Valoración prequirúrgica de la patología ovárica: HE4, CA 125 e índice ROMA.

Valoración prequirúrgica de la patología ovárica: HE4, CA 125 e índice ROMA.

Pluvio J. Coronado MartínInstituto de Salud de la Mujer Botella Llusiá. Hospital Clínico San Carlos de Madrid

Universidad Complutense de Madrid

Real Academia Nacional de Medicina

Objetivos de la valoración prequirúrgica

• Se parte de la Detección de una masa ovárica por ecografía, pruebas de imagen o clínica

• Conocer la naturaleza de la masa:

� benigno vs. maligno

• Plantear actitud terapéutica:

� cirugía vs. seguimiento

• Establecer pronóstico

Prueba de oro = A.P.

• Solo sabremos si una masa es maligna o benigna si le ofrecemos al patólogo tejido de esa masa o la masa entera

• La intervención invasiva es crucial si queremos seguridad

• Todas las intervenciones no invasivas SOLO son orientativas• Todas las intervenciones no invasivas SOLO son orientativas

Indicaciones en Masa Anexial

• Cirugía

� Si se sospecha malignidad

� Si hay riesgos asociados como torsión, infección, compresión

� La masa es sintomática

• Vigilancia

� Si la sospecha de malignidad es baja, pero no ha sido descartada

• Manejo expectante

� Apariencia de benignidad

Epidemiología del ca de ovario

Incidencia cruda 13,7 casos /100,000 mujeresRango: 25,2 en Latvia – 9,2 Islandia

Predicciones 2015

Cribado del Cáncer de Ovario

• Incidencia media: 15 casos x 100.000 mujeres = 0,015%

• Incidencia en España (46 millones habitantes):

� 6900 esperados en toda España por año (real 3400)

� Test con S:100% y E:95%

EnfermosEnfermos SanosSanos

Test +Test +

Test Test --

100.000

15

0

15

5.000

99.985

94.986

5.015 VPP: 3%Recomendado > 10%

Cáncer de OvarioProyecto PLCO

N = 34.261 CA125 ETV Ambas

VPP 4.0% 1.6% 26.5%

Sensibilidad 55% 76% 31%

Especificidad 4% 2% 28%

Buys SS, et al. Am J Obstet Gynecol. 2005 Nov;193(5):1630-9.Partridge E, et al. Obstet Gynecol. 2009 Apr;113(4):775-82.

Especificidad 4% 2% 28%

Tasa de

Falsos Positivos96% 98% 73%

Cirugías por cada cáncer

3.9 24.3 3.0

Cánceres x 1000 cribados

0.5 0.4 0.215% de las operadas por FP tuvieron

serias complicaciones

Cáncer de ovario Epitelial (CEO)

• Entidad que engloba a:

� Carcinoma de ovario epitelial

� Carcinoma seroso de trompa

� Carcinoma peritoneal primario

• PCLO trial: 570 mujeres con probable CEO, solo 20 casos eran verdaderos CEO (3.5%)

Buys SS, et al. Ovarian cancer screening in the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) cancer screening trial: findings from the initial screen of a randomized trial. Am J Obstet Gynecol 2005; 193:1630.

Pruebas pre-quirúrgicas en masa anexial

• Si hay pruebas pre-quirúrgicas la masa es quirúrgica

� Sintomática

� Probablemente maligna

� Hay riesgos asociados

• Hay sospecha de MALIGNIDAD?• Hay sospecha de MALIGNIDAD?

� Si: uso de marcadores para completar el diagnóstico

� No: se pretende cambiar la actitud?

• Tener claro qué se espera de los marcadores

Uso de proteínas y marcadores

• No valor en la decisión de cirugía si sospecha de malignidad

• En caso de imagen dudosa: ayudan a discriminar

• En caso de imagen benigna: despistan o ayudan?

• En casos sin imagen: ayudan?

• CA 125, EH4 y algoritmo ROMA

• Otros marcadores?

Tipos de marcadores para el Cáncer de OvairoAlpha-1-antitrypsinBHCGCA15-3CA19-9CA50CA54-61CA72-4CA125CA195Cathepsin LCathepsin LCarcinoembryonic antigenCeruloplasminCRPCYFRA21-1Dianon marker 70/KGalactosyltransferaseHE4HER-2/neuHuman milk fat globule proteinHuman milk globule 2IL-2 receptorIL-6IL-8IL-10

CA 125 SÉRICO

CA 125

• Elevación (> 35 UI/ml) en el 80% de los CEO

• Elevación sólo en el 50-60% los CEO en etapa I.

• Elevación en procesos benignos:� Endometriosis

� Embarazo, menstruación, enfermedad pélvica inflamatoria

� Adenomiosis, miomas uterinos� Adenomiosis, miomas uterinos

� Enfermedades hepáticas, inflamación de las serosas viscerales (pleura, peritoneo y pericardio).

� Otros tipos de cáncer (mama, páncreas, colon, esófago, endometrio).

• Aprobado por la FDA para monitorización de la respuesta al tto del CEO

• Uso como diagnóstico está fuera de indicación

Dos CA 125

• Glicoproteína de membrana derivada de tejido celómico (serosas) y mulleriano (Gen MUC16)

OC125 CA 125: ≤35 U/mL

M11CA 125-II: ≤20 U/mL

Diagnostico de masa anexial

Estudio prequirúrgico de masa anexial

Valor del CA 125

• El nivel máximo de normalidad mas usado para el CA 125, es de 35 UI/ml en la postmenopausia y de 65 UI/ml en la premenopausia

• Algunos autores recomiendan valores > 200 UI/ml para evitar falsos positivos

(sobre todo en premenopausia)

Dodge JE, et al. Preoperative identification of a suspicious adnexal mass: a

systematic review and meta-analysis. Gynecol Oncol 2012; 126:157.

Sensibilidad: 78.7% (95%CI, 75.3–81.7%)Especificidad: 77.9% (95%CI, 73.2–82.0%)

Pruebas en la detección de Ca de ovario

85%

93% 92%87%

67%

79%

87%92%

88%84%

79% 78%

ECO 2D ECO 3D RMN TAC PET CA125

Sensibilidad Especificidad

Dodge JE, et al. Preoperative identification of a suspicious adnexal mass: a systematic review

and meta-analysis. Gynecol Oncol 2012; 126:157.

Rentabilidad del Ca 125

• Su producción depende del volumen tumoral y del tipo histológico

• Tumores con el mucinoso, células claras y TMM producen poca cantidad respecto al seroso e infaestiman la lesión y el estadio

• Positividad• Positividad

� Estadio I 25-75%

� Estadio II 61-96%

� Estadio III-IV 85-99%

• El CA 125 elevado aislado (incluso >200 UI/ml), no es suficiente para remitir una mujer a cirugía

American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Gynecologic Practice.

Committee Opinion No. 477: the role of the obstetrician-gynecologist in the early detection of

epithelial ovarian cancer. Obstet Gynecol 2011; 117:742.

Valor del CA 125 en predicción de operabilidad

Predicción de Supervivencia

Punto más bajo de CA125

Xu X, et al. Nadir CA-125 level as prognosis indicator of high-grade serous ovarian

cancer. J Ovarian Res. 2013 Apr 25;6(1):31. [Epub ahead of print]

Diana terapéutica

Binaschi M, et al. Maintenance therapy in ovarian cancer: Molecular basis

and therapeutic approach. Exp Ther Med. 2011 Mar;2(2):173-180.

Manejo con CA 125 en una masa anexialPREMENOPAUSIA

Masa AnexialSospechosa por imagen SINO

CA 125 (+)

CA 125

(-)

CA 125 (+)

CA 125

(-)

Seguir Investigar Investigar Cirugía

Descartar Neoplasia

> 200 UI/ml

Manejo con CA 125 en una masa anexialPOST-MENOPAUSIA

Masa AnexialSospechosa por imagenNO

CA 125 (+)

CA 125

(-)

SI

Seguir CirugíaInvestigar

Descartar Neoplasia

Ca 125 complementario

HE4

Proteina Epididimal Humana 4

Que es la HE4

• Glicoproteína que aumenta en los CEO y es muy específica

• No se eleva en condiciones benignas ginecológicas.

• Como marcador único, posee mayor sensibilidad y especificidad que el CA 125CA 125

• La medición simultanea de CA125 + HE4 mejora más aun los resultados.

HE4 vs CA 125

Hamed et al. ROC plot and AUC for CA125 and HE4 for patients with epithelial ovarian cancer and benign diseases. Diagnostic Pathology 2013 8:11

HE4 vs CA 125Revisión sistemática de 16 estudios

• El riesgo (OR) de presentar un CEO

� HE4 + =37,2 (19,0-72,7)

� CA 125 + =15,4 (10,4-22,8)

• El HE4 es más especifico que el CA 125 (93% vs 78%)

• El HE4 supera al CA-125 en la identificación de CEO (LR+: 13.0 vs. 4.2).

Ferraro S, et al. Serum human epididymis protein 4 vs carbohydrate antigen 125 for ovarian cancer diagnosis: a systematic review. J Clin Pathol. 2013 Apr;66(4):273-81.

HE4 predice operabilidad en CEO avanzado

262 pmol/L262 pmol/L

Angioli R et al. Can the preoperative HE4 level predict optimal cytoreduction in patients withadvanced ovarian carcinoma? Gynecol Oncol. 2013 Mar;128(3):579-83

RISK OF MALIGNANCY ALGORITHM (ROMA)

ROMA

• Algoritmo matemático que incluye:

� Edad de la mujer

� Estatus menopausico

� Valor sérico de CA 125 (U/ml).

� Valor sérico de HE4 (pmol/L)

Mujer premenopausica:

IP = -12.0 + 2.38 x LN[HE4] + 0.0626 x LN[CA 125]

Mujer post-menopausica:

IP = -8.09 + 1.04 x LN[HE4] + 0.723 x LN [CA 125]

Probablidad de ROMA

• Probabilidad predictiva % (ROMA) = exp (IP) / [1 + exp (IP)] x 100

Probabilidad Predictiva

ROMABajo Riesgo Alto Riesgo

ROMA

premenopausia < 7.4 % >= 7.4 %

postmenopausia < 25.3 % >= 25.3 %

Cáncer de Ovario - ROMA

Karlsen MA, et al. Evaluation of HE4, CA125, risk of ovarian malignancy algorithm (ROMA) and risk of malignancy index (RMI) as diagnostic tools of epithelial ovarian cancer in patients with a pelvic mass. Gynecol Oncol. 2012 Nov;127(2):379-83.

ROMA Metaanálisis7792 test de 11 estudios

Sensibilidad 89%

HE4 =79%CA125 =77%

Especificidad 83%

HE4 =93%CA125 =84%

Fake Li et al, Does risk for ovarian malignancy algorithm excel human epididymis protein 4 and ca125 in predicting epithelial ovarian cancer: A meta-analysis. BMC Cancer 2012, 12:258

ROMA vs Otros

85%

93% 92%89% 87%

67%

79%

87%92%

88%83% 84%

79% 78%

ROMA

ECO 2D ECO 3D RMN ROMA TAC PET CA125

Sensibilidad Especificidad

Eficacia del ROMA

N=349

Sandri MT et al. Comparison of HE4, CA125 and ROMA algorithm in women with a pelvic mass: Correlation with pathological outcome. Gynecologic Oncology 2013;128:233–238

ROMA vs Ecografía

Kaijser J, et al. A comparison between an ultrasound based prediction model (LR2) and the risk of

ovarian malignancy algorithm (ROMA) to assess the risk of malignancy in women with an adnexal

mass. Gynecol Oncol. 2013 May;129(2):377-83.

ROMA vs Ecografía Según estatus menopaúsico

LR2

ROMA

Kaijser J, et al. A comparison between an ultrasound based prediction model (LR2) and the risk of

ovarian malignancy algorithm (ROMA) to assess the risk of malignancy in women with an adnexal

mass. Gynecol Oncol. 2013 May;129(2):377-83.

Edad + ROMA + Imagen (eco) = Triple Screening

Manejo de Masa Anexial con ROMA

ROMA (+)

VPP 70%

ROMA

(-)

VPN 97%

ROMA (+)

VPP 99%

ROMA

(-)

VPN 90%

Masa AnexialSospechosa por imagenNO SI

Seguir CirugíaInvestigar

Laparoscopia Dx

Descartar Neoplasia

Valor pronóstico de ROMA

• Niveles incrementados > T3 (percentil 66) asociados con:

� Menor supervivencia global y libre de enfermedad

� Menor sensibilidad al platino

Steffensen KD, et al. The prognostic and predictive value of combined HE4 and CA-125 in ovarian cancer patients. Int J Gynecol Cancer. 2012 Nov;22(9):1474-82

Lógico: Más masa = Más cantidad de marcador = Peor pronóstico

Test Masas Anexiales HCSC

• En estudio

Escore Bajo riesgo

Escore Alto Riesgo

IR:0.50Vmax: 48

Conclusiones

1. El uso de marcadores no asegura el diagnóstico

2. Si masa sugerente de malignidad el marcador ayuda a completar el diagnóstico/pronóstico, pero no es diagnóstico

3. La proteína HE4 es mejor que el CA 125 en identificar CEO3. La proteína HE4 es mejor que el CA 125 en identificar CEO

4. El uso de ROMA es mejor que usar marcadores aislados

5. Una buena ecografía + ROMA predicen bien el CEO

6. Triple screening= edad + imagen + ROMA (futuro?)

Muchas GraciasMuchas Gracias