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Vasoconstricción pulmonar hipóxica

Volumen 13 Suplemento 4 / Septiembre de 2013

I-Epidemiología Dr. Nelson Giraldo II-Coagulación e inflamación Dra. Marcela Granados III-Falla respiratoria y ventilación mecánica Dr. Carmelo Dueñas IV-Nutrición y Metabolismo Dr. Martin Carvajal V-Cuidado Intensivo neurológico Dr. Jorge H Mejía VI-Trauma Dr. Ricardo Uribe VII-Sedación y Analgesia Dr. Edgar Celis VIII-Infecciones y Sepsis Dr. Nelson Fonseca IX-Cardiovascular Dr. Luis Horacio Atehortua X-Ética y Bioetica. Dr. Rubén Camargo XI-Calidad y Costos Dr. Darío Londoño XII-Toxicología Dr. Abner Lozano XIII-Cuidado Intensivo Obstétrico Dra. María Fernanda Escobar XIV-Cuidado Intensivo Pediátrico Dr. Mauricio Fernández

Guillermo Ortiz Ruiz MD., ESP.

Guillermo Ortiz Fabio VarónFrancisco Molina José Luis Accini Mauricio Fernandez


Presidente LUIS HORACIO ATEHORTUA Vicepresidente GUILLERMO AGAMENON QUINTERO Secretario FERNANDO MONTOYA NAVARRETE Tesorero JUAN CARLOS ARANGO Fiscal JAIME FERNANDEZ SARMIENTO Vocal Capítulo de Pediatría MIGUEL RUZ Vocal Regional Bogotá y Cundinamarca LEOPOLDO FERRER ZACCARO Vocal Regional Costa Atlántica NELLY ESTER BELTRAN

Junta Directiva 2013 - 2015

Vocal Regional Eje Cafetero MARIA CRISTINA FLORIAN Vocal Regional Antioquia OLGA ELENA HERNANDEZ Vocal Regional Santanderes RAFAEL SERRANO Vocal Regional Valle GABRIEL LOPEZ MALDONADO Vocal Regional Alto Magdalena ABNER LOZANO LOSADA Vocal Regional Nortesantanderiana SERGIO URBINA Director de Cursos ERNESTO GIRALDO LOPEZ Director Revista GUILLERMO ORTIZ RUIZ

Coordinador Web PageNORTON PEREZ


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Acta Colombiana de Cuidado Intensivo 2013; 13 (4): 137-150.

Vasoconstricción pulmonar hipóxica Guillermo Ortiz, MD.(1); Carmelo Dueñas, MD.(2); Manuel Garay, MD.(3); Germán Díaz Santos, MD.(4)

Resumen

La vasoconstricción pulmonar hipóxica fue descrita hace más de un siglo. Se presenta como un fenómeno adaptativo exclusivo del pulmón en la hipoxia, en el que las arte-rias pulmonares pequeñas sufren vasoconstricción, que producen redistribución del flujo desde áreas pobremente oxigenadas, a las zonas mejor ventiladas del pulmón, reduciendo la fracción del cortocircuito intrapulmonar, lo cual mejora la entrega de oxígeno (O2).

Existen varias hipótesis acerca de la fisiopatología de la vasoconstricción pulmonar hipóxica, tomados principalmente de estudios en animales. Estos mecanismos de-penden principalmente de sensores redox mitocondriales en las células musculares lisas de las arterias pulmonares, utilizando especies reactivas de oxígeno como me-diadores, que estimulan diferentes proteínas efectoras como los canales de potasio y calcio, que finalmente llevan a la activación del sistema actina-miosina y producen la contracción.

Múltiples factores, como diferentes fármacos, enfermedades, procedimientos quirúr-gicos y ventilación mecánica, entre otros pueden alterar la respuesta de la vasocons-tricción pulmonar hipóxica.

Palabras Clave: pulmón, oxígeno, sensores de oxígeno, vasoconstricción pulmonar hipóxica.

Hypoxic pulmonary vasoconstriction

Abstract

Hypoxic pulmonary vasoconstriction was described more than a century ago. It ap-pears as an adaptive phenomenon of the lung, exclusively under conditions of hy-poxia: small pulmonary arteries suffer vasoconstriction, which leads to redistribution of flow from poorly oxygenated areas to better-ventilated areas of the lung. This reduces the fraction of intrapulmonary shunt, which improves delivery of oxygen (O2).

Several hypotheses about the pathophysiology of hypoxic pulmonary vasoconstric-tion are available, mainly from animal studies. These mechanisms depend chiefly on mitochondrial redox sensors located in the smooth muscle cells of pulmonary arte-ries. These sensors use reactive oxygen species as mediators that stimulate different effector proteins, such as potassium and calcium channels, which finally leads to activation of the actin-myosin system and produce the contraction.

Multiple factors, such as various drugs, diseases, surgical procedures, and mechanical ventilation, among others, can alter the hypoxic pulmonary vasoconstriction response.

KeYWOrDs: lung, oxygen, oxygen sensors, hypoxic pulmonary vasoconstriction.

(1)Internista – Neumólogo – Epidemiólogo. Especialista en Medicina Crítica y Cuidado Intensivo. Profesor Universi-dad El Bosque. Jefe Cuidado Intensivo Hospital Santa Clara. Director General Insimed.(2)Neumólogo, Especialista en Medicina Crítica y Cuidado Intensivo, Universidad de Car-tagena. UCI Gestión Salud, Clí-nica Cruz de Bocagrande.(3)Internista Neumólogo, Hos-pital Santa Clara E.S.E.(4)Fellow Neumología.

Correspondencia: Dr. Guillermo Ortiz, Correo electrónico: [email protected]

Recibido: 15/03/2013.Aceptado: 20/06/2013.

138 Acta Colombiana de Cuidado IntensivoVolumen 13 Suplemento 4

Se sabe que la vasoconstricción hipóxica pulmonar inicia segundos después de una hipoxia moderada, llegando a su efecto máximo a los quince minutos, y se restablece rápidamente al recuperarse la nor-moxemia. Es proporcional a la cantidad de pulmón que se encuentra en hipoxia (6).

El cortocircuito en la vasoconstricción hipóxica pul-monar optimiza la ventilación perfusión al llevar sangre de áreas pobremente oxigenadas a zonas mejor ventiladas en el pulmón, reduciendo la frac-ción del cortocircuito y mejorando la entrega de oxígeno, cuando se presentan diferentes alteracio-nes como por ejemplo atelectasias o neumonías (7) (Figura 1).

Se puede presentar de forma localizada, como en atelectasias o neumonía, a diferencia de la hipoxia global, como sucede en respuesta a mayores altu-ras o apnea del sueño, causando constricción de las arterias pulmonares e incrementando la resis-tencia vascular pulmonar.

El ascenso al Monte Everest ha permitido definir una tolerancia de un mínimo de O2 arterial en ~43 torr, una pCO2 de 11±2 torr y un pH 7,53, encontrándose que la respuesta a la hipoxia se presenta en un mínimo de 15 minutos y que la re-sistencia vascular pulmonar se incrementa de 50% a 300% (8).

En los pacientes voluntarios sanos se ha encontra-do que, inhalando O2 a 12,5% disminuyendo la pO2 sistémica por debajo de 50 torr e incremen-tando la resistencia vascular pulmonar en 100% a 150% (de 1,2±3 a 2,9 ± 0,3 wood). La vasocons-tricción pulmonar hipóxica permanece ascendente por cuatro horas y posteriormente comienza a dis-minuir; sin embargo se describen casos en los que se presenta persistencia del fenómeno. La mayoría vuelve a la normalidad al regresar a normoxia (9).

En un estudio se demostró que la vasoconstricción pulmonar hipóxica depende de la vía aérea y no del O2 en los gases venosos mixtos, creando hipoxia pulmonar unilateral con suplencia de O2 de 12,5% y en el lado contralateral reduciendo la perfusión del pulmón hipóxico de 52±2 a 30±8% del total del flujo pulmonar sin reducción significativa de la saturación venosa mixta (10).

Introducción

En 1894, Bradford y Dean reportaron un aumen-to de la presión de la arteria pulmonar en res-puesta a la asfixia. Posteriormente, entre 1946 y 1947, Von Euler y Lilijestrand ventilaron felinos y encontraron un aumento de la presión en la arte-ria pulmonar con cambios mínimos en la presión de la aurícula izquierda, que predominaba en los que presentaban hipoxia; dicha observación la describieron como un fenómeno adaptativo el cual aumentaba con el flujo para mejorar áreas pulmonares aireadas (1).

La vasoconstricción hipóxica pulmonar es una respuesta vasomotora adaptativa a la hipoxia; representa una redistribución sanguínea para optimizar la ventilación por procesos activos de vasoconstricción, principalmente en pequeñas arterias pulmonares musculares. Así, autorregu-lando la hipoxia, se desvía de forma activa el flujo sanguíneo de las zonas pulmonares no ventila-das a las zonas bien ventiladas (2).

La circulación pulmonar difiere de la sistémica en varios aspectos; uno de los más importante es el hecho de que las arterias pulmonares se con-traen de forma fisiológica en la hipoxia, mientras que las arterias sistémicas tienden a vasodilatarse de forma moderada (3).

Este fenómeno es modulado en cuanto a su au-mento por el endotelio y disminuido por la sen-sibilización al calcio (rho kinasas). El principal mecanismo se centra en los sensores redox de oxígeno en la mitocondria, que genera media-dores redox (H2O2) que se pierden durante la hipoxia, llevando a una inhibición hipóxica de ca-nales dependientes de potasio en las células del músculo liso de las arterias pulmonares (4).

Los canales dependientes de potasio, sensibles a oxígeno, tienen un potencial de membrana de 1,5 a 2,1 mv y así mismo son controlados por el flujo de calcio (canales dependientes de calcio) y el tono vascular. Los cambios en estos parámetros causan aumento de las resistencias vasculares pulmonares en las arteriolas pre-capilares cerca a los alvéolos, como sucede en la vasoconstricción pulmonar hipóxica (5).

139Vasoconstricción pulmonar hipóxicaOrtiz y cols

Disminución de la resistencia vascular sistémica

Se ha documentado vasoconstricción pulmonar hipóxica en niños con enfermedades congénitas con hipoxia moderada (O2 inspirado de 15%), quienes presentaron un incremento en la rela-ción resistencia vascular pulmonar/resistencia vascular sistémica de 0,33 a 0,40. La vasocons-tricción pulmonar hipóxica es antagonizada por hiperventilación, que conlleva alcalosis respirato-ria que en teoría puede servir para disminuir la hipertensión pulmonar (11).

En enfermedad pulmonar crónica, la vasocons-tricción pulmonar hipóxica disminuye por el uso de nifedipino, con lo que se muestra una relación con los canales de calcio tipo L, canales de calcio dependientes de voltaje e independencia con el endotelio, además de disminución de la resisten-cia vascular en 50% sin reducción de la resisten-cia vascular sistémica (12).

Diferentes modelos en animales evidencian que la vasoconstricción hipóxica pulmonar no puede

explicarse por vasoconstricción endocrina o para-crina. Esto también indica que hay mecanismos moleculares que median este fenómeno, conoci-dos como sensores redox mitocondriales y efec-tores de resistencia arterial pulmonar (canales de potasio de células musculares lisas de la arteria pulmonar sensibles a oxígeno).

Modelos animales

Si la pO2 se mantiene por encima de 60 torr se da una pequeña vasoconstricción pulmonar hipóxi-ca, generalmente cuando la pO2 venosa mixta es menor de 10 torr, lo que demuestra que la pre-sión alveolar de O2 y no la pO2 sanguínea es el mayor determinante de ésta (13).

Durante la hipoxia las arterias sistémicas se va-sodilatan mientras se presenta vasoconstricción de arterias pulmonares, que no pueden explicar-se por efectos paracrinos o endocrinos (15). Las pequeñas arterias pulmonares con resistencias menores de 200 µm, son los mayores sitios de presentación de la vasoconstricción pulmonar hi-póxica (14).

Figura 1. Relación entre el intercambio de oxígeno en la vasoconstricción pulmonar hipóxica. A. Ventilación-perfusión normal. B. Ventilación-perfusión en vasoconstricción pulmonar hipóxica. Se presentan los valores ideales de la ventilación (V), tensión de O2 inspirado (PIO2), gasto cardiaco total (Q), concentración de O2 venoso mixto (CmvO2), tensión (PmvO2), saturación de hemoglobina (SmvO2), iniciales. Valores de la ventilación por compartimentos (V1,V2), perfusión (Q1,Q2), porcentaje ventilación-perfusión (V1/Q1, V2/Q2). Ello resulta en una concentración de O2 sistémico (CaO2), saturación de oxihemoglobina arterial sistémica (SaO2) y tensión de O2 (PaO2). Vol% mL O2/100 mL sangre.


La vasoconstricción pulmonar hipóxica en ar-terias intrapulmonares refleja la existencia de mecanismos moleculares en estos sitios, a los cuales se les denomina sensores redox mitocon-driales (canales de potasio en las células muscu-lares lisas de las arterias pulmonares sensibles a oxígeno) y los efectores a la resistencia de arte-rias pulmonares.

Aunque la vasoconstricción hipóxica pulmonar se puede sostener por largo tiempo, la persistencia por más de tres horas puede llevar a la supresión de este fenómeno, hecho que ha sido compro-bado en animales que viven a grandes alturas, ya que estos no presentan vasoconstricción hipóxica pulmonar. Adicionalmente, el óxido nítrico esti-mula la vasoconstricción pulmonar y la endoteli-na reduce la respuesta (16).

En organismos simples, como las bacterias, la suplencia de oxígeno es dada por aerotaxis. Uti-lizan proteínas sensoras que posteriormente ac-tivan mecanismos de fosforilación, oxidándose o reduciéndose en respuesta a cambios redox en los canales trasportadores de electrones, lo cual conduce a cambios conformacionales y fosforila-ción de proteínas. En organismos multicelulares, que ya poseen vasos sanguíneos y vías aéreas con estructuras especializadas, deben estar asociadas a sensores para la regulación. En peces se pre-sentaron agallas con sistema circulatorio que las perfunde; de igual manera estas agallas se con-traen en la hipoxia, mientras dilatan las arterias sistémicas (17).

En ranas, los microvasos en la piel funcionan co-mo los pulmones contrayéndose en la hipoxia por la inhibición de canales de potasio en las células musculares lisas vasculares como ocurre en las células musculares lisas de las arterias pul-monares (18).

El edema pulmonar de las grandes alturas inicia con el aumento de la presión en la arteria pulmo-nar, lo que lleva a un incremento de la presión capilar (19). Ocurre, entonces, una fuga hidros-tática en las arterias y capilares con alteración de las proteínas, que provoca edema y respuesta in-flamatoria (20).

Esto sugiere que bajo hipoxia hipobárica exa-gerada o no homogénea, la vasoconstricción pulmonar hipóxica contribuye al mecanismo del edema pulmonar de grandes alturas. Es-to también puede representar una ventaja en pacientes que requieran un procedimiento qui-rúrgico en un solo pulmón ya que puede verse como un campo operatorio seco.

Mecanismos de percepción de oxígeno en vasoconstricción pulmonar hipóxica

Todas las formas de vasoconstricción pulmo-nar finalizan en la activación de mecanismos contráctiles como la actina-miosina. Muchos agentes que constriñen las arterias pulmona-res, con excepción de la hipoxia y los inhibi-dores cadena de transportadora mitocondrial, causan vasoconstricción sistémica (21).

Lo anterior muestra que en la vasoconstricción pulmonar hipóxica la resistencia de las arterias pulmonares es localizada y se debe a unidades funcionales sensoras de oxígeno en las células musculares lisas de las arterias pulmonares. Se cree que este sensor está en la porción proxi-mal de la cadena transportadora de electrones mitocondrial, que detecta caídas de oxígeno alveolar y responde de acuerdo con la modula-ción de la producción de mediadores.

Los mediadores parecen ser especies reactivas de oxígeno que alteran la función de una o más proteínas efectoras (canales de potasio y calcio) por medio de reacciones de óxido/re-ducción (redox) que transfieren electrones. En la hipoxia disminuyen las especies reactivas de oxígeno y hay incremento de los inhibidores redox sensibles a potasio, que controla el po-tencial de membrana en las células musculares lisas de la arteria pulmonar, activando de es-te modo el flujo de calcio a través de canales de calcio tipo L. Esto, a su vez, incrementa el calcio citosólico, activando la contracción en dichas células. Es importante conocer que las mitocondrias tienen distintas funciones según el tejido en que se encuentren presentes (22).


Cadena de transporte de electrones

Se compone de cuatro mega-complejos que median la transferencia de electrones por un gradiente de potencial redox a través de una serie de transportadores, lo que resulta en la aceptación final del electrón por O2, producien-do ATP y agua. En el transporte de electrones, el H2 se trasloca para crear un gradiente de protones que genera energía extremadamente negativa en la mitocondria (23), energía que se usará para la producción de ATP. Un peque-ño porcentaje del total de flujo de electrones se convierte en especies reactivas de oxígeno en la mitocondria (radicales superóxido). Para detoxificarse, la mitocondria expresa una iso-forma inducible de superóxido dismutasa (SOD manganeso, SOD2 o mnSOD). La mnSOD trans-forma los radicales superóxido a peróxido de hidrógeno (H2O2), el cual es un mediador de la vasoconstricción pulmonar hipóxica (21).

Para que el superóxido pueda servir como una molécula de señalización que debe salir de la mitocondria a través de un canal de aniones (24), parece probable que estas especies reac-tivas de oxígeno se conviertan rápidamente en H2O difusible en las mitocondrias de las células del músculo liso de la arteria pulmonar, crean-do una señal que modula las funciones de las enzimas y los canales iónicos (22).

Los complejos mitocondriales I y III producen la mayor parte de las especies reactivas de oxí-geno (25), y cada uno de ellos está formado por múltiples subunidades decodificadas en el ADN mitocondrial. La inhibición de un comple-jo proximal al sitio de producción de especies reactivas de oxígeno disminuiría la producción, mientras que la inhibición distal de este sitio podría interrumpir el flujo de electrones en la cadena, desviándolos de reaccionar con oxíge-no y generar radicales superóxido. Los niveles de mnSOD son inversamente proporcionales a la producción de especies reactivas de oxíge-no mitocondrial (26), presumiblemente porque esta enzima antioxidante inducible se eleva pa-ra proteger las mitocondrias.

La arteria pulmonar tiene menos energía nega-tiva, con lo cual genera más especies reactivas de oxígeno, y tiene más altos niveles de mn-SOD que las arterias renales (22).

El complejo I de cadena de transporte de elec-trones es una NADH ubiquinona oxidorre-ductasa, donde NADH es reducida a NAD+ transfiriendo dos electrones a la ubiquinona, la cual es oxidada a ubiquinol. El complejo I es inhibido por rotenona, un isoflavonoide (27).

El complejo II es una flavoproteína deshidro-genasa, donde succinato, un sustrato exóge-no, transfiere electrones a FAD+ para formar FADH2. El complejo III es una citocromo ubi-quitinol c óxido-reductasa. Este complejo transfiere electrones a FADH2 hacia la citocro-mo c y posteriormente al aceptor final, la cito-cromo c. Mediante la alteración de la fluidez de membrana, cambiando de este modo el flu-jo de electrones, se aumenta la generación de especies reactivas de oxígeno, regulado por el complejo BC1 (28).

Cada complejo está anclado en el interior de la membrana lipídica y se comunica por medio de difusión de la co-enzima Q y la citocromo c. Además, se pueden encontrar unidades multi-complejo (29).

En el complejo BC1 el ubicuinol se oxida a ubi-semiquinona. El flujo de ubicuinol a citocromo BC1 guía a la generación de especies reacti-vas de oxígeno. Lo normal es que el complejo redox abicuinol /BC1 controle la transferencia de un electrón a la proteína sulfuro de hierro y recicle el segundo electrón disminuyendo el potencial del citocromo b en el ciclo Q (28).

En la mitocondria cardiaca la ubisemiquinona es solo un portador de electrones en el com-plejo III, capaz de reducir el oxígeno a radicales superóxido, previniendo la formación de facto-res de ubisemiquinona y H2O2. (30). El comple-jo IV es una citocromo oxidasa, compuesta por la citocromo A y A3. Ésta acepta electrones de la citocromo c reducida y se unen al oxígeno creando agua.


La mitocondria como sensor de oxígeno en las células del músculo liso de la arteria

pulmonar

El papel de la mitocondria como sitio primario de consumo de oxígeno y la generación de energía determinante del estado redox celular, hace que sea el mejor candidato como sensor de oxígeno por la proximidad a la membrana plasmática y al retículo sarcoplasmático. La anoxia puede cau-sar depleción de ATP, pero sólo con un episodio momentáneo de vasoconstricción pulmonar con posterior vasodilatación. Los inhibidores de la cadena de transporte de electrones mitocondrial (secreción de neurotransmisores activados y va-sodilatación) pueden causar un efecto similar en la hipoxia (31).

Teoría redox mitocondrial en la vasoconstricción hipóxica pulmonar

La inhibición del complejo I y III con rotenona y antimucina respectivamente, pero no del com-plejo IV, puede simular los efectos de la hipoxia en la circulación pulmonar. A esto se le conoce como teoría redox mitocondrial para explicar la relación entre esta manifestación (22).

Los mecanismos para sensar el oxígeno en células musculares lisas en la arteria pulmonar, compro-meten la porción proximal de la cascada redox dentro de la cadena de transporte de electrones e identifican la producción de especies reactivas de oxígeno por producto no acoplado del transpor-te de electrones y asociado a la acumulación de electrones con la inhibición de cadena transporte de electrones como medidor. Los inhibidores de la cadena de transporte de electrones (cianida y azida) incrementan los niveles de especies reacti-vas de oxígeno por aumento en la producción de ubisemiquinona (21).

Las especies reactivas de oxígeno son considera-das como productos tóxicos del metabolismo y la radiación, que dañan lípidos, proteínas y ADN. Las células musculares lisas de la arteria pulmo-nar poseen glutation y enzimas anti-oxidantes como SOD, que reducen los radicales superóxi-do a peróxido de hidrógeno, que se difunde am-pliamente y es la mejor candidata para sensor de

oxígeno y catalasas que descomponen el peróxi-do de hidrógeno en agua y oxígeno (32).

Disminución de radicales en la hipoxia

Los niveles normóxicos altos de especies reacti-vas de oxígeno, causan oxidación de los canales de potasio en las células musculares lisas de la arteria pulmonar. Los canales potasio sensibles a oxígeno, son activados por la oxidación y con-llevan hiperpolarización, que conduce a vasodi-latación sostenida. Durante la hipoxia alveolar la producción de especies reactivas de oxígeno falla en proporción al oxígeno inspirado y los canales de potasio son reducidos e inhibidos, despolarizando el potencial de membrana (33).

Esto avala el concepto que las especies reacti-vas de oxígeno son generadas en relación con la proporción de oxígeno y muestra un bajo nivel de especies reactivas de oxígeno en vaso-constricción pulmonar hipóxica, que sería simi-lar a lo que se observa en la fase isquémica de la reperfusión miocárdica, pero difieren en que en la fase de reperfusión los niveles de especies reactivas de oxígeno son muchísimo más altas.

Incremento de radicales en hipoxia

Otros estudios han mostrado que el incremento, en lugar del decremento de especies reactivas de oxígeno mitocondrial, activa la vasoconstricción pulmonar hipóxica. La hipoxia aumenta la pro-ducción de especies reactivas de oxígeno deriva-das de la mitocondria (34).

Dos estudios encontraron que la vasoconstric-ción pulmonar hipóxica es sensada por mito-condrias en la porción proximal de la cadena de transporte de electrones. El mediador es una especie reactiva de oxígeno y este mecanismo pertenece a las células musculares lisas de la ar-teria pulmonar.

La frecuencia de la magnitud de la vasoconstric-ción pulmonar hipóxica es muy pequeña, lo cual sugiere que no es fisiológica. Además, debe do-blar la resistencia vascular pulmonar en un pul-món aislado y opera únicamente en la circulación pulmonar, comparado con arterias sistémicas, las cuales se dilatan con la hipoxia.


La teoría redox ofrece explicaciones comproba-bles para el sensor (mitocondrias), los canales de potasio efectores y el mediador (disminución de especies reactivas de oxígeno). El mecanismo implicado que proponen, es decir un aumento en especies reactivas de oxígeno, necesita aclara-ción. Las dosis grandes de especies reactivas de oxígeno causan vasoconstricción pulmonar, pero al hacerlo provocan edema pulmonar (35), que no es una característica de la vasoconstricción pulmonar hipóxica (36).

Otro potencial del sensor de oxígeno es la NAD (P) H oxidasa o una de las isoformas nox. La NAD (P) H oxidasa contiene citocromos de tipo b558 y otras subunidades y se asemeja al sistema NADPH oxidasa de células fagocíticas. El flavocitocromo contiene dos subunidades de membrana, una subunidad de membrana del fagocito oxidasa de 91-kda (gp91phox) y la p22phox, además de dos proteínas citosólicas (p47phox y p67phox). La NADPH oxidasa o una variante, produce espe-cies reactivas de oxígeno en proporción a la pO2 y por lo tanto se ha sugerido como un sensor de oxígeno. La producción de especies reactivas de oxígeno por isoformas nox se ha demostrado en variedad de células en los tejidos sensibles a oxígeno, incluyendo el cuerpo neuroepitelial, las células musculares lisas de la arteria pulmonar y el cuerpo carotídeo (37).

Ratones genéticamente alterados con deficien-cia en la NADPH oxidasa que contiene 91-phox (nox-2), reducen drásticamente la producción de especies reactivas de oxígeno. Sin embargo, la vasoconstricción pulmonar hipóxica y la por-ción de oxígeno sensible en las células muscula-res lisas de la arteria pulmonar ik se conservan, fenómeno que sugiere que gp91phox, que está presente en el endotelio de las células musculares lisas de la arteria pulmonar, no es necesaria para la detección de oxígeno en vasoconstricción pul-monar hipóxica. Por otra parte, el bloqueo con la rotenona conserva o mejora la función, con-sistente con la hipótesis del sensor de oxígeno mitocondrial (23).

Estos hallazgos llevan a considerar el sistema NADPH oxidasa como un sensor de oxígeno en la

vasoconstricción pulmonar hipóxica, aunque no excluyen el papel de otras oxidasas (38).

Mecanismos efectores de la vasoconstricción pulmonar hipóxica

Canales de potasio

Los canales de potasio participan de forma ac-tiva en la vasoconstricción pulmonar hipóxica y ello se ha demostrado por la inhibición de estos canales de forma selectiva en caninos. Dichos ca-nales son sensibles a oxígeno (39).

Los canales de potasio están compuestos por cuatro subunidades alfa transmembrana enlaza-das y cuatro subunidades beta reguladoras. Po-seen un poro iónico creado por la formación de tetrámeros de subunidades alfa, que determina la conductancia intrínseca del canal y la especifi-cidad iónica.

Los canales de potasio dependientes de voltaje también tienen, en su región s4, un sensor de voltaje. Los subunidades beta alteran la expresión y la cinética en los canales. Hay varios tipos de canales de potasio con subunidades alfa, inclu-yendo canales rectificadores de entrada, canales de los poros individuales y canales de potasio dependientes de voltaje, que son considerados como un posible efector de vasoconstricción pul-monar hipóxica (40).

Los canales de potasio dependientes de voltaje son determinantes importantes del potencial de equilibrio de células musculares lisas a nivel vas-cular. El cierre de los canales de potasio, depen-dientes de voltaje, disminuye el flujo de salida de potasio debido al gradiente de concentra-ción intra-/extracelular (145/5 mm). El cierre del canal hace que el interior de la célula sea más positivo (despolarización). En estos potenciales más positivos (positivos -30 mv) la probabili-dad de apertura de canales de calcio (Ca2), de-pendientes de voltaje de tipo L, aumenta. Esto incrementa el calcio intracelular (gradiente de concentración 20.000/1). En el cardiomiocito, el flujo de calcio puede causar la liberación de los depósitos intracelulares de calcio, denomi-nada liberación de calcio inducida por calcio. El


aumento de calcio citosólico activa la contrac-ción del aparato actina-miosina y aumenta la activación de genes tempranos para la induc-ción de una respuesta proliferativa (41). Así, la regulación de estos canales mantiene la resis-tencia vascular pulmonar baja y la pared de las arterias pulmonares delgadas.

A pesar de todo, los canales de potasio son algo sensibles a la privación prolongada de oxígeno porque la mayoría requiere algún nivel basal de fosforilación y por lo tanto ATP. Ciertos canales de potasio están adecuados para la detección de oxígeno ya que tienen cisteína y grupos de metionina. La reducción o la oxidación de estos residuos por un mediador redox, tales como es-pecies reactivas de oxígeno, puede causar cam-bios conformacionales en el canal, alterando la función de los poros (42). Así, algunos canales dependientes de voltaje, incluyendo los kv1.5, responden a la reducción y la oxidación mediante el cambio de su compuerta y la probabilidad de mantenerse abiertos (43).

Estos canales se activan de manera no lineal con la despolarización. Existe una variedad de canales

de oxígeno sensibles en las células musculares li-sas en la arteria pulmonar (kv1.2, kv1.5, kv2.1, kv3.1b y k9.3) (44). La importancia de kv1.5 y kv2.1 y los canales de redox sensibles se muestra a través de dos modelos.

En la hipoxia crónica, el deterioro de vasocons-tricción pulmonar hipóxica resulta de una pérdida de kv1.5 y en menor medida kv2.1, con supre-sión de la expresión concordante de inhibidores de canales de potasio sensibles al oxígeno (45). El segundo modelo se demuestra en los ratones con delecciones específicas kv1.5 que también han deteriorado la vasoconstricción pulmonar hi-póxica y la reducción de inhibidor de los canales de potasio sensibles a oxígeno en las células mus-culares lisas de las arterias pulmonares (46). En la figura 2 se muestran los diferentes mecanismos efectores, mediadores y sensores en la vasocons-tricción pulmonar hipóxica.

La inhibición de kv1.5, mediante el uso de diferen-tes técnicas, despolariza células musculares lisas de la arteria pulmonar, hecho que se puede atribuir a la expresión localizada de canales de potasio de-pendientes de voltaje sensible a oxígeno (43).

Figura 2. Efectores, sensores y mediadores de la vasoconstricción pulmonar hipóxica. Los sensores que participan durante el proceso son la NADPH oxidasa, porción proximal de la mitocondria, mientras los efectores se consideran los canales de potasio dependientes de voltaje, canales de calcio tipo L, el receptor de rianodina y el sistema rho kinasa. El mediador es H2O2, la adenosina difosfato ribosa cíclico.


Calcio intracelular

El calcio intracelular desempeña un papel impor-tante en la vasoconstricción pulmonar hipóxica (47). En células musculares lisas de la arteria pul-monar, el trifosfato de inositol (IP3) y los depósitos de calcio sensibles a rianodina están organizados espacialmente en distintos compartimentos.

La precipitación de las células musculares lisas en la arteria pulmonar se origina a partir de los receptores de rianodina, pero con un papel fisio-lógico diferente en la modulación del potencial de membrana. La precipitación de la vasocons-tricción pulmonar hipóxica es incierta; sin em-bargo cuando se estimula, la respuesta es rápida (máximo 1 a 2 minutos) manteniéndose durante la hipoxia, y regresa a la normalidad con la nor-moxia (48).

En experimentos se ha encontrado que al redu-cir el calcio basal intracelular y los depósitos de éste durante la hipoxia, se observa una falta de vasoconstricción pulmonar hipóxica significativa en los conductos de las arterias pulmonares (49).

En cuanto a la resistencia de las arterias pulmo-nares, se han identificado dos subconjuntos de células musculares lisas de la arteria pulmonar: uno en el que la hipoxia aumentó el calcio cito-sólico, que es una respuesta imitada por KCL y se inhibe por la nifedipina o la extracción de calcio extracelular, y otro en la que la hipoxia disminuyó el calcio (50).

Todo esto muestra la gran variación de canales en la circulación pulmonar involucrados en la homeostasis del calcio. Sin embargo, la fuente predominante de calcio en la vasoconstricción pulmonar hipóxica, parece ser extracelular a tra-vés de los canales de calcio tipo L (12).

El interés en la liberación de calcio intracelular es mayor en los grupos que evocan un papel pa-ra el endotelio en la vasoconstricción pulmonar hipóxica. No hay acuerdo sobre el papel relati-vo del flujo de calcio intracelular vs. la liberación de calcio. La fase I se caracteriza por una rápi-da respuesta a la normoxia, mientras la fase II se recupera de forma parcial con la presencia de

oxígeno. En soluciones de calcio libres, tanto en la fase I y II de contracciones hipóxicas de los ani-llos en la arteria pulmonar, se reduce de 11% a 32% su magnitud normal. Al utilizar amlodipino (antagonista de los canales de calcio tipo L), se inhibió, en gran medida, la fase I de la vasocons-tricción pulmonar hipóxica (51).

Otros estudios han demostrado que la fase I de la vasoconstricción pulmonar hipóxica es inhibi-da por los bloqueadores de los canales de cal-cio o por el agotamiento de los depósitos en el retículo sarcoplasmático de rianodina sensibles a calcio (52), y cuando se utilizan inhibidores se-lectivos de calcio extracelular se suprime la fase I de la vasoconstricción pulmonar hipóxica sin afectar a la fase II de la constricción hipóxica sostenida (53).

La fase II no es dependiente de calcio extracelular como la I (54). Con base en estudios con solución de calcio libre, se ha demostrado la presencia de respuestas de vasoconstricción pulmonar hipóxi-ca de fase II tanto en arterias pulmonares con en-dotelio intacto como en aquellas con endotelio denudado (55), lo cual sugiere que los depósitos de calcio son importantes en la mediación de la fase II de la respuesta de vasoconstricción pulmo-nar hipóxica en modelos experimentales.

No obste, aún existe controversia en este tema porque, como en el caso del sensor de oxígeno, los depósitos de calcio median la vasoconstric-ción pulmonar hipóxica, mostrando que la in-hibición de éste en el retículo sarcoplasmático suprime la vasoconstricción pulmonar hipóxica pero de una manera no selectiva (también inhi-ben la constricción de la angiotensina II y KCL). Más importante aún, no se observan dos fases en los pulmones in vivo o anillos de resistencia en las arterias pulmonares (43). Algunos grupos no encuentran esencialmente ningún papel pa-ra el canal de tipo L de calcio en la vasoconstric-ción pulmonar hipóxica (53), y otros hallan una contribución tanto en la liberación, como en la afluencia de éste (56).

La entrada de calcio a través del canal de tipo L es crucial y la liberación del mismo en el retícu-lo sarcoplasmático refuerza la vasoconstricción


pulmonar hipóxica. Sin embargo, trabajos in vivo, sugieren que la vasoconstricción pulmonar hipó-xica es independiente del calcio extracelular (57).

Adenosina difosfato ribosa cíclica

Un mediador potencial implicado en el meca-nismo de vasoconstricción pulmonar hipóxica es la producción adenosina difosfato ribosa cí-clica (58). Ésta, en células musculares lisas de las arterias pulmonares, sensibiliza la liberación de calcio en el retículo sarcoplasmático a través receptores de rianodina (59). La producción de adenosina difosfato ribosa cíclico se correlaciona con los niveles de beta-NADH, postulando que en el aumento de los niveles de beta-NADH, la hipoxia aumenta y por lo tanto adenosina difos-fato ribosa cíclica estimula la liberación de cal-cio en el retículo sarcoplasmático. La inhibición de la beta-NADH oxidasa por la hipoxia, con la consiguiente acumulación de beta-NADH, se ha postulado para representar una vía de detección de oxígeno. La beta-NADH induce un aumento dependiente de la concentración en la produc-ción de adenosina difosfato ribosa cíclica a partir de beta-NAD+ (60).

Pese a ello, los estudios no han podido demos-trar la consistencia en esta teoría, sugiriendo que existen otros mecanismos que contribuyen a la generación de adenosina difosfato ribosa cíclica (55), de ahí que esta sea una vía potencialmente importante pero quizás no específica para el me-canismo de vasoconstricción pulmonar hipóxica y se requieran estudios futuros.

Rho kinasa y el aparato contráctil

La elevación del calcio provoca contracción, prin-cipalmente a través de la activación de kinasa de cadena ligera de miosina, dependientes de Ca2+-calmodulina y la fosforilación resultante de una cadena ligera de miosina de 20 kda. La fosfori-lación de cadena ligera de miosina, aumenta la actividad intrínseca ATPasa de la miosina, mejo-rando de este modo la velocidad y la fuerza del ciclo de actina-miosina. El tono del músculo liso vascular se determina principalmente por la rela-ción de fosforilación/desfosforilación de cadena ligera de miosina 20, que a su vez es regulada

por las Kinasa de cadena ligera de miosina de-pendientes de Ca2+-calmodulina y la miosina fosfatasa de la cadena ligera (61). El equilibrio dinámico es tal que los aumentos en la actividad de kinasa de cadena ligera de miosina, depen-dientes de Ca2+-calmodulina o de disminución de la actividad miosina fosfatasa de la cadena li-gera, incrementarán la fosforilación de la cadena ligera de miosina 20 y la contracción. Rho-kinasa es un mediador fundamental en la sensibilización de calcio en la célula muscular lisa vascular. Tras la unión de la pequeña proteína G monomérica rhoA, rho-kinasa inhibe miosina fosfatasa de la cadena ligera, lo que resulta en la fosforilación independiente del calcio y activación de IPC-17, un inhibidor de la fosfoproteína de miosina fos-fatasa de la cadena ligera (62).

La hipoxia puede activar rho-kinasa de manera dependiente de rho y la inhibición de cualquiera rhoA (a través de la exoenzima C3) o rho kinasa atenúa el aumento hipóxico en la fosforilación de la cadena ligera de miosina 20 (63). Sin em-bargo, el hecho de que rho kinasa esté presente en otros lechos vasculares, hace que la respuesta presora hipóxica específica no sea clara.

En la figura 3 se resumen todas las interacciones principales de las teorías de vasoconstricción pul-monar hipóxica.

Factores que alteran la vasoconstricción pulmonar hipóxica

Existen múltiples factores que pueden alterar la vasoconstricción pulmonar hipóxica, como fár-macos, procesos patológicos, ventilación mecá-nica y otros (64).

Fármacos anestésicos y anestesia epidural

Todos los anestésicos halogenados inhiben la vasoconstricción pulmonar hipóxica, depen-diendo de la dosis, aunque las nuevas gene-raciones de estos fármacos lo hacen en un porcentaje menor (65).

La anestesia epidural torácica no inhibe la vaso-constricción pulmonar hipóxica. Algunos estudios muestran que reduce el tono vascular pulmonar por el bloqueo simpático; por su parte, otros


refieren que los efectos sobre la oxigenación son secundarios a la acción sobre el gasto cardiaco (66). Hoy se habla del aumento de hipoxemia y del cortocircuito pulmonar a consecuencia de usar altas dosis de anestésicos locales (67).

Fármacos vasoactivos e inotrópicos

Los vasodilatadores (nitroprusiato sódico y nitro-glicerina) inhiben la vasoconstricción pulmonar hipóxica; sin embargo esto no ha podido demos-trarse ya que algunos pacientes no presentan ninguna alteración ni en el cortocircuito pulmo-nar ni en la oxigenación durante la administra-ción de éstos (68), a diferencia del óxido nitroso inhalado, el cual causa, en zonas bien ventiladas, dilatación vascular pulmonar.

La vasoconstricción pulmonar hipóxica puede ser inhibida por inotrópicos (dopamina y dobuta-mina) de forma indirecta al aumentar el gasto cardiaco (69). No hay ningún efecto reportado sobre la vasoconstricción pulmonar hipóxica

con la hidralazina (70). Otros fármacos como los bloqueadores de los canales de calcio, el óxi-do nítrico y los agonistas B2, el propanolol y los inhibidores de la ciclo-oxigenasa han mostrado resultados muy erráticos en sus efectos sobre la vasculatura pulmonar.

Dióxido de carbono (CO2)

La disminución en el CO2 es uno de los principales mecanismos de inhibición de la vasoconstricción pulmonar hipóxica, a diferencia del aumento en el CO2 y la acidosis que causan el efecto contrario en el pulmón (71).

PEEP

Cuando se presenta hipoxemia, la sangre fluye a través de alvéolos no ventilados y no partici-pa en el intercambio gaseoso, proceso conocido como cortocircuito intrapulmonar. La ventilación mecánica reduce el cortocircuito intrapulmonar a través de la PEEP, al prevenir el colapso alveolar

Figura 3. Vías en la vasoconstricción pulmonar hipóxica. Hay tres teorías para explicar lo que ocurre cuando se presenta la hipoxia. Hipótesis redox: donde se presenta mayor reducción del estado redox que inhibe canales de potasio dependientes de voltaje y activa canales tipo L de calcio. Hipótesis ROS: la mitocondria inhibe la fosforilación oxidativa, que lleva al aumento de especies reactivas de oxígeno por el complejo III de la cadena de transmisión de electrones estimulando en múltiples formas la entrada y liberación de calcio. Hipótesis de AMP kinasa: en ésta se inhibe la fosforilación oxidativa que activa las AMP kinasas aumentando el AMP/ATP, lo cual hace que los receptores de rianodina liberen calcio y rho kinasa. Con el aumento del calcio intracelular se activa el aparato contráctil (actina-miosina).


e incrementar la capacidad residual funcional y mejorar el equilibrio entre ventilación y perfu-sión. Con PEEP altos se produce sobredistensión alveolar, que aumenta la resistencia vascular pul-monar, y por ende, incrementa la post-carga y disminuye el volumen sistólico llevando a una re-ducción del gasto cardiaco. Además, ocurre un ascenso en la presión media de la vía aérea, que aumenta la presión alveolar media y favorece el reclutamiento alveolar (66).

Temperatura y fracción inspirada de oxígeno

La disminución de 10ºC en la temperatura cor-poral, aumenta la resistencia vascular pulmonar, que causa redistribución de flujo vascular pulmo-nar y puede alterar la vasoconstricción pulmonar hipóxica. El mismo efecto se ha visto con la dis-minución de la FIO2 de 1 a 0,5 (72).

Otros modificadores

En una resección pulmonar unilateral, las retrac-ciones quirúrgicas aumentan la vasoconstricción pulmonar hipóxica, por incremento en la resis-tencia vascular pulmonar en el pulmón proclive. También hay una disminución del cortocircuito en la ligadura de vasos pulmonares durante una resección pulmonar; esto depende del sitio y de si es el pulmón derecho ya que tiene mayor flujo cardiaco. Igualmente, influye la posición porque la gravedad altera el cortocircuito pulmonar (73).

La vasoconstricción pulmonar hipóxica puede alterarse por patologías como injuria pulmonar aguda, inflamación pulmonar (neumonía), hi-poxia crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipertensión pulmonar o cirrosis.

Recientemente se ha resumido el efecto de la hi-poxia en la vasculatura pulmonar en una exce-lente revisión (74). Se han descrito dos tipos de efectos: la contracción de la célula muscular lisa y la remodelación vascular pulmonar por prolife-ración celular.

La vasoconstricción pulmonar hipóxica puede aumentarse o reducirse por fármacos que ac-túan en diferentes moduladores endoteliales, en vías de señal de transducción o por transcripción

genética. Drogas que inhiben la vasoconstric-ción pulmonar hipóxica pueden prevenir el ede-ma pulmonar o la hipertensión pulmonar de las alturas, aunque también pueden empeorar el intercambio gaseoso en diversas situaciones de patologías pulmonares o cardiacas. La investiga-ción continúa en la búsqueda de medicamentos más potentes (73, 74).

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