. VII. Meta-analysis of calcium supplementation for the pre-vention of postmenopausal osteoporosis. Endocr Rev 2002; 23: 552-559

Shlipak MG, Simon JA, Vittinghoff E, Lin F, Barrett-Connor E, Knopp RH, Levy RI,Hulley SB. Estrogen and progestin, lipoprotein(a), and the risk of recurrent coronary heartdisease events after menopause. JAMA 2000; 283: 1845-1852.

Shumaker SA, Legault C, Thal ym. Estrogen plus progestin and the incidence of dementiaand mild cognitive impairment in postmenopausal women. The Women's Health Initiati-ve Memory Study. A randomized controlled trial. JAMA 2003; 289: 2651-2662.

Smith R, Studd JW. A pilot study of the effect upon multiple sclerosis of the menopause,hormone replacement therapy and the menstrual cycle. J R Soc Med 1992; 85: 612-613.

Sourander L, Rajala T, Räihä I, Mäkinen J, Erkkola R, Helenius H. Cardiovascular andcancer morbidity and mortality and sudden cardiac death in postmenopausal women onoestrogen replacement therapy (ERT). Lancet 1998; 352: 1965-1969.

Strandberg TE, Ylikorkala O, Tikkanen MJ. Oral and transdermal hormone replacementtherapy have different effects on cardiovascular risk factors in healthy postmenopausal wo-men. Am J Cardiol 2003; 92: 212-214.

Suh-Burgmann E, Goodman A. Surveillance for endometrial cancer in women receivingtamoxifen. Ann Intern Med 1999; 131: 127-135.

Tiitinen. A. Hormonikorvaushoito edelleen aiheellinen vaihdevuosioireiden hoitoon.Suom Lääkäril 2002; 43: 4368-4369.

Tiitinen A. Hormonal replacement therapy and ovarian cancer. Acta Obstet GynecolScand 2002; 81: 479-481.

Tiitinen A. Miten helpottaa naisen vaihdevuosioireita? Suom Lääkäril 2003; (58) 45:4571-4573.

Torgerson DJ, Bell-Syer SE. Hormone replacement therapy and prevention of nonverteb-ral fractures. JAMA 2001; 285: 2891-2897.

Wassertheil-Smoller S, Hendrix, SL, Limacher M, Heiss G ym. Effect of estrogen plusprogestin on stroke in postmenopausal women. JAMA 2003; 289: 2673-2684.

Weiderpass E, Adami HO, Baron JA ym. Risk of endometrial cancewr following estrogenreplacement with and without progestins. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 1131-1137.

Weiss LK, Burkman RT, Cushing-Haugen KL, Voigt LF ym. Hormone replacement ther-apy regimens and breast cancer risk. Obstetrics and Gynecology 2002; 100: 1148-1158.

62

Wells G, Tugwell P, Shea B, Guyatt G, Peterson J, Zytaruk N, Robinson V, Henry D,O´Connell D, Cranney A; The Osteoporosis Methodology Group, and The OsteoporosisResearch Advisory Group. V. Meta-analysis of the efficacy of hormone replacement ther-apy in treating and preventing osteoporosis in postmenopausal women. Endocr Rev 2002;23: 529-539.

The Writing Group for the PEPI Trial. Effects of hormone replacement therapy on endo-metrial histology in postmenopausal women. The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial. JAMA 1996; 275: 370-375.

Vihma V, Tiitinen A, Ylikorkala O, Tikkanen Mj. Quantitative determination of estradiolfatty acid esters in lipoprotein fractions in human blood. J Clin Endocrinol Metabol2003; 88: 2552-2555.

Viscoli CM, Brass LM, Kernan WN, Sarrel PM, Suissa S, Horwitz RI. A clinical trial ofestrogen-replacement therapy after ischemic stroke. N Engl J Med 2001; 345: 1243-1249.

Ylikorkala O, Eviö S, Välimäki M, Tiitinen A. Effects of hormone therapy and alendrona-te on C-reactive protein, E-selectin, and sex hormone-binding globulin in osteoporoticwomen. Fertil Steril 2003; 80: 541-45.

Ylikorkala O, Cacciatore B, Halonen K, Lassila R, Lammintausta R, Rutanen E-M, Heik-kinen J, Komi J. Effects of ospemifene, a novel SERM, on vascular markers and functionin healthy postmenopausal women. Menopause 2003; 10: 440–447.

Ylikorkala O. Balancing between observational studies and randomized trials in preventionof coronary heart disease by estrogen replacement: HERS study was no revolution. ActaObstet Gynecol Scand 2000; 79: 1029-1039.

Ylikorkala O, Metsä-Heikkilä M. Hormone replacement therapy in women with a historyof breast cancer. Gynecol Endocrinol 2002; 16: 469-78.

Zandi PP, Carlson MC, Plassman BL, Welsh-Bohmer KA, Mayer LS, Steffens DC, Breit-ner JC. Hormone replacement therapy and incidence of Alzheimer disease in older women. Cache County Memory Study Investigators. JAMA 2002; 288: 2123-2129.