veränderungen der konzentration von chemokinen in ... dissertation  · 1. einleitung -

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  • AUS DEM LEHRSTUHL FÜR INNERE MEDIZIN I

    DIREKTORIN: PROF. DR. MED. M. MÜLLER-SCHILLING

    DER FAKULTÄT FÜR MEDIZIN

    DER UNIVERSITÄT REGENSBURG

    Veränderungen der Konzentration von Chemokinen in

    peritonealer Flüssigkeit und Serum bei Patienten mit

    Leberzirrhose und Peritonitis

    Inaugural – Dissertation

    zur Erlangung des Doktorgrades

    der Medizin

    der

    Fakultät für Medizin

    der Universität Regensburg

    vorgelegt von

    Sonja Schuldes

    2015

  • AUS DEM LEHRSTUHL FÜR INNERE MEDIZIN I

    DIREKTORIN: PROF. DR. MED. M. MÜLLER-SCHILLING

    DER FAKULTÄT FÜR MEDIZIN

    DER UNIVERSITÄT REGENSBURG

    Veränderungen der Konzentration von Chemokinen in

    peritonealer Flüssigkeit und Serum bei Patienten mit

    Leberzirrhose und Peritonitis

    Inaugural – Dissertation

    zur Erlangung des Doktorgrades

    der Medizin

    der

    Fakultät für Medizin

    der Universität Regensburg

    vorgelegt von

    Sonja Schuldes

    2015

  • Dekan: Prof. Dr. Dr. Torsten E. Reichert

    1. Berichterstatter: Prof. Dr. Reiner Wiest

    2. Berichterstatter: Prof. Dr. Martin Loss

    Tag der mündlichen Prüfungen: 16. März 2016 in Regensburg und

    22. März 2016 in Bern

  • - III -

    Inhaltsverzeichnis

    1. Einleitung ....................................................................................................... 1

    2. Hintergrund: Vorstellung der untersuchten Chemokine und deren

    systemischer Bedeutung .................................................................................... 2

    2.1. Grundlagen über Chemokine ................................................................... 3

    2.1.1. Eotaxin (CCL11) ................................................................................ 4

    2.1.2. IL-8 (Interleukin 8, CXCL8) ................................................................ 5

    2.1.3. MCP-1 (Monocyte chemoattractant protein 1, CCL2) ........................ 6

    2.1.4. MIP-1α (Macrophage inflammatory protein 1α, CCL3) ...................... 7

    2.1.5. MIP-1β (Macrophage inflammatory protein 1β, CCL4) ...................... 8

    2.1.6. RANTES (Regulated upon activation normal T cell expressed and

    secreted factor, CCL5)................................................................................. 9

    2.2. Übersicht über weitere Zytokine: Interferone (IFN-γ), Interleukine (IL-1α,

    IL-1β, IL-1RA, IL-4, IL-6, IL-10, IL-17A) und Tumornekrosefaktoren (TNF-α) 10

    3. Material und Methoden ................................................................................ 12

    3.1. Akquirierung des Patientenkollektivs ..................................................... 12

    3.2. Klinische Charakterisierung des Patientenkollektivs .............................. 12

    Tab. 1: Charakterisierung der Studienkohorte ........................................... 13

    3.2.1. Bestimmung der Basisparameter..................................................... 13

    3.2.2. Unterscheidung der Patienten hinsichtlich Vorhandensein,

    Schweregrad und Genese einer Leberzirrhose ........................................ 13

    3.2.2.1. Diagnostik der Leberzirrhose und Erfassung der

    Folgeerscheinungen ............................................................................... 13

    3.2.2.2. Unterscheidung des Schweregrads der Leberzirrhose .............. 15

    3.2.2.3. Unterscheidung der Ätiologie der Leberzirrhose ....................... 17

    3.2.3. Charakterisierung des Aszites ......................................................... 18

  • - IV -

    3.2.3.1. Differenzierung des Aszites in portale, kardiale oder andere

    Genese ................................................................................................... 19

    3.2.3.2. Maligner Aszites und Einteilung des Patientenkollektivs in

    Patienten mit und ohne hepatozellulärem Karzinom .............................. 19

    3.2.4. Einteilung der Patienten hinsichtlich Vorhandensein und Genese

    einer Peritonitis .......................................................................................... 20

    3.3. Aufklärung der Patienten ....................................................................... 22

    3.4. Asservierung der Proben ....................................................................... 22

    3.5. Chemokinbestimmung ........................................................................... 23

    3.5.1 Testprinzip der Multiplex-Luminex Technik ....................................... 24

    3.5.2. Benötigte Materialien und Probenvorbereitungen ............................ 26

    3.5.3. Durchführung des Immunoassays ................................................... 27

    3.5.4. Auswertung der mittels Multiplex-Luminex Technik bestimmten

    Chemokine ................................................................................................ 27

    3.5.5. Charakteristika des Assays ............................................................. 28

    3.6. Statistik .................................................................................................. 28

    4. Ergebnisse ................................................................................................... 28

    4.1. Charakterisierung der Studienkohorte ................................................... 29

    4.1.1. Vorhandensein oder Abwesenheit einer Leberzirrhose, Child-Pugh-

    Score und MELD-Score ............................................................................. 30

    4.1.2. Ätiologie der Leberzirrhose .............................................................. 30

    4.1.3. Ätiologie des Aszites ........................................................................ 30

    4.1.4. Vorhandensein oder Abwesenheit eines hepatozellulären Karzinoms

    .................................................................................................................. 31

    4.1.5. Vorhandensein oder Abwesenheit einer Peritonitis ......................... 31

    4.2. Chemokine ............................................................................................. 31

    4.2.1. Detektion der Chemokine ................................................................ 31

  • - V -

    4.2.2. Signifikante Konzentrationserhöhungen der Chemokine in den

    Subgruppenanalysen ................................................................................. 32

    4.2.3. Korrelation der Chemokine in Aszites und Serum ........................... 34

    4.2.4. Detektion weiterer Zytokine in Aszites und Serum und deren

    Korrelation zu MIP-1β ................................................................................ 41

    4.3. Übersicht über die Kernaussagen des Ergebnisteils.............................. 51

    5. Diskussion .................................................................................................... 51

    6. Zusammenfassung ....................................................................................... 56

    I. Abkürzungsverzeichnis .................................................................................. VI

    II. Abbildungsverzeichnis ................................................................................ VIII

    III. Tabellenverzeichnis ..................................................................................... XI

    IV. Literaturverzeichnis ..................................................................................... XII

    V. Danksagung .....................................................................................................

  • 1. Einleitung

    - 1 -

    1. Einleitung

    Die spontan bakterielle Peritonitis (SBP) ist der „Prototyp“ einer infektiösen

    Erkrankung bei Leberzirrhose (1). Vielfältige Defekte in der Immunabwehr

    wurden bei Patienten mit Leberzirrhose beschrieben, die eine erhöhte

    Anfälligkeit dieser Patientengruppe für eine bakterielle Infektion erklären

    können: eine beeinträchtigte und verspätete Hypersensitivitätsreaktion (2),

    verminderte humorale Funktion sowie gestörte Komplementproduktion durch

    die erkrankte Leber (3). Außerdem weisen Patienten mit Leberzirrhose eine

    Zunahme von aeroben gram-negativen Bakterien in der Jejunalflora, Störungen

    in der intestinalen Barriere, eine gesteigerte bakterielle Translokation zu

    mesenterialen Lymphknoten und gehäufte Bakteriämien auf (4). Als

    Konsequenz dieser Eigenschaften konnte eine erhöhte Prävalenz von

    Endotoxämien bei Zirrhosepatienten gezeigt werden (5). Die SBP ist als

    bakterielle Entzündung der Peritonealhöhle ohne Hinweis auf eine anderweitige

    intraabdominelle Ursache der Infektion definiert (6). In großen Kollektiven von

    stationären Patienten mit Leberzirrhose wird eine SBP bei etwa 25% aller

    Patienten nachgewiesen. Mit einem Anteil von etwa 66% tritt sie häufiger auf

    als z.B. eine Pneumonie oder ein Harnwegsinfekt (7)(8). Die verantwortlichen

    Bakte

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