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Tierärztliche Hochschule Hannover
Vergleich der postoperativen analgetischen Eigenschaften von
Fentanyl (transdermal) mit Methadon (subkutan) bei Hunden mit
thorakolumbaler Diskopathie
INAUGURAL – DISSERTATION
zur Erlangung des Grades einer Doktorin der Veterinärmedizin
- Doctor medicinae veterinariae -
(Dr. med. vet.)
vorgelegt von
Anika Bolling
Achim
Hannover 2017
Wissenschaftliche Betreuung: Prof. Dr. Sabine Kästner
Klinik für Kleintiere Tierärztliche Hochschule Hannover
1. Gutachter: Prof. Dr. Sabine Kästner
2. Gutachter: Prof. Dr. Manfred Kietzmann
Tag der mündlichen Prüfung: 05.05.2017
Teile dieser Arbeit wurden in Form eines Vortrags auf dem jährlichen DVG- Kongress in der
DVG-Fachgruppe für Veterinärmedizinische Anästhesie, Intensivmedizin, Notfallmedizin
und Schmerztherapie (VAINS), Berlin, November 2015, präsentiert.
Inhaltsverzeichnis
Inhaltsverzeichnis
Inhaltsverzeichnis ..................................................................................................................... III Abkürzungsverzeichnis ............................................................................................................. V
1 Einleitung ........................................................................................................................... 1 2 Literaturübersicht ............................................................................................................... 3
2.1 Schmerz ............................................................................................................................ 3 2.1.1 Definition ............................................................................................................. 3 2.1.2 Nozizeption .......................................................................................................... 3
2.1.3 Sensibilisierungsmechanismen ............................................................................. 5 2.1.4 Multimodales Schmerzmanagement .................................................................... 6 2.1.5 Beurteilung von Schmerzen und Schmerzskalen ................................................. 8
2.2 Opioidanalgetika ........................................................................................................ 15
2.2.1 Nebenwirkungen von Opioidanalgetika ............................................................. 17 2.3 Methadon ................................................................................................................... 20 2.4 Fentanyl ..................................................................................................................... 22
2.4.1 Chemische und physikalische Eigenschaften ..................................................... 22 2.4.1 Pharmakokinetik nach intravenöser Applikation ............................................... 23 2.4.2 Weitere Applikationsmöglichkeiten ................................................................... 24 2.4.1 Aufbau der Haut ................................................................................................. 27
2.4.2 Abbau ................................................................................................................. 28 2.5 Transdermale Applikation von Fentanyl ................................................................... 29
2.5.1 Fentanyl Transdermale Lösung .......................................................................... 29 2.6 Diskopathie des Hundes ............................................................................................ 32 2.7 Ziele der Studie .......................................................................................................... 35
3 Material und Methoden .................................................................................................... 36 3.1 Material ...................................................................................................................... 36
3.1.1 Tiere ................................................................................................................... 36 3.1.2 Studiendesign und Medikamente ....................................................................... 36
3.2 Methoden ................................................................................................................... 37 3.2.1 Narkoseeinleitung und Operation ....................................................................... 37 3.2.2 Untersuchung der Patienten ............................................................................... 38
3.2.3 Rescueanalgesie-Protokoll ................................................................................. 39 3.2.4 Zusätzlich eingesetzte Medikamente ................................................................. 40
3.3 Statistische Auswertung ............................................................................................ 40 4 Ergebnisse ........................................................................................................................ 41
4.1 Tiere ........................................................................................................................... 41
4.2 Evaluierung der Patienten mittels Schmerzskalen..................................................... 43 4.2.1 Short-Form des Glasgow Composite Measure Pain Scale ................................. 43 4.2.2 Canine Acute Pain Scale der Colorado State University ................................... 44
4.2.3 Visuelle Analogskala .......................................................................................... 45
4.2.4 Mechanische Stimulation mittels von Frey Filamenten ..................................... 46 4.2.5 Vergleich der Sensitivität auf von Frey Filamente zwischen operierter und nicht
operierter Seite ................................................................................................................. 51 4.3 Korrelation der Schmerzskalen ................................................................................. 60
4.3.1 Ergebnisorientierter Vergleich von CMPS-SF und CPS.................................... 60 4.4 Korrelation der Schmerzskalen mit von Frey Filamenten......................................... 61
Inhaltsverzeichnis
4.5 Rescueanalgesie ......................................................................................................... 61 4.6 Nebenwirkungen ........................................................................................................ 61
5 Diskussion ........................................................................................................................ 63 6 Zusammenfassung ............................................................................................................ 80
7 Summary .......................................................................................................................... 83 8 Abbildungsverzeichnis ..................................................................................................... 85 9 Tabellenverzeichnis .......................................................................................................... 86 10 Literaturverzeichnis .......................................................................................................... 87 11 Anhänge ......................................................................................................................... 101
12 Danksagung .................................................................................................................... 105
Abkürzungsverzeichnis
Abkürzungsverzeichnis
AUC Area under the curve
bzw. Beziehungsweise
CMPS Composite Measure Pain Scale
CMPS-SF short-form Glasgow Composite Measure
Pain Scale
CPS Canine Acute Pain Scale
CRH Corticotropin-releasing-Hormon
CYP3A Cytochrom-P450-3A
Da Dalton
ElimHWZ Eliminationshalbwertszeit
evtl. Eventuell
ggr. Geringgradig
GnRH Gonadotropin-releasing-Hormon
h Stunde
HF Herzfrequenz
i.m. Intramuskulär
i.v. Intravenös
KFZ Kapilläre Rückfüllungszeit
min Minute
NMDA- Rezeptor N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor
NRS Numerical Rating Scale
OP Operation
ORL Opioid receptor like
PABAK Prevalance and Bias Adjusted Kappa
PLO Pluronic lecithin organogel
SAS Statistical Analysis System
s.c. Subkutan
SDS Simple Descriptive Scale
TFS Transdermal fentanyl solution
VAS Visual Analog Scale
Abkürzungsverzeichnis
VDS
VSS
Verteilungsvolumen
Verteilungsvolumen im Steady State
z.B. zum Beispiel
Einleitung
1
1 Einleitung
Die postoperative Schmerzausschaltung und ebenso die Erkennung von Schmerzen beim Tier
stellen immer noch Herausforderungen in der modernen Tiermedizin dar.
Inzwischen wird im Allgemeinen davon ausgegangen, dass Wirbeltiere über die notwendigen
sensorischen Mechanismen verfügen, nozizeptive Stimuli wahrzunehmen und zu verarbeiten,
sodass folglich angenommen werden kann, dass ein Ereignis, welches eine schmerzhafte
Erfahrung beim Menschen darstellt, eine vergleichbare beim Tier hervorruft (FLECKNELL
2008). Die Reaktionen der verschiedenen Spezies und selbst verschiedener Individuen
innerhalb einer Spezies auf einen empfundenen Schmerzreiz sind jedoch sehr unterschiedlich
und es kann hier keinesfalls eine generelle Analogie zum Verhalten des Menschen gezogen
werden (VAN HOOFF 1995; FLECKNELL 2008).
Um Schmerzen beim Tier adäquat beurteilen zu können, bedient man sich verschiedener
Schmerzskalen. Somit werden Schmerzen quantifiziert und Differenzen zwischen einzelnen
Untersuchern minimiert. Eine Schmerzskala muss im klinischen Alltag praktisch und schnell
anzuwenden sein und ohne Training der Untersucher vergleichbare Ergebnisse erzielen
(MORTON et al. 2005; REID et al. 2007).
Die Diskopathie ist eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen des Hundes (BRAY u.
BURBIDGE 1998b). Bei einem chirurgisch versorgten Bandscheibenvorfall muss von der
Entstehung von gemischten Schmerzen, also von neuropathischen Schmerzen aufgrund des
Insults am Rückenmark selber, aber auch von inflammatorischen Schmerzen aufgrund der
Gewebezerstörung im Operationsfeld und der Reaktion des Körpers auf den Vorfall,
ausgegangen werden (LAIM et al. 2009; AESCHBACHER 2010). Dementsprechend kommt
dem analgetischem Regime nach einem chirurgisch versorgten Bandscheibenvorfall eine
besondere Bedeutung zu.
Mit Hilfe der vorliegenden Studie soll evaluiert werden, ob Fentanyl beim Hund als
transdermale Lösung in Bezug auf die Applikationsart, die Wirkung als postoperative
Analgesie und der potenziell auftretenden Nebenwirkungen einer Schmerztherapie mit
wiederholten subkutanen Methadoninjektionen überlegen ist.
Einleitung
2
Zur Beurteilung des Schmerzverhaltens sollen alle Hunde mittels verschiedener Skalen
(visuelle Analogskala, Short-Form des Glasgow Composite Measure Pain Scale und der
Canine Acute Pain Scale der Colorado State University) evaluiert werden. Die angewandten
Schmerzskalen sollen im Hinblick auf ihre Gleichwertigkeit in der Beurteilung von
Schmerzen beim Hund verglichen werden.
Um Schmerzen im Zuge eines quantitativen, sensorischen Tests objektiv zu bewerten und um
die Entstehung von Hypo- oder Hyperästhesien auszuschließen, sollen mechanische
Reizschwellen mit von Frey Filamenten ermittelt werden. Diese Reizschwellen sollen sowohl
in den Behandlungsgruppen als auch zu gesunden Hunden verglichen werden.
Literaturübersicht
3
2 Literaturübersicht
2.1 Schmerz
2.1.1 Definition
Die International Association for the Study of Pain definiert Schmerz als „subjektive,
unangenehme, sensorische und emotionale Erfahrung, die durch eine tatsächliche oder
potentielle Schädigung des Gewebes ausgelöst wird“ (MERSKEY 1979). In der Fachliteratur
wird inzwischen im Allgemeinen davon ausgegangen, dass Wirbeltiere über die notwendigen
sensorischen Mechanismen verfügen, nozizeptive Stimuli wahrzunehmen und zu verarbeiten,
sodass folglich angenommen werden kann, dass ein Ereignis, welches eine schmerzhafte
Erfahrung beim Menschen darstellt, eine vergleichbare beim Tier hervorruft (FLECKNELL
2008). Auch VAN HOOFF et al. (1995) beschreiben, dass zwischen den neuronalen
Strukturen und Verhaltensäußerungen des Menschen und anderer Säugetiere signifikante
Ähnlichkeiten bestehen. Demnach ist es plausibel, dass auch Tiere Schmerzen und Leiden
erfahren können. Die Reaktionen der verschiedenen Spezies und selbst verschiedener
Individuen innerhalb einer Spezies auf einen empfundenen Schmerzreiz sind jedoch sehr
unterschiedlich und es kann hier keinesfalls eine generelle Analogie zum Verhalten des
Menschen gezogen werden (VAN HOOFF 1995; FLECKNELL 2008). Je weniger das Tier
dem Menschen ähnelt und je weniger komplex der Aufbau seines Organismus ist, desto
schwieriger ist es für den Beobachter, Reaktionen auf Schmerz als solche wahrzunehmen
(BATESON 1991).
2.1.2 Nozizeption
Der Begriff des Nozizeptors wurde von SHERRINGTON (1906) eingeführt, der erkannt hatte,
dass starke Reize, die dem Organismus schaden können, beispielsweise Wegziehreflexe
hervorrufen und als Schmerz wahrgenommen werden.
Ein Nozizeptor ist eine freie sensorische Nervenendigung, die eine Gewebeschädigung,
beziehungsweise Verletzung infolge thermischer, chemischer oder mechanischer Noxen in
elektrische Signale (Aktionspotentiale) umwandelt (Anonymous 1979; LAMONT et al. 2000).
Literaturübersicht
4
Nozizeptiver Schmerz entsteht dementsprechend durch mechanische, thermische, chemische
oder elektrische Stimulation von Nozizeptoren. Da Nozizeptoren auf zahlreichen Strukturen
im Körper zu finden sind, insbesondere der Haut, der Unterhaut, den Faszien, der Muskulatur,
den Gelenken, dem Periost, den spongiösen Knochen und den viszeralen Organen, kann
nozizeptiver Schmerz in nahezu allen Geweben ausgelöst werden und ist eine physiologische
Reaktion auf eine physiologische Stimulation (MESSLINGER 1997). Die Fortleitung erfolgt
zentripetal vom Rezeptor (Nozizeptor) über die sensiblen Anteile der peripheren Nerven
(LAMONT et al. 2000). Aufgrund ihrer Struktur kann eine Einteilung in Aδ- und C-Fasern
erfolgen. Während Aδ-Fasern dünne myelinisierte Fasern sind, die den Reiz mit einer
Geschwindigkeit von 5-30 m/s weiterleiten, sind C-Fasern, die in der Haut den
überwiegenden Teil der Nozizeptoren darstellen, unmyelinisiert und leiten den Reiz lediglich
mit einer Geschwindigkeit von 0,4-1,4 m/s (MESSLINGER 1997; MUIR u. WOOLF 2001;
DUBIN u. PATAPOUTIAN 2010). Die nozizeptiven Fasern enden im Rückenmark in den
Lamina I und V für myelinisierte Fasern und in der Lamina II für die unmyelinisierten Fasern.
Das sekundäre afferente nozizeptive Neuron leitet die Signale über die aufsteigenden Bahnen
des Rückenmarks, über das Stammhirn und den Thalamus zum Kortex. In den verschiedenen
Kortexarealen werden die kognitiven und emotionalen Anteile des Schmerzes
wahrgenommen und verarbeitet (LAMONT et al. 2000).
Zusätzlich gibt es absteigende antinozizeptive Leitungen, welche durch aktivierende oder
hemmende Einflüsse modulierend auf die Schmerzantwort einwirken (LAMONT et al. 2000;
LEMKE 2004; DUBIN u. PATAPOUTIAN 2010).
Man unterscheidet zwischen physiologischen und pathologischen Schmerzen (WOOLF 1989).
Bei physiologischen Schmerzen werden Nozizeptoren mit einer hohen Reizschwelle
stimuliert, die den Körper vor einer möglichen Verletzung warnen. Physiologsicher Schmerz
lässt sich gut lokalisieren und initiiert protektive Reflexe (MUIR u. WOOLF 2001). Bei
pathologischen Schmerzen werden Nozizeptoren mit einer niedrigen Reizschwelle aktiviert
und es kommt zu einem starken Schmerzempfinden. Man unterscheidet hierbei zwischen
inflammatorischen, durch eine Verletzung des Gewebes ausgelösten, und neuropathischen,
durch eine Verletzung von Nervenfasern ausgelösten Schmerz (WOOLF u. CHONG 1993).
Literaturübersicht
5
Bei einem Bandscheibenvorfall muss davon ausgegangen werden, dass sowohl eine
inflammatorische, als auch eine neuropathische Schmerzantwort ausgelöst wird (MUIR u.
WOOLF 2001; LAIM et al. 2009; AESCHBACHER 2010).
2.1.3 Sensibilisierungsmechanismen
Man unterscheidet zwischen peripherer und zentraler Sensibilisierung (WOOLF 1989; MUIR
u. WOOLF 2001). Bei der peripheren Sensibilisierung erfahren Nozizeptoren durch
inflammatorische Zytokine, wie z.B. Prostaglandine, Bradykinin und Histamin, eine
Sensibilisierung. Bei dieser kommt es durch eine Herabsetzung der Reizschwelle zur
vermehrten Auslösung von Aktionspotentialen und somit zur Hyperalgesie. Dabei können
Reize, welche normalerweise keinen Schmerz auslösen, zu starken Schmerzen führen
(WOOLF 1989; LEMKE 2004; LAMONT 2008).
Auch können durch Verletzungen und Entzündungen sogenannte schlafende Nozizeptoren
geweckt werden und eine Hypersensitivität bedingen (MUIR u. WOOLF 2001; LEMKE
2004). Im Zuge einer Sensibilisierung kann es entweder zur Allodynie (Reize, welche
normalerweise keinen Schmerz auslösen, werden als schmerzhaft empfunden) oder zur
primären (Reize, welche nur wenig schmerzhaft sind, werden als hochgradig schmerzhaft
empfunden) und sekundären Hyperalgesie (Schmerz wird an einer Lokalisation empfunden,
welche nicht mit dem Reiz in Verbindung steht) kommen (WOOLF u. CHONG 1993;
HAMMOND et al. 2008).
Eine zentrale Sensibilisierung der Nozizeptoren im Rückenmark findet auf ähnlichem Wege
wie in der Peripherie statt und wird durch diese bedingt (LEMKE 2004; LAMONT 2008).
Eine wiederholte Stimulation der peripheren Nozizeptoren führt zu einer vermehrten
Ausschüttung von Glutamat und Neuropeptiden von den afferenten Nervenfasern. Über eine
gesteigerte Aktivierung verschiedener Rezeptoren kommt es zum Calciumeinstrom in die
Zelle und zur Depolarisation der Zellmembran. Eine erhöhte Erregbarkeit der Neuronen ist
die Folge (LEMKE 2004). Dadurch kann es zu einer Hyperalgesie im Bereich der Verletzung,
aber auch in Bereichen, die nicht mit der Verletzung in Verbindung stehen, kommen
(LEMKE 2004).
Literaturübersicht
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Es werden verschiedene Strategien beschrieben, um sowohl einer peripheren, als auch einer
zentralen Sensibilisierung entgegenzuwirken. Eine tragende Rolle bei der zentralen
Sensibilisierung spielt der NMDA-Rezeptor (N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor).
NMDA-Rezeptor Antagonisten wie Ketamin, Amantadine, aber auch Methadon, können über
eine Inhibition dieses Rezeptors analgetisch wirken und gleichzeitig eine Sensibilisierung
verhindern (GORMAN et al. 1997; LEMKE 2004; LAMONT 2008).
Antikonvulsive Medikamente wie Gabapentin und Pregabalin binden präsynaptisch an
Calicumkänale, die während der Sensibilisierung vermehrt exprimiert werden, und bedingen
somit eine Analgesie, ebenso verhindern sie eine Hyperalgesie (FIELD et al. 1997; LAMONT
2008).
Opioide wirken sowohl zentral als auch peripher. Da peripher in entzündeten Geweben
Opioidrezeptoren vermehrt exprimiert werden, kann einer Sensibilisierung der Nozizeptoren
durch inflammatorische Zytokine über diese Rezeptoren entgegengewirkt werden
(DICKENSON 1991; LAMONT 2008).
Auch nicht-steroidale Antiphlogistika können eine periphere Sensibilisierung über eine
Hemmung der Prostaglandinsynthese verringern (LAMONT 2008).
2.1.4 Multimodales Schmerzmanagement
Jeder Patient, der potenziell Schmerzen haben könnte, sollte eine analgetische Versorgung
erhalten. Allein die Prinzipien der Ethik begründen deren Notwendigkeit. Darüber hinaus
kann mit einer effizienten Analgesie der Heilungsprozess beschleunigt und postoperative
Komplikationen verringert werden (BATESON 1991).
Heutzutage hat sich das Konzept des prä-emptiven und des multimodalen
Schmerzmanagements durchgesetzt. Prä-emptive Schmerztherapie bedeutet, dass idealerweise
schon vor dem potenziell schmerzhaften Insult (Operation) eine Therapie eingeleitet wird, die
während und nach der Operation aufrechterhalten werden sollte (WOOLF u. CHONG 1993).
Beim multimodalen Schmerzmanagement wird durch additive oder synergistische Effekte
verschiedener Medikamente eine verbesserte Analgesie erreicht. Eventuell kann die Dosis
Literaturübersicht
7
einzelner Komponenten reduziert und somit auch Nebenwirkungen verhindert bzw.
abgeschwächt werden (LAMONT 2008).
Da die Schmerzen über verschiedene Mechanismen wahrgenommen und bewertet werden,
gibt es die Möglichkeit beim multimodalen Schmerzmanagement an unterschiedlichen
Punkten in das Geschehen einzugreifen. Damit wird ein schmerzhaftes Erlebnis und
insbesondere eine Sensibilisierung verhindert, welche ansonsten zu einer chronischen
Schmerzproblematik führen könnte (LAMONT 2008).
Die in dieser Arbeit verwendeten Opioide greifen im dorsalen Horn des Rückenmarks - über
die dort in großer Dichte vorhandenen Opioidrezeptoren - in die Weiterleitung des
Schmerzreizes ein und blockieren diese. Nach der Bindung von Opioiden am Rezeptor wird
präsynaptisch die Ausschüttung von Neurotransmittern verringert und postsynaptisch über
den Einstrom von Kaliumionen eine Hyperpolarisation der Zellmembran hervorgerufen
(DICKENSON 1991; WOOLF u. CHONG 1993).
Auch im Bereich des Gehirns und der absteigenden antinozizeptiven Leitungen gibt es
Opioidrezeptoren, welche hier zusätzlich eine Analgesie vermitteln, jedoch über die
Rezeptoren im Gehirn auch zu einer Sedation führen können (WOOLF u. CHONG 1993;
LEMKE 2004; LAMONT 2008).
Das als add-on Medikation verwendete Antikonvulsivum Pregabalin ist analgetisch wirksam,
indem es im Bereich des Dorsalhorns des Rückenmarks an spannungsabhängige
Calciumkanäle bindet und die Erregbarkeit der Neuronen herabsetzt. Trotz der strukturellen
Ähnlichkeit des Pregabalins mit dem inhibitorischen Neurotransmitter Gamma-
Aminobuttersäure (GABA) zeigt Pregabalin keine Aktivität am GABA-Rezeptor. Seine
Wirkung beruht vielmehr auf der Bindung an die alpha-delta Untereinheit
spannungsabhängiger Caliciumkanäle. Nach der Bindung verringert Pregabalin den Einstrom
von Calciumionen und führt somit zu einer verminderten Freisetzung von Neurotransmittern
wie Glutamat, Noradrenalin und Substanz P an den Synapsen (FIELD et al. 1997; TAYLOR
et al. 2007; LAMONT 2008; SALAZAR et al. 2009).
Literaturübersicht
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Beim Menschen wird Pregabalin als Antikonvulsivum im Rahmen der Epilepsietherapie, aber
auch bei schmerzhaften Neuropathien und Angstzuständen eingesetzt (TAYLOR et al. 2007;
KUKANICH 2013; POPA et al. 2016).
SALAZAR et al. (2009) weisen nach, dass beim Hund nach oraler Verabreichung von
~4 mg/kg Pregabalin die Plasmakonzentrationen in der Zeit von 1,5 bis 6 Stunden nach
Applikation in dem für den Menschen als therapeutisch wirksam angesehenen Bereich von
2,8 – 8,2 µg/ml liegen.
Es ist bekannt, dass beim Menschen der Opioidbedarf nach Operationen mit der Gabe von
Pregabalin gesenkt werden kann und somit auch opioid-induzierte Nebenwirkungen
verringert werden können (ZHANG et al. 2011; KUKANICH 2013).
In der experimentellen Studie von POPA et al. (2016) wird eine synergistisch, additive
Wirkung von Pregabalin und dem schwachen Opioid Codein nach Ligatur des N. ischiadicus
bei Ratten ermittelt.
Das Konzept des multimodalen Schmerzmanagements geht über die Anwendung von
Medikamenten hinaus, da auch der mentale Zustand des Tieres und die Umgebung einen
Einfluss auf das Schmerzempfinden haben. Da Angst und Stress die Schmerzempfindung
beeinflussen, empfiehlt DYSON (2008) die Schaffung einer ruhigen, sauberen und trockenen
Umgebung mit angenehmen Licht und einer angemessenen Temperatur.
Weiterhin wird zu physiotherapeutischen Anwendungen geraten. Durch gezielte passive und
aktive Bewegungsübungen bleibt die Beweglichkeit und Muskelkraft erhalten (THOMAS et
al. 2014). LANE u. HILL (2016) weisen einen positiven Effekt von manuellen Anwendungen
und Akkupunktur auf die allgemeine Befindlichkeit beim Hund nach.
2.1.5 Beurteilung von Schmerzen und Schmerzskalen
Um eine adäquate analgetische Versorgung der Patienten gewährleisten zu können, muss
zunächst beurteilt werden, ob ein Patient Schmerzen hat oder nicht. In der Veterinärmedizin
stellt dies eine große Herausforderung für den Untersucher dar. Viele Tiere kaschieren ihre
Schmerzen in einer ungewohnten Umgebung und zeigen ein Verhalten, welches sich deutlich
Literaturübersicht
9
von dem im heimischen Umfeld unterscheidet (HANSEN 2003). Es gilt also auch, die
unauffälligen Hinweise aus dem Verhalten der Tiere zu deuten und bei Bedarf eine
entsprechende Therapie einzuleiten.
Physiologische Parameter, die mit Schmerzen assoziiert werden, sind Herz- und
Atemfrequenz, Pupillenweite, Temperatur und Blutdruck. Laut LAFUENTE et al. (2005)
korrelieren diese Parameter jedoch nicht mit der Stärke der Schmerzen. HOLTON et al.
(1998a) können keinen signifikanten Zusammenhang der Atem- und Herzfrequenz und der
Höhe einer numerischen Skala zur Erfassung der Schmerzhaftigkeit erkennen.
Das äußere Erscheinungsbild, Bewegung und Körperhaltung, der mentale Zustand,
Verhaltensmuster wie Aggressionen, Angst und Lautäußerungen, die spontan oder bei
Interaktion mit dem Untersucher auftreten, sind Anzeichen von Schmerz, die subjektiv zu
bewerten sind (LAFUENTE et al. 2005).
Eine weitere Schwierigkeit liegt in der Unterscheidung von schmerzhaften und dysphorischen
Tieren. Insbesondere in der Aufwachphase können durch die Nachwirkungen der
Narkosemittel Zustände der Dysphorie, Exzitationen und Verwirrtheit auftreten und sollten
nicht mit Schmerzen verwechselt werden. Andere Tiere wiederum können nach der Narkose
noch deutlich sediert sein und sind somit nicht in der Lage, ihre Schmerzen zu zeigen
(BECKER et al. 2013).
Um die subjektiven Schmerzanzeichen in Worte und Zahlen zu fassen, bedient man sich
verschiedener Hilfsmittel, die im Folgenden näher erläutert werden.
Einfach beschreibende Skala
Bei der, von KEELE (1948) zuerst für den Menschen beschriebenen, Simple Descriptive
Scale (SDS) ordnet der Betrachter dem Tier einen von vier bis fünf vorgegebenen Begriffen
zu: nicht schmerzhaft, geringgradig schmerzhaft, mittelgradig schmerzhaft, hochgradig
schmerzhaft.
Literaturübersicht
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Numerische Skala
Wird die Numerical Rating Scale (NRS) verwendet, vergibt der Untersucher bezüglich der
Schmerzbeurteilung eine Zahl zwischen null und zehn. Hierbei bedeutet „null“ frei von
Schmerzen und „zehn“ die stärksten sich vorstellbaren Schmerzen (SCOTT u. HUSKISSON
1976; DOWNIE et al. 1978).
Visuelle Analogskala
Die auch in dieser Studie verwendete Visual Analog Scale (VAS) besteht aus einem 100 mm
langen Messbalken. Auch hier bedeutet „null“ keine Schmerzen und der Wert
„100“ unerträgliche Schmerzen. Der Untersucher setzt dort auf dem Balken eine Markierung,
die ihm in Bezug auf den Patienten zu diesem Zeitpunkt am passendsten erscheint.
Anschließend wird der Abstand vom Nullpunkt in mm abgelesen und als Maß für den
bestehenden Schmerz herangezogen (SCOTT u. HUSKISSON 1976; DOWNIE et al. 1978).
SDS, NRS und VAS sind unidimensionale, subjektive Skalen und beschreiben somit lediglich
die Intensität der Schmerzen (CHAPMAN et al. 1985; HOLTON et al. 2001; MORTON et al.
2005). Außerdem zeigen HOLTON et. al. (1998b), dass eine inakzeptabel große Variabilität
zwischen einzelnen Untersuchern bei Anwendung dieser Skalen beim Hund vorhanden ist.
Somit wurde begonnen an einer Skala zu arbeiten, die sowohl den multidimensionalen
Charakter von Schmerz reflektiert, als auch die Variabilität zwischen den Betrachtern
minimiert.
Modifizierte verhaltensbasierte Schmerzskalen
Um eine modifizierte verhaltensbasierte Skala, composite measure pain scale (CMPS), zur
Erkennung von akuten Schmerzen beim Tier in der Klinik zu erarbeiten, gehen HOLTON et
al. (2001) dreiphasig vor. Zunächst werden 279 Begriffe von 79 Tierärzten, die
Verhaltensweisen bzw. physiologische Veränderungen beschreiben, welche mit Schmerzen
assoziiert sind, gesammelt. Als nächstes werden von diesen 279 Begriffen zu ungenaue
Begriffe-, bzw. Begriffe, die eine körperliche Situation beschreiben, ausgeschlossen. Am
Ende bleiben 47 Begriffe, davon 39 Verhaltensweisen und acht physiologische Parameter,
Literaturübersicht
11
bestehen. Des Weiteren werden diese Begriffe, basierend auf dem tierischen Verhalten, in
sieben Kategorien eingeteilt. Die sieben Kategorien sind Körperhaltung, Verhalten,
Behaglichkeit/Aktivität, Vokalisation, Mobilität, Beachtung der Wunde und die Reaktion auf
Wundpalpation. Unter jeder Kategorie befinden sich weitere Worte und Begriffe, aus denen
der Untersucher sich den Begriff aussucht, der zu diesem Zeitpunkt das Verhalten des Tieres
am besten beschreibt. Diese Begriffe werden exakt definiert, um eine subjektive Interpretation
zu verhindern und somit eine Konstanz bei Verwendung durch unterschiedliche Untersucher
zu gewährleisten. Um eine Intervallskala zur quantitativen Messung von Schmerzen zu
erstellen, werden alle Begriffe gewichtet und mit Zahlenwerten verknüpft. Am Ende werden
diese Zahlen addiert. Somit ist es möglich, einen mess- und graduierbaren, sowie
vergleichbaren Wert zu erhalten. Dieser Zahlenwert gilt als Maß des Schmerzes (MORTON
et al. 2005).
Da HOLTON et al. (1998a) keinen signifikanten Zusammenhang zwischen physiologischen
Parametern und der Schmerzhaftigkeit von Hunden nachweisen können, werden die
physiologischen Parameter im Laufe der Entwicklung des CMPS gestrichen.
Eine Schmerzskala muss im klinischen Alltag praktisch und schnell anzuwenden sein und
ohne Training der Untersucher vergleichbare Ergebnisse erzielen (MORTON et al. 2005;
REID et al. 2007).
REID et al. (2007) entwickeln deshalb eine Kurzform des CMPS und testen diese klinisch.
Erneut werden bei der Entwicklung einige der Begriffe zusammengelegt, hinzugefügt oder
entfernt. Am Ende bleiben die Oberbegriffe: Vokalisation, Beachtung der Wunde, Mobilität,
Reaktion auf Wundpalpation, Verhalten und Körperhaltung/Aktivität. Die beschreibenden
Elemente in den Kategorien werden nach ihrer Assoziation mit der Stärke des Schmerzes
geordnet. Diese Kurzform des CMPS enthält auch Instruktionen für den Untersucher. Tiere,
die einer Wirbelsäulen- oder Beckenoperation unterzogen worden waren, sowie Tiere mit
multiplen frakturierten Beinen, die bewegungseingeschränkt sind, sollen ohne die Kategorie
„Mobilität“ untersucht werden.
Nach klinischen Tests kann ein Grenzwert festgelegt werden, der eine Rescueanalgesie
indiziert. Sollte ein Patient sechs oder mehr von 24 möglichen, bzw. fünf oder mehr von 20
Literaturübersicht
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(ohne die Kategorie Mobilität) zu ermittelnden Punkten erhalten, so ist die Gabe einer
zusätzlichen analgetischen Therapie angebracht (REID et al. 2007).
In dieser Arbeit wird sowohl der hier beschriebene und klinisch getestete Short-Form
Glasgow Composite Measure Pain Scale (CMPS-SF), sowie der noch nicht validierte Canine
Acute Pain Scale der Colorado State University genutzt.
Von Frey Filamente
Seit ihrer Einführung 1896 durch von Frey (VON FREY 1896) werden von Frey Filamente
beim Menschen zur Bestimmung der Berührungsempfindlichkeit genutzt. Heute werden von
Frey Filamente zunehmend in der Schmerzforschung eingesetzt. Mit von Frey Filamenten ist
es möglich, Schmerzen im Zuge von quantitativen, sensorischen Tests objektiv zu bewerten
(KEIZER et al. 2007b).
Ursprünglich verwendete von Frey Menschenhaare und Tierborsten, die rechtwinklig an
einem Stab befestigt sind. Wird das Haar mit dem freien Ende rechtwinklig gegen die Haut
gedrückt wird eine Kraft ausgeübt. Diese Kraft wächst bis zum Durchbiegen des Haares und
bleibt dann weitgehend konstant (VON FREY 1896).
Die Biegekraft hängt von der Länge und der Steifheit des Haares ab. Die Haare werden später
durch synthetische Fasern ersetzt. Sets von Filamenten werden, nach einer logarithmischen
Skala stärker werdender Kraft, die sie ausüben, wenn sie auf die Haut gedrückt werden, in
Gramm hergestellt. Dabei beinhalten die Sets Filamente mit den Nummern 1,65 bis 6,65. Dies
entspricht einer Kraft in Gramm von 0,008 g bis 300 g bzw. 0,08 mN bis 2943 mN (TENA et
al. 2012). Dünne von Frey Filamente stimulieren dabei niedrigschwellige Aß-Fasern, starke
Filamente stimulieren Aδ-Nozizeptoren und, falls eine periphere Sensibilisierung vorliegt,
evtl. sogar C-Fasern (KEIZER et al. 2008). Es ist jedoch nicht möglich, aus der Untersuchung
mit von Frey Filamenten auf den Subtyp einer Hyperästhesie oder den Mechanismus, der den
Schmerz auslöst, zu schließen (KEIZER et al. 2008). Es ist sogar nicht ausgeschlossen, dass
eine Allodynie, wenn die dafür verantwortlichen Fasern mit den verwendeten Filamenten
nicht stimuliert werden, unerkannt bleibt (KEIZER et al. 2007b).
Literaturübersicht
13
Das synthetische Material, aus dem die Filamente heute bestehen, hat plastische
Eigenschaften und die Kraft einer Faser nimmt mit konstantem Druck ab. Auch wird die Kraft
durch Schwankungen der Raumtemperatur und der Luftfeuchtigkeit beeinflusst (ANDREWS
1993). Insbesondere eine hohe Luftfeuchtigkeit schwächt die Kraft der Filamente ab. Nach
24 Stunden bei normaler Luftfeuchtigkeit (60 %) und Temperatur (22° C) erlangen die
Filamente ihre ursprüngliche Kraft zurück (ANDREWS 1993).
Des Weiteren haben die heute verwendeten Filamente eine abgerundete Spitze, um eine
nozizeptive Reizung zu verhindern (ROLKE et al. 2006).
KEIZER et al. (2007b) finden beim Menschen mit neuropathischen Schmerzen eine mittlere
Schmerzschwelle bei der Applikation des Filaments, welches der Stärke von 4 g entspricht.
Alle Schmerzschwellenwerte befinden sich bei einer Filamentgröße über 4,08 (1 g) und unter
4,93 (8 g). In dieser Studie können bei gesunden Individuen und auf der kontralateralen Seite
der Patienten mit neuropathischen Schmerzen zwar „pieksende“ Empfindungen, jedoch mit
keinem der Filamente Schmerzen (Stärke bis 300 g), ausgelöst werden. KEIZER et al.
(2007a) postulieren in ihrer Studie außerdem, dass die quantitativen sensorischen Messungen
mit den von Frey Filamenten funktionieren, da sich bei einer subjektiv wahrgenommen
Besserung der Schmerzen ein erhöhter Schwellenwert zeigt.
Laut Definition der Begriffe Allodynie und Hyperalgesie müssen die Schmerzen, die im
Bereich der erkrankten Hautareale empfunden wurden, als Allodynie angesprochen werden,
da keines der angewendeten Filamente schmerzhafte Empfindungen auf gesunder Haut
auslösen kann (KEIZER et al. 2007b; KEIZER et al. 2008).
Weitere Studien zu Schmerzschwellenwerten, ermittelt mit von Frey Filamenten, wurden an
Hunden und Ratten durchgeführt. Der Unterschied zu den Studien am Menschen ist, dass der
Mensch ein verbales Signal bezüglich der Schmerzhaftigkeit geben kann und somit zwischen
dem Fühlen eines Reizes und tatsächlichem Schmerz unterschieden werden kann. Bei Tieren
muss auf andere Signale wie z.B. Vokalisation, Zurückweichen oder Zurückziehen einer
Gliedmaße geachtet werden. Ob eine tatsächliche Schmerzempfindung oder nur eine
unangenehme Wahrnehmung des Reizes stattgefunden hat, kann bei Tieren nicht sicher
differenziert werden (KUKANICH et al. 2005b; LAMBERT et al. 2009).
Literaturübersicht
14
Die Arbeitsgruppe um DETLOFF et al. (2010) testet die Schwellenwerte für Schmerzen an
gesunden Ratten und an Tieren mit Rückenmarksverletzungen. Es werden Filamente in den
Stärken von 6 g bis 125,8 g eingesetzt. Nachdem die Ratten sich über fünf Tage je
20 Minuten an den Testkäfig gewöhnen konnten, werden die Filamente von unten an die
Hinterpfote gedrückt. Für gesunde Ratten wird ein Schwellenwert von 38,6 g bis 125,8 g
ermittelt. Tiere mit einer Rückenmarksverletzung zeigen Schwellenwerte von 2,04 g bis
28,8 g. Weiterhin ist ein negativer Zusammenhang von der Schwere der
Rückenmarksverletzung und der Empfindlichkeit gegenüber den Filamenten erkennbar.
Mit einem elektronischen von Frey Gerät wird am Karpalgelenk für gesunde Hunde ein
Schmerzschwellenwert von 185 g ± 4,1 g ermittelt (KUKANICH et al. 2005b). In der
gleichen Studie erhöht sich nach der Gabe von 1 mg/kg Morphin intravenös der
Schwellenwert bei allen sechs Hunden signifikant. Bei drei von sechs Hunden liegt dieser
eine Stunde nach Morphingabe sogar bei 1000 g. Vier Stunden nach der Morphininjektion
sind die Schmerzschwellen nicht mehr statistisch signifikant unterschiedlich zu den
Ausgangswerten. Eine weitere Studie zeigt, dass sowohl unter Morphindauertropfinfusion, als
auch nach wiederholten Gaben von Morphinboli die Schwellenwerte signifikant erhöht zum
Ausgangswert sind (KUKANICH et al. 2005c).
An den Hinterbeinen von in Seitenlage liegenden, gesunden Hunden werden Schwellenwerte
von 155,8 ± 37,7 g für das linke Bein und 154,7 ± 67,2 g für das rechte Bein ermittelt. In
dieser Studie wird ebenso ein elektronisches von Frey Gerät verwendet. Die sensorische
Reizschwelle wird bei Vokalisation oder Wegziehen des Beines von Seiten des Hundes
definiert. Die größte Kraft, die mit dem Gerät appliziert werden kann, ist 1000 g. In dieser
Studie werden außerdem Hunde mit einseitigem Kreuzbandriss und solche mit
thorakolumbalen Bandscheibenvorfall evaluiert. Bei den Hunden mit einseitigem
Kreuzbandriss ergeben sich keine signifikanten Unterschiede des Schwellenwertes zur
gesunden Kontrollgruppe und auch nicht zu dem eigenen kontralateralen gesunden Bein.
Einen signifikanten Unterschied gibt es jedoch bei den Hunden mit operiertem
Bandscheibenvorfall im Vergleich zu der gesunden Kontrollgruppe. Die sensorische
Reizschwelle liegt bei den erkrankten Tieren signifikant höher. Die mittleren Schwellenwerte
betragen in dieser Gruppe 351,1 ± 116,5 g für die linke und 420,3 ± 157,7 g für die rechte
Literaturübersicht
15
Hintergliedmaße (MOORE et al. 2013). Die Arbeitsgruppe um MOORE et al. (2013)
postuliert, dass somit eine sensorische Dysfunktion nach einer Erkrankung des Rückenmarks
mit dem von Frey Gerät messbar ist.
Weitere Faktoren, die die Reizschwelle beeinflussen, sind zum einen das Temperament und
die Ängstlichkeit der Tiere und auch die Körpergröße der Hunde. Es wird empfohlen, dass die
Tiere Zeit zur Akklimatisierung bekommen und dass in weiteren Studien zur Erstellung von
Norm- und Richtwerten von mit von Frey Filamenten gemessenen Schwellenwerten die
Größe der Hunde in die Auswertung mit einfließt.
2.2 Opioidanalgetika
Bis in die heutige Zeit gelten die Opioidanalgetika als die potentesten und effizientesten
Schmerzmittel in der Human- und Veterinärmedizin (PASCOE 2000; LAMONT u.
MATHEWS 2007; DUGDALE 2010). Ihre analgetische Wirkung beruht auf einer Hemmung
der Erregungsübertragung polysynaptischer Bahnen. Dies führt zu einer Abschirmung der
Assoziationsareale im Frontalhirn. Der Schmerzreiz wird zwar noch wahrgenommen und
bleibt lokalisierbar, er wird jedoch nicht mehr als unangenehm bewertet (LÖSCHER 2006;
LAMONT u. MATHEWS 2007).
Morphin repräsentiert das klassische Opioid. Dabei handelt es sich um eine natürlich
vorkommende Verbindung. Es ist ein Alkaloid, welches aus dem eingetrockneten Milchsaft
von Papaver somniferum, dem Schlafmohn, gewonnen wird. Morphin ist ein sehr wirksames
Analgetikum, zeigt aber gravierende Nebenwirkungen. Auf der intensiven Suche nach
nebenwirkungsarmen Morphinderivaten entstanden verschiedene halb- und vollsynthetische
Opioidverbindungen. Zu den synthetischen Vertretern der Stoffgruppe gehören
Levomethadon, Methadon, Butorphanol, Buprenorphin und auch Fentanyl (BUSCHMANN et
al. 2002; LÖSCHER 2006).
Die Wirkungen der Opioide werden über Rezeptoren vermittelt. Zweifelsfrei konnte die
Existenz von drei Rezeptortypen, µ-, κ- und δ-Rezeptor, bewiesen werden. Es gibt bei den
jeweiligen Rezeptortypen weitere Subtypen. Für den µ-Rezeptor sind wiederum drei
Subtypen identifiziert (PASCOE 2000; WAGNER 2009).
Literaturübersicht
16
Bei allen Opioidrezeptoren handelt es sich um G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die mit
sieben transmembranalen Domänen in die Plasmamembran eingebunden sind. Der
N-Terminus ist nach außen gerichtet und ist an der Bindung der Liganden beteiligt. Der
C-Terminus ragt ins Zellinnere und ist für die Signaltransduktion zuständig (FRIDERICHS u.
STRASSBURGER 2002).
Morphin und seine synthetischen Derivate binden an den µ-Rezeptor und vermitteln eine
starke Analgesie. Allerdings entstehen über eine Wirkung am µ-Rezeptor auch die
Nebenwirkungen der Opioide wie Bradykardie, Obstipation, Atemdepression, sowie Sucht
und Abhängigkeit (PAPICH 2000; WAGNER 2009). Die in dieser Studie eingesetzten
Medikamente, Methadon und Fentanyl, wirken als Agonisten am µ-Rezeptor.
Auch der κ-Rezeptor vermittelt eine gute Analgesie. Bei der Aktivierung dieser Rezeptoren
entstehen allerdings extrem unangenehme Nebenwirkungen mit Dysphorie und
Halluzinationen, sowie Sedierung und Diurese. Mittel, die eine alleinige Wirkung auf die
κ-Rezeptoren haben, werden aufgrund dieser Nebenwirkungen nicht medizinisch eingesetzt.
Die gemischten Agonisten-Antagonisten wie Pentazosin und Butorphanol haben eine
antagonistische oder eine partiell-agonistische Wirkung am µ-Rezeptor und eine agonistische
Wirkung am κ-Rezeptor. Dies führt zu einer mittleren bis starken analgetischen Wirksamkeit
mit deutlich geringeren Nebenwirkungen (FRIDERICHS u. STRASSBURGER 2002).
Der δ-Rezeptor scheint vorwiegend der Modulation bzw. der Kooperation mit den
μ-Rezeptoren zu dienen (FRIDERICHS u. STRASSBURGER 2002).
Der ORL1-Rezeptor (opiod receptor like) mit dem Peptid Nozizeptin als Ligand stellt eine
Besonderheit dar, denn er produziert einen antiopioiden oder pronozizeptiven Effekt. Je nach
Lokalisation und Spezies werden aber auch analgetische Eigenschaften durch Nozizeptin
hervorgerufen (FRIDERICHS u. STRASSBURGER 2002).
Literaturübersicht
17
2.2.1 Nebenwirkungen von Opioidanalgetika
Atemdepression
Durch eine Herabsetzung der Sensitivität des Atemzentrums gegenüber Veränderungen des
CO2-Gehalts des Blutes kann es zu einer Atemdepression kommen. Hunde sind allerdings
deutlich weniger empfindlich für eine Nebenwirkung dieser Art als Menschen. Die klinischen
Dosierungen sollten bei Anwendung ohne weitere atemdepressive Medikamente keine
klinisch relevante Atemdepression induzieren (MONTEIRO et al. 2008; DUGDALE 2010).
Gastrointestinale Nebenwirkungen
Über eine Stimulation von Chemorezeptoren in der Triggerzone der Medulla oblongata,
welche nicht durch die Blut-Hirn-Schranke geschützt sind, kann es zu Vomitus kommen.
Gleichzeitig üben die meisten Opioide jedoch einen antiemetischen Effekt direkt am
Brechzentrum aus. Dieses ist allerdings von der Blut-Hirn-Schranke geschützt. Somit können
weniger lipophile Opioide, wie Morphin oder Oxymorphon, initial Vomitus auslösen, bevor
der antiemetische Effekt am Brechzentrum eintritt. Lipophilere Stoffe wie Fentanyl oder
Methadon wirken vermutlich gleichzeitig an beiden Orten, so dass kein Erbrechen ausgelöst
wird (DUGDALE 2010).
Des Weiteren erhöhen Opioide über im Plexus myentericus der glatten Muskulatur des Darms
lokalisierte µ-, und δ-Rezeptoren die Motilität des Darms. Eine intravenöse Applikation führt
nicht selten zur Defäkation (LAMONT u. MATHEWS 2007). Die Motilität ist jedoch
ungerichtet, es entsteht ein Spasmus der glatten Muskulatur und insgesamt wird die
propulsive Peristaltik vermindert. Im Verlauf bedingt dies eine Konstipation. Eine
Konstriktion des Pylorus kann zu einer Magenentleerungsstörung führen (LAMONT u.
MATHEWS 2007).
Beim Menschen bedingt eine Erhöhung des Tonus der glatten Muskulatur der Gallenblase
und einer gleichzeitigen Konstriktion des M. sphincter oddi einen Gallerückstau und es kann
zu Gallenkoliken kommen. Studien zu dieser Problematik bei Tieren liegen nicht vor
(KOJDA 2007; LAMONT u. MATHEWS 2007; DUGDALE 2010).
Literaturübersicht
18
Kardiovaskuläre Nebenwirkungen
Opiode können über verschiedene Mechanismen eine Senkung des Blutdruckes auslösen. Je
nach Medikament und Dosierung bestehen große Unterschiede (EBERT et al. 2002). Die
beteiligten Mechanismen sind die Freisetzung von Histamin aus Mastzellen (vor allem nach
intravenöser Gabe von Morphin), die Senkung des Sympathikotonus und die Hemmung der
durch CO2 ausgelösten Reflexvasokonstriktion (LÖSCHER 2006; KOJDA 2007).
Des Weiteren kann es bei der Anwendung von Opioiden durch einen verstärkten Vagotonus
zu einer Bradykardie kommen (EBERT et al. 2002). Während einer opioidinduzierten
Bradykardie bleiben sowohl Myokardkontraktilität, als auch der Gefäßtonus unverändert
(HAMMOND et al. 2008).
Urinretention
Der Einsatz von Opioiden kann den Tonus der Muskulatur des Harnblasensphinkters steigern
sowie die Detrusorkontraktilität und die Sensibilität der Blase reduzieren, sodass bei Patienten
während einer Opioid-Therapie eine Harnverhaltung entstehen kann (LAMONT u.
MATHEWS 2007). µ-Agonisten hemmen die Freisetzung von antidiuretischem Hormon und
können somit eine Veränderung der Urinproduktion bedingen. Das Problem der
Harnverhaltung im Zusammenhang mit der Opioid-Gabe ist prinzipiell bekannt, beschrieben
ist es beim Tier jedoch nur nach intrathekaler bzw. epiduraler Gabe (DRAY u. METSCH
1984; HERPERGER 1998; EL-BINDARY u. ABU EL-NASR 2001; KONA-BOUN et al.
2003).
Hinsichtlich des Auftretens einer Dysurie gibt es große Unterschiede im Verhalten der
unterschiedlichen Opioid-Präparate. So wirken μ- und κ-Opioid-Agonisten bezüglich des
Urinabsatzes bzw. der Urinproduktion konträr (LEANDER 1983). Während die κ-Agonisten
eine Diurese mit einem gesteigerten Urin Output bewirken, die nur durch sehr hohe Naloxon-
Dosen (10 mg/kg) antagonisierbar ist, entsteht beim Einsatz von den μ-Agonisten Morphin
und L-Methadon ein vermindertes Urin Output, das jedoch mit niedrigeren Naloxon-Dosen
(0,01-0,1 mg/kg) antagonisiert werden kann (LEANDER 1983). Eine mäßige, relativ
naloxonresistente Diurese tritt nach der Gabe von Butorphanol auf (LEANDER 1983).
Literaturübersicht
19
Euphorie und Dysphorie
Euphorie und auch Anxiolyse werden der Vermittlung von µ- und δ-Rezeptoren im
Zusammenspiel mit einer gesteigerten dopaminergen Aktivität zugeschrieben. Demgegenüber
vermitteln κ-Rezeptoren Aversionen, die mit einer starken Hemmung des zentralen
dopaminergen Systems einhergehen (EBERT et al. 2002; FRIDERICHS u.
STRASSBURGER 2002).
Hypo- und Hyperthermie
Opioide führen zu einer Dämpfung der Temperaturregulation im Thalamus. Hier gibt es
deutliche tierartliche Unterschiede. Bei Hunden kommt es vermehrt zu Hypothermien,
während bei Katzen, Ziegen, Pferden und Rindern eine Erhöhung der Körpertemperatur
festgestellt werden kann (LÖSCHER 2006; LAMONT u. MATHEWS 2007).
Zusätzlich wird beim Hund nach intravenöser Gabe von Methadon sehr oft Hecheln
beobachtet. Über diesen Mechanismus kommt es zusätzlich zu einem Wärmeverlust über den
Atmungstrakt (PASCOE 2000).
Hyperalgesie
CELERIER et al. (2000) untersuchen den Einsatz von Fentanyl-Boli bei Ratten. Fentanyl
wird in vier unterschiedlichen Dosierungen in 15 minütigen Intervallen subkutan injiziert. Die
Arbeitsgruppe bemerkt eine früh auftretende Erhöhung des nozizeptiven Schwellenwertes
(Analgesie) für zwei bis fünf Stunden. In der anschließenden späteren Phase wird über
maximal fünf Tage eine Hyperalgesie hervorgerufen, wobei die Schmerzgrenze bis zu 30 %
unterhalb des Basalwertes liegt. Diese Hyperalgesie steigt mit Erhöhung der Fentanyl-Dosis
an. Durch die Aktivierung des μ-Opioid-Rezeptors wird der Glutamat-Effekt am
N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor (NMDA-Rezeptor) verstärkt. Eine gesteigerte Glutamat-
Freisetzung im Dorsalhorn (präsynaptisch) oder eine gesteigerte, NMDA-vermittelte
Glutamat-Antwort (postsynaptisch) sind die Folge und zugleich der Grund für die
Hyperalgesie. Durch die subkutane Gabe von 10 mg/kg Ketamin, einem NMDA-Rezeptor-
Antagonisten, vor der Opioidapplikation wird die analgetische Phase verstärkt und die
Entstehung einer Hyperalgesie verhindert.
Literaturübersicht
20
Da auch Methadon einen schwachen Antagonisten am NMDA-Rezeptor darstellt, wird die
Verhinderung der Entwicklung einer Hyperalgesie nach einer Therapie mit diesem Opioid
diskutiert (GORMAN et al. 1997; EBERT et al. 1998).
Weitere Nebenwirkungen
Im Folgenden werden weitere mögliche Nebenwirkungen einer Opioidbehandlung aufgeführt:
Histaminfreisetzung aus Mastzellen
Toleranz/Abhängigkeit
Miosis (Hunde, Ratten, Kaninchen, Mensch)
Mydriasis (Katze, Pferde, Schafe)
Hemmung laryngealer Reflexe
antitussive Wirkung
Immunsuppression
Suppression der Freisetzung von GnRH (gonadotropin-releasing-hormone) und CRH
(corticotropin-releasing-hormone) (LÖSCHER 2006; LAMONT u. MATHEWS
2007; WAGNER 2009).
2.3 Methadon
Methadon ist ein stark schmerzstillendes, vollsynthetisches Opioid. Seine analgetische Potenz
ist etwa 1- bis 1,5-mal größer als die des Morphins (PASCOE 2000; WAGNER 2009).
Methadon liegt als Racemat aus seinem linksdrehenden Enantiomer Levomethadon und dem
rechtsdrehenden Dextromethadon vor. Dabei besitzt Levomethadon den analgetischen Effekt,
während Dextromethadon eine antitussive Wirkung zugeschrieben wird.
Methadon ist ein reiner µ-Rezeptor-Agonist und vermittelt eine Analgesie zudem über eine
antagonistische Wirkung am NMDA-Rezeptor (GORMAN et al. 1997; PLUMB 2011b). Über
diese antagonistische Wirkung wird Methadon ein zusätzlicher Effekt bei der Verhinderung
von Hyperästhesie und Allodynie zugeschrieben (GORMAN et al. 1997).
Die Verabreichung des Methadons kann auf unterschiedliche Weise geschehen. Bei Hunden
besitzt Methadon nach oraler Aufnahme, im Gegensatz zum Menschen, nur eine schlechte
Literaturübersicht
21
Bioverfügbarkeit und wird deshalb in der Regel parenteral verabreicht (KUKANICH et al.
2005a; PLUMB 2011b).
Nach subkutaner Verabreichung ist Methadon beim Hund zu ca. 80 % bioverfügbar. Die
Eliminationshalbwertszeit liegt bei 6,4 bis 15 Stunden (INGVAST-LARSSON et al. 2010).
Methadon ist nach parenteraler Verabreichung stark an Plasmaproteine gebunden. Es ist
lipophil und eine schwache Base. Dies begünstigt die intrazelluläre Anreicherung und bedingt
ein großes Verteilungsvolumen im Organismus (PLUMB 2011b).
Eine dosisabhängige, analgetische Wirksamkeit, nach intramuskulärer Injektion von 0,5 bzw.
0,7 mg/kg Methadon als Prämedikation vor der chirurgischen Versorgung von
Kreuzbandrissen beim Hund, weisen CARDOZO et al. (2014) nach. Auch nach epiduraler
und intravenöser einmaliger Gabe von 0,3 mg/kg Methadon ist eine gute peri- und
postoperative Analgesie für bis zu 6 Stunden nach der Operation gegeben (LEIBETSEDER et
al. 2006).
Methadon führt beim Hund nach intravenöser Injektion zu leichten, vorübergehenden
Verhaltensauffälligkeiten. Es kann zu Sedation, Lautäußerungen, Dysphorie (Opisthotonus,
Winseln, sich wiederholende Kopfbewegungen), Defäkation, Salivation und Hecheln
kommen (KUKANICH et al. 2005a; MONTEIRO et al. 2008; MAIANTE et al. 2009;
MONTEIRO et al. 2009; GAROFALO et al. 2012). CARDOZO et al. (2014) können nach
intramuskulärer Injektion von Methadon, außer einer leichten Sedation, keine dieser
Nebenwirkungen nachweisen.
Beim Menschen wird Methadon hauptsächlich durch Cytochrom-P450-3A (CYP3A) in der
Leber metabolisiert. Die Metaboliten, die bei der Metabolisierung beim Menschen entstehen,
können beim Hund in nur sehr geringer Menge nachgewiesen werden. Es wird vermutet, dass
beim Hund ein anderes Enzym für die Metabolisierung von Methadon verantwortlich ist
(GARRETT et al. 1985). Auch KUKANICH et al. (2005a) bestätigen diese Vermutung, da in
der Studie auch nach Inhibition von CYP3A mittels Ketokonazol keine Methadonspiegel,
nach oraler Gabe, messbar sind.
Literaturübersicht
22
In der klinischen Studie von WACKER et al. (2005) wird in vielen Fällen keine
zufriedenstellende postoperative Analgesie nach Frakturversorgung mit Levomethadon
festgestellt. Das relativ lange Applikationsintervall (alle acht Stunden) und eine geringe
Dosierung (subkutane Gabe von 0,2 mg/kg) werden als möglicher Grund diskutiert.
Weitere Studien, welche beim Hund die Anwendung von Methadon über mehrere Tage zur
postoperativen Analgesie untersuchen, gibt es nach Wissen der Autorin zu diesem Zeitpunkt
nicht.
2.4 Fentanyl
2.4.1 Chemische und physikalische Eigenschaften
Fentanyl ist ein synthetisches Opioid. Es besitzt mit 336,5 Dalton ein niedriges
Molekulargewicht. Seine Lipophilität wird durch einen Oktanol/Wasser-Koeffizient von 717
bzw. dem logarithmierten Koeffizienten von 2,8 deutlich (LARSEN et al. 2003).
Ein idealer Wert für die Penetration des Stratum corneums der Haut liegt bei einem Wert
zwischen eins und drei (logarithmierter Koeffizient) (MILLS u. CROSS 2006). Lipophilität
erleichtert die Penetration des Stratum corneum, führt aber zu einer schlechteren Diffusion
durch die angrenzende hydrophile Dermis. Die Bildung eines dermalen Depots im Stratum
corneum wird begünstigt (RIVIERE u. PAPICH 2001). Darüber hinaus besitzt Fentanyl mit
einem pKa-Wert von 8,2 basische Eigenschaften (STREISAND et al. 1995). Das bedeutet, es
liegt in einem alkalischen Milieu vermehrt in nicht ionisierter Form und somit besser
resorbierbar vor. Fentanyl weist eine Plasmaproteinbindung von ca. 80 % auf (EMEA 2014).
Fentanyl stellt einen reinen μ-Rezeptor-Agonisten dar (PLUMB 2011a). Dabei zeigt es eine
höhere Rezeptorbindung als Morphin, die unter Umständen durch die Einführung eines
zusätzlichen aromatischen Ringes bedingt wird (FRIDERICHS u. STRASSBURGER 2002).
Die Meinungen bezüglich des analgetisch therapeutischen Index des Fentanyls variieren vom
80-fachen (LÖSCHER 2006) über das 100-fache (WAGNER 2009; PLUMB 2011a) bis hin
zum 200-fachen (BUSCHMANN et al. 2002) von Morphin.
Literaturübersicht
23
2.4.1 Pharmakokinetik nach intravenöser Applikation
Über die intravenöse Applikation von Fentanyl an Hunde wurden die pharmakokinetischen
Daten für Fentanyl ermittelt (Tabelle 1).
LAMONT u. MATHEWS (2007) postulieren, dass eine maximale analgetische Wirkung, bei
einer kurzen Wirkdauer von 30 bis 60 min, fünf Minuten nach i.v.-Applikation vorliegt. Die
Umverteilungshalbwertszeit beträgt 2,4 min (MURPHY et al. 1979) innerhalb der ersten
45 min nach Verabreichung. Im terminalen Bereich des Medikamentenabbaus steigert sich die
Halbwertzeit je nach Autor auf bis zu 6,03 Stunden (MURPHY et al. 1979; MURPHY et al.
1983; KYLES et al. 1996).
Tabelle 1: Pharmakokinetische Daten nach intravenöser Fentanyl-Applikation beim
Hund.
Angegeben sind Umverteilungshalbwertszeit (T ½ α) Eliminationshalbwertzeit (T ½ β),
Verteilungsvolumen (VD), Verteilungsvolumen im Steady Stade (VSS), Clearance und Area Under
the Curve (AUC) als Mittelwert ± Standardabweichung
Parameter Dosierung Mittelwert ±
Standardabweichung Literaturquelle
T ½ α
50 µg/kg 0,75 h KYLES et al.,
1996
10 µg/kg
100 µg/kg
2,10 ± 0,17 min
3,10 ± 0,64 min
MURPHY et al.,
1979
2,5 μg/kg
6,4 μg/kg
64 μg/kg
640 μg/kg
12,0 ± 2,8 min
33,0 ± 3,9 min
31,9 ± 4,7 min
20,4 ± 1,1 min
MURPHY et al.,
1983
T ½ β
50 µg/kg 6,03 h KYLES et al.,
1996
10 µg/kg
100 µg/kg
197 ± 36 min
201 ± 17 min
MURPHY et al.,
1979
2,5 μg/kg
6,4 μg/kg
152 ± 29 min
222 ± 48 min
MURPHY et al.,
1983
Literaturübersicht
24
Parameter Dosierung Mittelwert ±
Standardabweichung Literaturquelle
64 μg/kg
640 μg/kg
220 ± 20 min
184 ± 11 min
VD
50 µg/kg 10,65 ± 5,53 l/kg KYLES et al.,
1996
10 µg/kg
100 µg/kg
10,20 ± 0,96 l/kg 9,42 ±
0,85 l/kg
MURPHY et al.,
1979
2,5 μg/kg
6,4 μg/kg
64 μg/kg
640 μg/kg
6,5 ± 1,0 l/kg
11,4 ± 1,1 l/kg
10,6 ± 0,7 l/kg
9,5 ± 0,7 l/kg
MURPHY et al.,
1983
Clearance
50 µg/kg 1,67 ± 0,55 l/kg/h KYLES et al.,
1996
10 µg/kg
100 µg/kg
38,4 ± 5,1 ml/kg/min
32,6 ± 1,7 ml/kg/min
MURPHY et al.,
1979
2,5 μg/kg
6,4 μg/kg
64 μg/kg
640 μg/kg
30,5 ± 1,7 ml/kg/min
38,6 ± 5,4 ml/kg/min
36,2 ± 2,4 ml/kg/min
36,0 ± 3,7 ml/kg/min
MURPHY et al.,
1983
VSS 50 µg/kg 10,65 ± 5,53 l/kg KYLES et al.,
1996
AUC 50 µg/kg 0,033 ± 0,013 μg/h/ml KYLES et al.,
1996
2.4.2 Weitere Applikationsmöglichkeiten
Aufgrund seiner Eigenschaften gibt es weitere Möglichkeiten, Fentanyl zu applizieren. Für
die prä- und perioperative Anwendung gibt es die oben genannte Möglichkeit der
intravenösen Applikation. Die analgetische Wirkung von Fentanyl setzt nach intravenöser
Applikation sehr schnell (innerhalb von fünf Minuten) ein. Aufgrund der hohen Lipophilie
und des darauf beruhenden großen Verteilungsvolumens im Körper kommt es zu einer
schnellen Umverteilung in z.B. Fettgewebe und Skelettmuskel. Aus diesem Grund lässt die
Literaturübersicht
25
analgetische Aktivität nach 15 - 30 Minuten nach und es muss ggf. nachdosiert werden
(LAMONT u. MATHEWS 2007).
In der Anwendung als Dauertropfinfusion hat sich Fentanyl, während der Operation, aber
auch als postoperative Maßnahme bei hospitalisierten Patienten, als gut steuerbares
Analgetikum durchgesetzt (HAMMOND et al. 2008).
Auch die epidurale und intrathekale Applikation von Fentanyl ist möglich. Allerdings ist
aufgrund seiner Lipophilie eine systemische Aufnahme wahrscheinlich und dadurch die
Wirkungsdauer begrenzt (LAMONT u. MATHEWS 2007; HAMMOND et al. 2008). Mit
einem epiduralen Katheter ist ein Nachdosieren möglich. Ansonsten sollte bei diesem
Applikationsweg besser Morphin, ggf. auch in Kombination mit einem Lokalanästhetikum,
verwendet werden (LAMONT u. MATHEWS 2007; HAMMOND et al. 2008).
DIAZ DEL CONSUELO et al. (2007) experimentieren mittels bioadhäsiven Filmen aus
Polyvinylpyrolidon mit einer bukkalen Applikationsform für Fentanyl. Im ex vivo
Experiment am Ösophagus des Schweines weisen sie eine gute Diffusion von Fentanyl durch
die Mukosa nach. Eine weitere Forschungsgruppe um LITTLE (2008) beschäftigt sich mit der
Fentanyl-Applikation in Form eines Carboxyzellulose-Gels an der bukkalen Schleimhaut bei
Hunden. Bereits 5 Minuten nach Applikation ist ein Serumspiegel von 0,95 ng/ml
nachweisbar (LITTLE et al. 2008). Im Zusammenhang mit der oralen transmukosalen
Anwendung gilt es zu beachten, dass Fentanyl bei steigendem pH-Wert vermehrt in nicht
ionisiertem Zustand vorliegt, wodurch die Absorption verbessert wird (STREISAND et al.
1995).
Der Einsatz von Fentanyl in Form eines Pluronic lecithin organogels (PLO) in der Menge
10 μg/kg bis 30 μg/kg, aufgetragen an der Innenseite der Pinna bzw. am Nacken, wird in einer
Studie von ROBERTSON et al. (2005) getestet. Bei dieser Applikationsform können jedoch
keine Fentanyl-Plasmakonzentrationen ermittelt werden (ROBERTSON et al. 2005).
Ähnliche Versuche, Fentanyl und Morphin als PLO auf die Haut des Abdomens beim Hund
zu applizieren, bringen negative Ergebnisse (KROTSCHECK et al. 2004).
Literaturübersicht
26
Transdermale Pflaster bilden eine weitere Möglichkeit der Anwendung von Fentanyl. Die
Fentanyl-Pflaster werden für den Menschen zur Behandlung von Schmerzen in der
Palliativmedizin hergestellt (LARSEN et al. 2003).
Für den Einsatz in der Kleintiermedizin müssen diese Pflaster umgewidmet werden. Erste
Versuche in diesem Bereich führt KYLES (1996) durch. In dieser Studie wird im Steady
State, die sich einstellende konstante Konzentration einer Substanz im Blut, wenn Aufnahme
und Elimination gleich sind (FINK 2016), ein mittlerer Fentanylplasmaspiegel von 1,6 ng/mg
gemessen. KYLES (1996) betont jedoch, dass erst nach 24 Stunden das Steady Stade erreicht
wird und aus diesem Grund das Pflaster mindestens 12 bis 24 Stunden vor der Operation
aufgebracht werden sollte. Des Weiteren besteht eine hohe Variation in der Aufnahme von
Fentanyl zwischen den einzelnen Hunden, obwohl diese von der gleichen Rasse und ähnlicher
Größe sind, sowie unter gleichen Bedingungen gehalten werden (KYLES et al. 1996). In einer
weiteren Studie, in der Hunde am Ende einer Hemilaminektomie mit einem Pflaster versorgt
werden, sind erste Plasmaspiegel zwischen vier und 18 Stunden nach Applikation des
Pflasters messbar (BELLEI et al. 2011). Dennoch ist laut BELLEI et. al. (2011) eine
ausreichende Analgesie während des Evaluationszeitraums (zwei bis 72 Stunden nach der
Operation) bei allen Hunden vorhanden. Es wird diskutiert, ob die Prämedikation mit dem
relativ lang wirksamen Buprenorphin die Zeit bis zum Einsetzen der Analgesie durch das
Pflaster überbrückt hat. Der Fentanylplasmaspiegel korrelierte invers mit den Werten des
erhobenen Pain Scales (BELLEI et al. 2011).
Hunde, die mit einem Fentanylpflaster behandelt werden, zeigen in den ersten 0 bis 6 Stunden
nach einer Operation höhere Schmerzscores als solche, die intramuskulär verabreichtes
Oxymorphon bzw. epidural appliziertes Morphin erhalten. Nach 12 bis 18 Stunden post OP
sind die Scores der Hunde die ein Fentanylpflaster tragen jedoch niedriger (KYLES et al.
1998; ROBINSON et al. 1999).
Außer der vergleichsweise spät einsetzenden Analgesie nach Applikation eines Pflasters und
den großen individuellen Unterschieden bei der Resorption gibt es weitere Nachteile, die
durch die Benutzung eines Pflasters entstehen können.
Literaturübersicht
27
Das Fell muss an der Applikationstelle rasiert werden und es kann zu Hautirritationen
kommen (HOFMEISTER u. EGGER 2004). Beim Rasieren ist besondere Vorsicht geboten,
da Verletzungen der Haut die Absorption deutlich verändern können. Eine beschädigte
Barriere bzw. ein erhöhter Blutfluss bei Entzündungen kann die systemische Aufnahme von
Fentanyl erhöhen (HOFMEISTER u. EGGER 2004).
PETTIFER u. HOSGOOD (2004) evaluierten den Effekt von Hypothermie und Anästhesie
auf die Resorption von Fentanyl und weisen einen deutlich niedrigeren Plasmaspiegel nach.
Umgekehrt muss davon ausgegangen werden, dass eine erhöhte Körpertemperatur, z.B. bei
Patienten mit Fieber oder auch aufgrund einer exogenen Wärmezufuhr, z.B. durch ein
Wärmekissen während der OP, eine erhöhte Resorption von Fentanyl bedingen können
(HOFMEISTER u. EGGER 2004).
Es besteht die Gefahr, dass Fentanyl aus Pflastern missbräuchlich konsumiert wird. Das
Pflaster könnte vom Tierbesitzer oder anderen Personen vom Hund entfernt und
eingenommen werden. Auch nach dem Einsatz verbleibt ein Restvolumen an Fentanyl im
Pflaster und könnte so konsumiert werden (HOFMEISTER u. EGGER 2004).
Des Weiteren sind besonders Kinder gefährdet. Beim Menschen hat Fentanyl deutlich
stärkere atemdepressive Eigenschaften als beim Hund. Sollten Kinder in Kontakt mit dem
Pflaster kommen, kann dies lebensbedrohlich sein (HOFMEISTER u. EGGER 2004).
2.4.1 Aufbau der Haut
Die Haut übernimmt viele Funktionen in unserem Körper. Sie dient beispielsweise
insbesondere hydrophilen und ionischen Stoffen als Barriere. Vergleichsweise permeabel
dagegen zeigt sie sich gegenüber lipophilen Substanzen. In ihren Aufgabenbereich fallen
außerdem die Thermoregulation und die neurosensorische Rezeption, sowie
endokrinologische und immunologische Kompetenz (RIVIERE u. PAPICH 2001).
Die Haut setzt sich aus den Schichten Epidermis, Dermis und Subkutis zusammen (MILLS u.
CROSS 2006).
Literaturübersicht
28
Dabei stellt die Epidermis die äußerste Schicht der Haut dar. Sie ist avaskulär und
insbesondere als Barriere tätig. Die Epidermis besteht aus fünf Lagen von unterschiedlich
differenzierten Keratinozyten. Im Stratum Corneum produzieren sie Strukturproteine, Keratin
und Enzyme zur Lipidproduktion. Ebenso befinden sich im Stratum corneum zelluläre
Enzyme und Esterasen, die potenziell eindringende Stoffe, wie beispielsweise Arzneimittel,
metabolisieren. Schließlich liegen die Keratinozyten flach, kernlos und eingebaut in eine
Lipidmatrix aus Sterol, Ceramid und anderen neutralen Lipiden an der Körperoberfläche und
bilden die chemische Barriere. Lipophile Stoffe penetrieren das Stratum corneum auf dem
interzellulären Weg über die Lipidmatrix. An das Stratum corneum schließen sich innerhalb
der Epidermis hydrophilere Schichten an. Lipophile Stoffe tendieren dazu, im Stratum
corneum zu verbleiben und nicht weiter in die Epidermis einzudringen. Somit kann es zur
Bildung eines Depots im Stratum corneum kommen (RIVIERE u. PAPICH 2001).
Die Dermis ist die gefäßführende Schicht der Haut, die die Versorgung der Epidermis mit
Sauerstoff und Nährstoffen sicherstellt. Sie enthält Immun- und Entzündungszellen und
beeinflusst in Form von arteriovenösen Anastomosen die Thermoregulation in nicht
unerheblichem Maße (RIVIERE u. PAPICH 2001; MILLS u. CROSS 2006).
Nach innen schließt sich an die Dermis die Subkutis an. Sie besteht aus Lipozyten, hat
Isolationsfunktion und stellt ein Energiedepot dar. Zusätzlich sind Talg- und Schweißdrüsen
in der Haut verankert, die für Feuchtigkeit, Schutz und Versorgung der Haut verantwortlich
sind (RIVIERE u. PAPICH 2001).
2.4.2 Abbau
Zur Ausscheidung von Medikamenten ist eine Modifikation ihrer chemischen Struktur
notwendig, da die Voraussetzung für die Elimination ausreichend hydrophile Eigenschaften
sind. Um Substanzen in eine ausscheidbare Form zu überführen, sind viele Gewebe, vor allem
aber die Leber, zur Biotransformation fähig. Diese Transformation läuft in der Regel in zwei
Phasen ab. In der Phase-I-Reaktion, die sogenannte Funktionalisierungsreaktion, findet eine
Oxidation, Reduktion, Hydrolyse oder Decarboxylierung des Moleküls statt (GRAMATTÉ
2002). Die anschließende Phase-II-Reaktion, die Konjugationsreaktion, generiert durch
Glucuronidierung, Methylierung, Acetylierung, Sulfatierung oder Konjugation mit Glycin,
Literaturübersicht
29
Glutathion oder Glutamin hydrophile polare Metabolite, die dann ausgeschieden werden
können (GRAMATTÉ 2002).
Die Metabolisierung von Fentanyl erfolgt mittels oxidativer N-Dealkylierung vor allem in der
Leber (VAN WIJNGAARDEN u. SOUDIJN 1968). Dies geschieht vorwiegend durch CYP-
3A4-Monooxygenasen, einem Mitglied der Cytochrom-P450-Enzymfamilie (EMEA 2014).
Innerhalb dieses Vorganges entstehen inaktive Metaboliten, insbesondere Norfentanyl. Aktive
Metabolite des Fentanyls sind nicht bekannt (EMEA 2014).
Die Ausscheidung von Fentanyl und seiner Metaboliten erfolgt vor allem über die Nieren und
den Darm in Form von Urin oder Galle (VAN WIJNGAARDEN u. SOUDIJN 1968). Beim
Menschen gilt, dass 75 % der Metaboliten über den Urin und 9 % über Fäzes ausgeschieden
werden. Weniger als 10 % passieren die Nieren unverändert (EMEA 2014). HESS et al.
(1972) sprechen beim Menschen von einer renalen Elimination nicht metabolisierten
Fentanyls zwischen 10 % und 25 %. Beim Hund finden MURPHY et al. (1983) nur 4,3 %
unverändertes Fentanyl im Urin.
Somit kann eine eingeschränkte Nieren- oder Leberfunktion eine Akkumulation des Opioids
und eine verlängerte Wirkdauer bewirken (HAMMOND et al. 2008).
2.5 Transdermale Applikation von Fentanyl
2.5.1 Fentanyl Transdermale Lösung
Aufgrund der kurzen Halbwertzeiten von Fentanyl nach der intravenösen Applikation
(MURPHY et al. 1979; MURPHY et al. 1983; KYLES et al. 1996) und der oben
beschriebenen Probleme und Limitationen, die beim Einsatz der für die Humanmedizin
hergestellten Fentanylpflaster entstehen, wird nach Möglichkeiten eines länger wirksamen
Fentanylpräparates für die Veterinärmedizin geforscht.
Aufgrund der lipophilen Eigenschaften, der kleinen Molekülgröße und dem Oktanol/Wasser-
Koeffizienten von 717 (LARSEN et al. 2003) hat Fentanyl ideale Eigenschaften, um ins
Stratum corneum zu diffundieren. Dort besteht die Möglichkeit einer Depotbildung aufgrund
der darunter liegenden hydrophileren Schichten der Epidermis (RIVIERE u. PAPICH 2001).
Literaturübersicht
30
Eine Verabreichung über die Haut hat entscheidende Vorteile gegenüber anderen
Applikationsarten. Die Verabreichung ist nicht invasiv und die Compliance wird erhöht. Der
First-Pass-Effekt, der verstärkte Metabolismus von oral aufgenommen Medikamenten bei der
ersten Passage durch die Leber (FINK 2016), wird umgangen. Besonders aber kommt es
aufgrund der kontinuierlichen systemischen Absorption des Medikaments nicht zu
Konzentrationspeaks und/oder Phasen, in denen die Serummedikamentenspiegel unter die
analgetisch wirksame Grenze abfallen (MURPHY et al. 1979; KYLES et al. 1998; RIVIERE
u. PAPICH 2001; FREISE et al. 2012c).
Die transdermal fentanyl solution (TFS) ist eine klare, durchsichtige bis leicht gelbliche
Lösung, die neben 50 mg/ml Fentanyl sowohl Penetrationsverstärker (Oktisalate und
2-Ethylhexylsalicylate) als auch Isopropanol, ein schnell verdunstendes Lösungsmittel,
enthält (FREISE et al. 2012d).
Die Lösung bietet weitere Vorteile. Im Gegensatz zur Verwendung eines Pflasters muss die
Anwendungsstelle nicht rasiert werden. Es entstehen keine Probleme bezüglich der
Anhaftung, der Entsorgung des benutzten Pflasters oder durch exogene Wärmezufuhr. Die
TFS ist für Hunde zugelassen und muss nicht umgewidmet werden. Die Lösung wird nur
einmalig zwischen die Schulterblätter aufgetragen und trocknet dort innerhalb von zwei bis
fünf Minuten. Nur ein Tierarzt darf das Medikament applizieren, so dass die Frage nach der
Besitzer-Compliance und die Missbrauchsgefahr entfallen. Nach einmaliger Applikation
bietet die TFS eine Analgesie für mindestens vier Tage (KUKANICH u. CLARK 2012).
Nach Applikation der Lösung in verschiedenen Dosierungen (1,3 mg/kg, 2,6 mg/kg,
5,2 mg/kg) am Bauch von jeweils sechs gesunden Hunden der Rasse Beagle sind erste
Plasmaspiegel schon nach einer Stunde messbar (FREISE et al. 2012d). Der mittlere
maximale Fentanylplasmaspiegel beträgt 2,28, 2,67 und 4,71 ng/ml und die mittleren
Eliminationshalbwertzeiten betragen 53,7, 69,6 und 103 Stunden für die jeweiligen Gruppen
(1,3 mg/kg, 2,6 mg/kg, 5,2 mg/kg) (FREISE et al. 2012d).
Auch bei klinischer Anwendung zur postoperativen Analgesie können ähnliche Werte
ermittelt werden. FREISE et al. (2012a) messen an 215 Hunden verschiedener Rassen, welche
entweder einer orthopädischen- oder einer Weichteiloperation unterzogen werden,
Literaturübersicht
31
durchschnittliche Fentanylplasmaspiegel von 1,32 ng/ml von Tag null bis Tag vier (96 h). In
dieser Studie wird durchschnittlich nach 13,6 Stunden der maximale Plasmaspiegel von
1,83 ng/ml erreicht. Die mittlere Halbwertzeit beträgt 74 Stunden.
Je nach Studie wird in der Humanmedizin ein Fentanylplasmaspiegel von 0,23 bis 1,18 ng/ml
zur Vermeidung von Schmerzen als effektiv angesehen (GOURLAY et al. 1988; HOLLEY u.
VAN STEENNIS 1988; VARVEL et al. 1989). Eine analgetische Wirkung nach
chirurgischen Eingriffen konnte für Hunde bei ähnlichen Fentanylplasmaspiegeln bestätigt
werden (KYLES et al. 1998; BELLEI et al. 2011). HOFMEISTER u. EGGER (2004)
postulieren in ihrem Review, dass ein Plasmaspiegel von 0,6 ng/ml sicher analgetisch
wirksam ist. In der Studie von Hoffmann (2010) liegt die Plasmakonzentration, die zu einem
nachweisbaren antinozizeptiven Effekt im thermischen und mechanischen Schmerztest beim
Hund führt, zwischen 0,21 ng/ml und 0,35 ng/ml.
FREISE et al. (2012d) zeigen, dass je höher die gewählte Dosis der TFS ist, desto schneller
wird ein als analgetisch wirksam angesehener Serumspiegel erreicht. Bei einer Dosierung von
2,6 mg/kg werden Serumspiegel über 0,2 ng/ml von zwei bis 240 Stunden nach der
Applikation und in der Zeit von 84 bis 120 Stunden nach Applikation sogar Spiegel über
1,2 ng/ml gemessen.
Der Applikationsort beeinflusst die Absorption der TFS. Bei der Anwendung auf der Haut
zwischen den Schulterblättern wird Fentanyl schneller resorbiert als am Bauch. Nach der
Applikation von 2,6 mg/kg TFS zwischen die Schulterblätter werden nach vier Stunden
Serumspiegel von >0,6 ng/ml nachgewiesen und bleiben mindestens 96 Stunden bestehen.
Nach der Applikation der gleichen Dosis am Bauch sind diese Serumspiegel erst nach acht
Stunden, jedoch bis zu 144 Stunden messbar (FREISE et al. 2012c). Da ein schneller
Wirkungseintritt durchaus erwünscht ist, wird die Applikation zwischen die Schulterblätter
empfohlen (FREISE et al. 2012c).
Mögliche beschriebene Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der TFS sind Sedation,
verringerte Futteraufnahme, Gewichtsabnahme, Vomitus und eine veränderte Kotkonsistenz
und -farbe in den ersten drei Tagen nach der Applikation, sowie eine verringerte Herz- und
Atemfrequenz, eine verringerte Körpertemperatur, geringgradig höhere Harnstoffwerte im
Literaturübersicht
32
Vergleich zu den Ausgangswerten, und bei einer Überdosierung auch eine reversible
Linsentrübung (SAVIDES et al. 2012).
SAVIDES et al. (2012) postulieren, dass die Linsentrübung durch die starke Sedation bei
Überdosierung hervorgerufen werden kann und empfiehlt, bei stark sedierten Patienten eine
Augensalbe zu verwenden.
Die Wirkungen und Nebenwirkungen von TFS lassen sich mit Naloxon antagonisieren
(FREISE et al. 2012b). Aufgrund der langen Wirkdauer von TFS muss Naloxon evtl.
mehrfach nachdosiert bzw. als Dauertropfinfusion eingesetzt werden.
Eine analgetische Effektivität von TFS weisen LINTON et al. (2012) und MARTINEZ et al.
(2014) nach orthopädischen- oder Weichteiloperationen nach. Im Vergleich zu Buprenorphin
(0,02 mg/kg), das alle sechs Stunden intramuskulär verabreicht wird bzw. subkutan
verabreichtem Oxymorphon (0,22 mg/kg), zeigt die TFS eine vergleichbar gute analgetische
Wirksamkeit mit wenigen, meist milden opioid-assoziierten Nebenwirkungen. In keiner der
beiden Studien wird ein nachteiliger Effekt durch eine exogene Wärmezufuhr während der
Operation ersichtlich.
Eine Studie zur analgetischen Effektivität von TFS bei Patienten mit neuropathischen
Schmerzen gibt es nach dem Wissen der Autorin zu diesem Zeitpunkt nicht.
2.6 Diskopathie des Hundes
Die Diskopathie ist eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen des Hundes (BRAY u.
BURBIDGE 1998b). Etwa 85 % der Bandscheibenerkrankungen der thorakolumbalen
Wirbelsäule treten zwischen Th 12/13 und L 2/3 auf (SHARP u. WHEELER 2005).
Bei chondrodystrophischen Rassen kommt es zu einer chondroiden Degneration des Nucleus
pulposus, bei großwüchsigen Rassen liegt eher eine fibroide Degeneration vor (BRAY u.
BURBIDGE 1998a). Bei der chondroiden Degeneration wird der Nucleus pulposus durch
perinuklear gebildetes, faserarmes, hyalines Knorpelgewebe ersetzt. In diesem
minderwertigen Knorpel kommt es regelmäßig zu Nekrosen, die dystrophische Verkalkungen
nach sich ziehen (BRAY u. BURBIDGE 1998a). Durch den Verlust der Stoßdämpferfunktion
Literaturübersicht
33
der degenerierten Bandscheibe kann es zu Pro- oder Extrusionen des Nucleus pulposus in den
Wirbelkanal kommen. Die Bandscheibe schädigt das Rückenmark durch Kontusion und
Kompression. Zusätzlich findet eine Beeinträchtigung des Nervengewebes durch
Hämorrhagien und Ödeme statt. Auch die Thrombose kleiner Gefäße und biochemische
Veränderungen, wie das Auftreten freier Radikale, Elektrolytverschiebungen und anaerober
Stoffwechsel, führen zu Ischämie und Infarzierung des Gewebes. Eine entzündliche
Komponente der Bandscheibe wird diskutiert (OLBY et al. 2003).
Je nach Schweregrad der Erkrankung kommt es zu Schmerzen, neurologischen Ausfällen der
Hintergliedmaßen und Harnabsatzstörungen. Je nach Grad der neurologischen Ausfälle ist
eine konservative Therapie mittels Boxenruhe für mindestens vier Wochen möglich. Die
konservative Behandlung sollte bei einer ersten Episode von Grad 1 (Schmerz) oder Grad 2
(geringgradige Parese) angestrebt werden. Bei Verlust der Motorik (Grad 3) oder einer
vollständigen Lähmung mit oder ohne Tiefenschmerz (Grad 4 und 5), sowie bei
Nichtansprechen auf die konservative Therapie, ist eine chirurgische Therapie angezeigt
(SHARP u. WHEELER 2005).
Die Hemilaminektomie zur Dekompression des Rückenmarks ist bei Hunden mit akutem
Bandscheibenvorfall die am häufigsten angewandte und erfolgversprechendste Methode
(MCKEE 1992). FORTERRE et al. (2008) zeigen, dass eine Fenestration der betroffenen
Bandscheibe die Frührezidivrate signifikant reduziert und empfehlen diese, begleitend zur
Hemilaminektomie, durchzuführen.
Nach der Operation ist, neben der Nachbehandlung mittels Boxenruhe, neurologischen
Verlaufskontrollen, Sicherstellung der Darm- und Blasenfunktion und Physiotherapie, die
analgetische Versorgung der Patienten ein wichtiger Teil der Therapie und stellt weiterhin
eine Herausforderung dar (SHARP u. WHEELER 2005).
Nach einem chirurgisch versorgten Bandscheibenvorfall treten gemischte Schmerzen auf
(LAIM et al. 2009; AESCHBACHER 2010). Neuropathische Schmerzen entstehen zum einen
aufgrund der Schädigung von Nervenfasern durch den Bandscheibenvorfall selbst, zum
anderen durch die Manipulation an afferenten Nervenfasern während der Operation. Des
Weiteren erfolgt eine inflammatorische Schmerzantwort auf die Gewebezerstörung an Haut
Literaturübersicht
34
und Muskeln über mechano- und chemosensorische Nozizeptoren (LAIM et al. 2009).
Aufgrund der neuropathischen Anteile am Schmerzgeschehen kann sich eine Parästhesie bzw.
eine Allodynie entwickeln (LAMONT et al. 2000; MATHEWS 2008). Somit kommt der
postoperativen Analgesie nach chirurgisch versorgten Bandscheibenvorfällen eine besondere
Bedeutung zu.
Ziele der Studie
35
2.7 Ziele der Studie
Ziel der Arbeit war es, ein transdermal applizierbares Langzeitfentanylpräparat unter
klinischen Bedingungen an Hunden mit einem chirurgisch versorgten Bandscheibenvorfall
anzuwenden und hinsichtlich seiner analgetischen Effektivität, Sicherheit, Anwendbarkeit und
Nebenwirkungen zu evaluieren. Als Positivkontrolle wurde das zu diesem Zeitpunkt an der
Klinik für Kleintiere der Tierärztlichen Hochschule Hannover standardmäßig nach chirurgisch
versorgter Diskopathie eingesetzte Methadon als wiederholte Injektion gewählt.
Weiterhin sollte ein Vergleich des evaluierten Short-Form Glasgow Composite Measure Pain
Scale (CMPS-SF) mit einer weiteren Schmerzskala (Canine Acute Pain Scale der Colorado
State University) und der visuellen Analogskala (VAS) erfolgen.
Material und Methoden
36
3 Material und Methoden
3.1 Material
3.1.1 Tiere
Die vorliegende Studie wurde vom zuständigen Ethikkomitee des Landes Niedersachsen
LAVES beurteilt (Niedersächsisches Landesamt für Verbraucherschutz und
Lebensmittelsicherheit) und nach § 8 Abs. 1 Tierschutzgesetz genehmigt.
In der Studie wurden Hunde verschiedener Rassen, die in der Zeit vom 01.12.2013 bis
15.05.2015 in der Klinik für Kleintiere der Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover mit
einem thorakolumbalen Bandscheibenvorfall von ihren Besitzern vorgestellt wurden,
aufgenommen. Alle für die Studie verwendeten Hunde wurden mittels einer
Hemilaminektomie mit oder ohne Fenestration operiert.
Hunde, die während der ersten vier Tage nach der initialen Operation ein weiteres Mal
operiert werden mussten, wurden bis zum Zeitpunkt des zweiten Eingriffs in die Messungen
mit aufgenommen, nach der zweiten Operation jedoch aus der Studie ausgeschlossen.
52 Hunde erfüllten diese Kriterien und wurden in die Studie aufgenommen. Sie hatten ein
mittleres Alter von 6 (2-16) Jahren und wogen im Mittel 10,6 (3,2-50) kg.
3.1.2 Studiendesign und Medikamente
Die Untersuchungen wurden als randomisierte klinische Studie mit verblindetem Untersucher
und Positivkontrolle durchgeführt. Die Hunde wurden vor der Operation laut einer
computergenerierten Zufallsliste (www.randomization.com) einer von zwei Gruppen
zugeordnet. Gruppe M erhielt Methadonhydrochlorid (Comfortan 10 mg/ml, Eurovet Animal
Health B.V., 5531 AE Bladel, Niederlande) in einer Dosierung von 0,4 mg/kg alle 6 Stunden
als subkutane Injektion. Gruppe F erhielt Fentanyl transdermale Lösung (Recuvyra 50 mg/ml,
Eli Lilly & Co Ltd, Elanco Animal Health, Hampshire RG24 9NL, Vereinigtes Königreich) in
der Dosierung von 2,6 mg/kg einmalig. Das Auftragen der Lösung erfolgte nach
Herstellerangaben mittels einer Spritze mit spezieller Applikatorspitze in einem 45° Winkel
Material und Methoden
37
direkt auf die Haut in der dorsalen Schulterregion. Die Hunde wurden nach der Applikation
für ca. zwei Minuten manuell fixiert, um ein Schütteln zu verhindern. Während der
Applikation wurden Handschuhe, Kittel und Sicherheitsbrillen getragen, um einen
versehentlichen Kontakt des Medikaments mit der Haut des Menschen zu vermeiden. Aus
Sicherheitsgründen mussten alle an der Studie teilnehmenden Hunde in den ersten drei Tagen
nach der Operation mit Handschuhen behandelt werden. Die Applikation des Fentanyls sowie
die erste Injektion des Methadons fanden jeweils zwei Stunden vor der Operation statt.
3.2 Methoden
3.2.1 Narkoseeinleitung und Operation
Die Narkose wurde mittels eines Standardanästhesieprotokolls für eine Hemilaminektomie
eingeleitet. Die Patienten erhielten als Prämediktation Levomethadon (L-Polamivet,
Levomethadonhydrochlorid, Fenpipramidhydrochlorid, Intervet Deutschland GmbH, 85716
Unterschleißheim, Deutschland) in der Dosierung von 0,4 mg/kg intravenös und Diazepam
(ratiopharm GmbH, 89070 Ulm, Deutschland) in einer Dosierung von 0,5 mg/kg intravenös.
Zur Induktion der Anästhesie wurde Propofol (Narcofol, 10 mg/ml, CP-Pharma GmbH,
31303 Burgdorf, Deutschland) intravenös nach Effekt appliziert. Die Hunde wurden
endotracheal intubiert und die Anästhesie mit Isofluran in Sauerstoff aufrechterhalten.
Während der Anästhesie wurden die Herz- und Atemfrequenz, ein Elektrokardiagramm, der
Blutdruck, die Sauerstoffsättigung des Hämoglobins mittels Pulsoxymetrie, das
endexpiratorische CO2 und die Temperatur überwacht und alle 15 Minuten protokolliert. Die
Hunde wurden einer Kernspintomographie (Philips Achivea 3T, Philips Medical Health Care,
20099 Hamburg, Deutschland) unterzogen und erhielten dann eine Hemilaminektomie mit
oder ohne Fenestration, je nach Entscheidung des/r Chirurgen/in.
Alle Patienten erhielten ab dem ersten Tag nach der Operation Pregabalin (Lyrica
25,50,75,100,150, Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH, 79090 Freiburg, Deutschland)
als Zusatztherapie zu der Opioidanalgesie in der Dosierung von 3-4 mg/kg alle 8 Stunden oral.
Die Hunde wurden zwei Stunden nach der Operation, sowie über weitere vier Tage alle
12 Stunden untersucht.
Material und Methoden
38
Die Verblindung des Untersuchers wurde sichergestellt, indem die Behandlungen, inklusive
der Applikation von Medikamenten, der an der Studie teilnehmenden Tiere, von einer
unabhängigen Person durchgeführt wurden. Die Patienteninformationsblätter vor den Boxen
mit den Tierdaten und den entsprechenden Medikationen wurden verdeckt. Des Weiteren
wurden alle Boxen mit einem Schild gekennzeichnet, das auf eine eventuelle Behandlung mit
Recuvyra® hinwies. Somit konnte eine Berührung des Nackenbereichs in den ersten drei
Tagen nach der Operation vermieden werden. Alle Hunde mit entsprechendem Hinweisschild
wurden nur mit Handschuhen behandelt und ausgeführt.
3.2.2 Untersuchung der Patienten
Die Patienten wurden zwei Stunden nach dem Abstellen des Verdampfers (OP-Ende) zum
ersten Mal untersucht. Zunächst wurde ein Sedationsscore (Anhang 1) angewendet. Erhielten
die Tiere einen Score >2, waren sie stark sediert und konnten nicht mittels der Pain Scales
und der von Frey Filamente weiter evaluiert werden. In diesem Fall wurde die erste
Untersuchung auf vier Stunden post OP verschoben. Ab dem ersten Tag post OP wurden die
Tiere zweimal täglich von der verblindeten Untersucherin wie folgt evaluiert.
Zunächst wurde vor jeder Untersuchung erneut der Sedationsscore erhoben. Dann folgte eine
Evaluierung des Schmerzverhaltens des Tieres mittels des Short-Form Glasgow Composite
Pain Scale (CMPS-SF) (REID et al. 2007) (Anhang 2). Aufgrund der neurologischen Defizite
aller Patienten wurde die Kategorie Gang nicht untersucht.
Des Weiteren wurde der Canine Acute Pain Scale (CPS) der Colorado State University
(Anhang 3) erhoben. Auch diese Schmerzskala wurde zur Evaluierung von Schmerzen beim
Hund ausgearbeitet. In drei verschiedenen Kategorien (allgemeines Benehmen und Zustand,
Reaktion auf Palpation und Körperspannung) werden Punkte von 0 bis 4 vergeben. Dabei
bedeutet „null“ keine Schmerzen und „vier“ starke Schmerzen. Erhält der Patient insgesamt
vier oder mehr Punkte sollte eine Rescueanalgesie eingesetzt werden.
Außerdem wurden die Patienten mittels einer visuellen Analogskala (Anhang 4) beurteilt.
Eine visuelle Analogskala ist eine in der Regel 100 Millimeter lange horizontale Linie, wobei
„null“ in diesem Fall kein Schmerz und „100“ der schlimmste sich vorstellbare Schmerz
Material und Methoden
39
bedeutet. Die Linie wurde von der Untersucherin an der Stelle markiert, die den beobachteten
Schmerz des Tieres zu dem bestimmten Zeitpunkt am Bestem widerspiegelt.
Der Abschluss des jeweiligen Untersuchungsganges stellte die Untersuchung auf
Hyperästhesie und Allodynie bzw. sensorische Dysfunktion mittels von Frey Filamenten
(Bioseb, Frankreich) dar. Das Set der Filamente bestand aus verschiedenen Größen von 1,65
bis 6,65 (0,008 bis 300 g). Die Filamente wurden in aufsteigender Stärke an mehreren
Lokalisationen neben der Operationswunde angewendet. Die Untersuchungen wurden
beidseits der Operationswunde, zunächst im Abstand von 0,5 cm, dann 5 cm und im
Anschluss 10 cm neben der Operationswunde, durchgeführt. Mit den Filamenten wurde
vorsichtig Druck auf die Haut ausgelöst, bis sich das Filament bog. Zwischen den Messungen
mit den einzelnen Filamenten wurde jeweils ca. zehn Sekunden gewartet um eine Summation
des Reizes auszuschließen. Wenn das Tier eine Reaktion (Umschauen, Wegziehen) zeigte,
wurde die Untersuchung an dieser Stelle beendet und die Stärke des Filaments, bei der die
Reaktion sichtbar war, notiert. Zeigte das Tier auch bei Druckausübung mit dem stärksten
Filament (6,65 bzw. 300 g) keine Reaktion, wurde dies mit einer Zahl oberhalb der des
größten Filaments (7 bzw. 301 g) dokumentiert.
Zusätzlich wurden einmal täglich bei jedem Patienten eine Allgemeinuntersuchung
(Temperatur, Herz- und Atemfrequenz, Schleimhautfarbe, kapilläre Rückfüllungszeit (KFZ)),
sowie eine neurologische Untersuchung durchgeführt.
3.2.3 Rescueanalgesie-Protokoll
Eine Rescue Analgesie erhielten die Patienten, wenn sie im CMPS-SF mit fünf oder mehr von
20 möglichen Punkten bewertet wurden. Den Patienten wurde eine einmalige Gabe von
Methadon (Comfortan 10 mg/ml, Eurovet Animal Health B.V., 5531 AE Bladel, Niederlande)
in der Dosierung von 0,2 mg/kg subkutan verabreicht. Patienten, die aufgrund einer
Hypersensitivität gegenüber Opioiden oder anderer opioidinduzierter Nebenwirkungen keine
weitere Opioidgabe erhalten durften, erhielten Metamizol-Natrium (Novacen, CP-Pharma
GmbH, 31303 Burgdorf, Deutschland; Novalgin Zäpfchen für Erwachsene oder Kinder,
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, 65908 Frankfurt am Main, Deutschland) in der
Dosierung 50 mg/kg intravenös oder rektal.
Material und Methoden
40
3.2.4 Zusätzlich eingesetzte Medikamente
Die weitere Medikamentengabe wurde dem betreuenden Tierarzt überlassen. In der Regel
bestand diese aus einer Dauertropfinfusion mit einer isotonischen Vollelektrolytlösung
(Sterofundin ISO, Braun Melsungen AG, 34209 Melsungen, Deutschland), einem
Breitbandantibiotikum Ceftiofur-Natrium (Excenel 1g, Pharmacia GmbH, 10785 Berlin,
Deutschland) oder Amoxicillin-Trihydrat/Kaliumclavulanat (CP-Pharma GmbH, 31303
Burgdorf, Deutschland) und Omeprazol (Omeprazol 10,20,40 ratiopharm GmbH, 89070 Ulm,
Deutschland). Zeigten die Patienten aufgrund ihres neurologischen Zustandes
Urinabsatzbeschwerden, erhielten sie zusätzlich Phenoxybenzaminhydrochlorid (Dibenzyran
5,10, Aristo Pharma GmbH, 13435 Berlin, Deutschland) und Betanecholchlorid (Myocholine
10,25, Gleenwood GmbH, 82302 Starnberg, Deutschland). Tiere, die Opioid-assoziierte
Nebenwirklungen in Form von Bradykardie von <45/min zeigten, wurden zunächst mittels
Glykopyrroniumbromid (Robinul Riemser Pharma GmbH, 17493 Greifswald-Insel Riems,
Deutschland) behandelt und einer stündlichen Kontrolle von Herz- und Atemfrequenz, sowie
der Temperatur und der KFZ unterzogen. Tiere, die Exzitationen oder Hyperaktivität zeigten
und eine Hyperthermie entwickelten, wurden mit Acepromazinmaleat (Vetranquil 1 %, Ceva
Tiergesundheit GmbH, 40472 Düsseldorf, Deutschland) sediert.
3.3 Statistische Auswertung
Die statistische Auswertung erfolgte mittels SAS (Statistical Analysis System) und Graph Pad
Prism. Nach einem Test auf Normalverteilung (Shapiro-Wilk-Test) erfolgte der
Gruppenvergleich zwischen Fentanyl und Methadon mittels des Wilcoxon Rangsummentests.
Für Korrelationen zwischen den einzelnen Schmerzskalen wurde der Spearman´sche
Rangkorrelationskoeffizient berechnet. Für alle Vergleiche wurde p < 0,05 als signifikant
angesehen.
Eine ergebnisorientierte Analyse des CMPS-SF mit dem CPS erfolgte mit dem McNemar`s
Test und anschließend wurde der nach PABAK (Prevalance and Bias Adjusted Kappa)
(BYRT et al. 1993) adjustierte Kappa Wert für die Auswertung herangezogen.
Ergebnisse
41
4 Ergebnisse
4.1 Tiere
Insgesamt wurden 54 Hunde im Rahmen der Studie examiniert. Zwei Hunde der Gruppe M
wurden aufgrund von Dosierungsfehlern aus der Studie ausgeschlossen. Somit wurden die
Daten von 52 Hunden in die Auswertung aufgenommen. Davon waren 25 Hunde der Gruppe
F (Fentanyl) und 27 Hunde der Gruppe M (Methadon) zugeteilt (Tabelle 2).
Am häufigsten vertreten war die Rasse Dackel mit 42 %. Am zweithäufigsten nahmen
Mischlingshunde mit 19 %, gefolgt von diversen weiteren Rassen, wie beispielweis Jack
Russel Terrier und Beagle, an der Studie teil. Es gab bezüglich Rasse, Alter und Gewicht
keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen (Tabelle 1).
Ergebnisse
42
Tabelle 2: Demographische Daten der in diese Studie eingeschlossenen 52 Hunde.
Gruppe Fentanyl Methadon
Eingeschlossene Hunde
insgesamt (n) 25 27
Weibchen (intakt/kastriert) 10 (0/10) 10 (5/5)
Männchen (intakt/kastriert) 15 (14/1) 17 (12/5)
Gewicht (kg) 12,6 ± 7,8 12,6 ± 10,6
Alter (Jahre) 5,8 ± 2,2 6,7 ± 3,2
Dackel (10/25) (12/27)
Mischling (8/25) (2/27)
Beagle (2/25) (1/27)
Jack Russel Terrier (0/25) (2/27)
Bolonka Zwetna (0/25) (1/27)
Bordeaux Dogge (0/25) (1/27)
Border Collie (0/25) (1/27)
Chihuahua (0/25) (1/27)
Cocker Spaniel (1/25) (0/27)
Coton de Tulear (1/25) (0/27)
Deutscher Schäferhund (0/25) (1/27)
Englische Bulldogge (1/25) (0/27)
Französische Bulldogge (0/25) (1/27)
Harzer Fuchs (0/25) (1/27)
Havaneser (1/25) (0/27)
Malinois (1/25) (0/27)
Malteser (0/25) (1/27)
Pekinese (0/25) (1/27)
Shih Tzu (0/25) (1/27)
Ergebnisse
43
4.2 Evaluierung der Patienten mittels Schmerzskalen
Zwischen den Gruppen konnte mit keiner der verwendeten Schmerzskalen und zu keinem
Zeitpunkt ein statistisch signifikanter Unterschied im Schmerzverhalten der Patienten
(p < 0,05) gefunden werden (Abbildung 1-3).
Zum Zeitpunkt 4 Stunden post OP wurden jeweils nur vier Hunde der Gruppe F untersucht,
da diese Hunde zum Zeitpunkt 2 Stunden post OP stark sediert waren und nicht weiter
evaluiert werden konnten (Abbildung 1-6).
Das Schmerzverhalten verringerte sich in beiden Gruppen über die Zeit (Abbildung 1-3).
4.2.1 Short-Form des Glasgow Composite Measure Pain Scale
2 4 14 26 38 50 62 74 86 98
0
2
4
6
8
CMPS-SF
Zeitpunkt post OP (h)
Sc
ore
CM
PS
- S
F
Fentanyl
Methadon
* * * *
Abbildung 1 Postoperatives Schmerzverhalten gemessen mit der Short-Form des
Glasgow Composite Measure Pain Scale (CMPS-SF) über die Zeit.
Im Diagramm dargestellt sind die Daten von 52 Hunden nach einer Hemilaminektomie. Die
Hunde sind in zwei Gruppen unterteilt: Fentanyl (n= 25) und Methadon (n= 27).
Die Daten sind als Boxplots über die Zeit dargestellt. Die Box beinhaltet 50 % der Daten. Die
Whisker zeigen Minimum und Maximum. Die horizontale Linie in den Boxen zeigt den
Median an.
Mit einem Asteriks kennzeichnet sind statistisch signifikante Unterschiede zum 1. Messwert
(2 h post OP) innerhalb einer Gruppe (p < 0,05).
Ergebnisse
44
4.2.2 Canine Acute Pain Scale der Colorado State University
2 4 14 26 38 50 62 74 86 98
0
2
4
6
CPS
Zeitpunkt post OP (h)
Sc
ore
CP
S
Fentanyl
Methadon ***
Abbildung 2: Postoperatives Schmerzverhalten gemessen mit dem Canine Acute Pain
Scale (CPS) über die Zeit.
Im Diagramm dargestellt sind die Daten von 52 Hunden in der postoperativen Phase nach
einer Hemilaminektomie.
Die Hunde sind in zwei Gruppen unterteilt: Fentanyl (n= 25) und Methadon (n= 27).
Die Daten sind als Boxplots über die Zeit dargestellt. Die Box beinhaltet 50 % der Daten. Die
Whisker zeigen Minimum und Maximum. Die horizontale Linie in den Boxen zeigt den
Median an.
Mit einem Asteriks kennzeichnet sind statistisch signifikante Unterschiede zum 1. Messwert
(2 h post OP) innerhalb einer Gruppe (p < 0,05).
Ergebnisse
45
4.2.3 Visuelle Analogskala
2 4 14 26 38 50 62 74 86 98
0
20
40
60
VAS
Zeitpunkt post OP (h)
VA
S (
mm
)
Fentanyl
Methadon
** * * * * * * * *
Abbildung 3 Postoperatives Schmerzverhalten erfasst mit der visuellen Analogskala
(VAS) über die Zeit.
Das Diagramm enthält die Daten von 52 Hunden in der postoperativen Phase nach einer
Hemilaminektomie.
Die Hunde sind in zwei Gruppen unterteilt: Fentanyl (n= 25) und Methadon (n= 27).
Die Daten sind als Boxplots über die Zeit dargestellt. Die Box beinhaltet 50 % der Daten. Die
Whisker zeigen Minimum und Maximum. Die horizontale Linie in den Boxen zeigt den
Median an.
Mit einem Asteriks kennzeichnet sind statistisch signifikante Unterschiede zum 1. Messwert
(2 h post OP) innerhalb einer Gruppe (p < 0,05).
Ergebnisse
46
4.2.4 Mechanische Stimulation mittels von Frey Filamenten
Bei der mechanischen Stimulation mit von Frey Filamenten jeweils 0,5 cm, 5 cm und 10 cm
rechts und links neben der Operationswunde konnte kein statistisch signifikanter Unterschied
zwischen den Gruppen F und M ermittelt werden (Abbildung 4).
In der Gruppe F konnte eine mittlere Reizschwelle von 107,5 g rechts der Wirbelsäule bzw.
OP-Wunde und von 113,5 g links der Wirbelsäule bzw. OP-Wunde ermittelt werden. In der
Gruppe M zeigte sich ein ähnliches Ergebnis mit einer mittleren Reizschwelle von 113,2 g
rechts bzw. 109,9 g links der OP-Wunde.
Ergebnisse
47
2 4 14 26 38 50 62 74 86 98
0
2
4
6
8
0,5 cm rechts der OP-Wunde
Zeitpunkt post OP (h)
log
. N
r. d
es
vo
n F
rey F
ila
me
nts
Fentanyl
Methadon
2 4 14 26 38 50 62 74 86 98
0
2
4
6
8
0,5 cm links der OP-Wunde
Zeitpunkt post OP (h)
log
. N
r. d
es
vo
n F
rey F
ila
me
nts
Fentanyl
Methadon
Ergebnisse
48
2 4 14 26 38 50 62 74 86 98
0
2
4
6
8
5 cm rechts der OP-Wunde
Zeitpunkt post OP (h)
log
. N
r. d
es
vo
n F
rey F
ila
me
nts
Fentanyl
Methadon
2 4 14 26 38 50 62 74 86 98
0
2
4
6
8
5 cm links der OP-Wunde
Zeitpunkt post OP (h)
log
. N
r. d
es
vo
n F
rey F
ila
me
nts
Fentanyl
Methadon
Ergebnisse
49
2 4 14 26 38 50 62 74 86 98
0
2
4
6
8
10 cm rechts der OP-Wunde
Zeitpunkt post OP (h)
log
. N
r. d
es
vo
n F
rey F
ila
me
nts
Fentanyl
Methadon
2 4 14 26 38 50 62 74 86 98
0
2
4
6
8
10 cm links der OP-Wunde
Zeitpunkt post OP (h)
log
. N
r. d
es
vo
n F
rey F
ila
me
nts
Fentanyl
Methadon
Ergebnisse
50
Abbildung 4 Postoperative Sensibilität auf Druckreize gemessen mit von Frey
Filamenten.
Mechanische Stimulation jeweils 0,5 cm, 5 cm und 10 cm rechts und links neben der
OP-Wunde mit von Frey Filamenten in den Stärken von 1,65 bis 6,65 (0,008 g bis 300 g) über
die Zeit.
Die Diagramme enthalten die Daten von 52 Hunden in der postoperativen Phase nach einer
Hemilaminektomie.
Die Hunde sind in 2 Gruppen unterteilt: Fentanyl (n= 25) und Methadon (n= 27).
Die Daten sind als Boxplots über die Zeit dargestellt. Die Box beinhaltet 50 % der Daten. Die
Whisker zeigen Minimum und Maximum. Die horizontale Linie in den Boxen zeigt den
Median an.
Ergebnisse
51
4.2.5 Vergleich der Sensitivität auf von Frey Filamente zwischen operierter und
nicht operierter Seite
Es konnte weder in der Gruppe F noch in der Gruppe M ein statistisch signifikanter
Unterschied der Hautsensibilität zwischen operierter und nicht operierter Seite (p < 0,05)
gefunden werden (Abbildung 5 und 6).
In der Gruppe F lag die mittlere Reizschwelle auf der operierten Seite bei 92,25 g und auf der
nicht operierten Seite bei 98,56 g. In der Gruppe M zeigte sich eine ähnliche Tendenz mit
einer mittleren Reizschwelle auf der operierten Seite von 112,08 g und auf der nicht
operierten Seite mit 116,02 g.
Bei den Reaktionen auf die Filamente zeigten sich individuelle Unterschiede. Bei vielen
Tieren erfolgte eine Reaktion erst bei der Untersuchung mit einem starken Filament ab 100 g.
Dies war bei 699 (26 %) von 2670 Messungen der Fall. Manche Patienten reagierten auch auf
das größte Filament mit einer Kraft von 300 g nicht (399 (15 %) von 2670 Messungen).
Wenige Patienten reagierten sehr sensibel schon auf das kleinste Filament mit 0,008 g
(157 (5,9 %) von 2670 Messungen).
Ergebnisse
52
Gruppe F
2 4 14 26 38 50 62 74 86 98
0
2
4
6
8
OP links
Zeitpunkt post OP (h)
log
. N
r. d
es
vo
n F
rey F
ila
me
nts
0,5 cm rechts
0,5 cm links
2 4 14 26 38 50 62 74 86 98
0
2
4
6
8
OP rechts
Zeitpunkt post OP (h)
log
. N
r. d
es
vo
n F
rey F
ila
me
nts
0,5 cm rechts
0,5 cm links
Ergebnisse
53
2 4 14 26 38 50 62 74 86 98
0
2
4
6
8
OP links
Zeitpunkt post OP (h)
log
. N
r. d
es
vo
n F
rey F
ila
me
nts
5 cm rechts
5 cm links
2 4 14 26 38 50 62 74 86 98
0
2
4
6
8
OP rechts
Zeitpunkt post OP (h)
log
. N
r. d
es
vo
n F
rey F
ila
me
nts
5 cm rechts
5 cm links
Ergebnisse
54
2 4 14 26 38 50 62 74 86 98
0
2
4
6
8
OP links
Zeitpunkt post OP (h)
log
. N
r. d
es
vo
n F
rey F
ila
me
nts
10 cm rechts
10 cm links
2 4 14 26 38 50 62 74 86 98
0
2
4
6
8
OP rechts
Zeitpunkt post OP (h)
log
. N
r. d
es
vo
n F
rey F
ila
me
nts
10cm rechts
10cm links
Ergebnisse
55
Abbildung 5 Vergleich der Sensitivität auf von Frey Filamente zwischen operierter und
nicht operierter Seite in der Gruppe F.
Gemessen wurde die Hautsensibilität jeweils 0,5 cm, 5 cm und 10 cm rechts und links neben
der OP-Wunde je nach operierter Seite mit mechanischer Stimulation mit von Frey
Filamenten in den Größen von 1,65 bis 6,65 (0,008 g bis 300 g).
Die Diagramme enthalten die Daten von den 25 mit Fentanyl behandelten Hunden in der
postoperativen Phase nach einer Hemilaminektomie.
Die Daten sind als Boxplots über die Zeit dargestellt. Die Box beinhaltet 50% der Daten. Die
Whisker zeigen Minimum und Maximum. Die horizontale Linie in den Boxen zeigt den
Median an.
Ergebnisse
56
Gruppe M
2 4 14 26 38 50 62 74 86 98
0
2
4
6
8
OP links
Zeitpunkt post OP (h)
log
. N
r. d
es
vo
n F
rey F
ila
me
nts
0,5 cm rechts
0,5 cm links
2 4 14 26 38 50 62 74 86 98
0
2
4
6
8
OP rechts
Zeitpunkt post OP (h)
log
. N
r. d
es
vo
n F
rey F
ila
me
nts
0,5 cm rechts
0,5 cm links
Ergebnisse
57
2 4 14 26 38 50 62 74 86 98
0
2
4
6
8
OP links
Zeitpunkt post OP (h)
log
. N
r. d
es
vo
n F
rey F
ila
me
nts
5 cm rechts
5 cm links
2 4 14 26 38 50 62 74 86 98
0
2
4
6
8
OP rechts
Zeitpunkt post OP (h)
log
. N
r. d
es
vo
n F
rey F
ila
me
nts
5 cm rechts
5 cm links
Ergebnisse
58
2 4 14 26 38 50 62 74 86 98
0
2
4
6
8
OP links
Zeitpunkt post OP (h)
log
. N
r. d
es
vo
n F
rey F
ila
me
nts
10 cm rechts
10 cm links
2 4 14 26 38 50 62 74 86 98
0
2
4
6
8
OP rechts
Zeitpunkt post OP (h)
log
. N
r. d
es
vo
n F
rey F
ila
me
nts
10 cm rechts
10 cm links
Ergebnisse
59
Abbildung 6 Vergleich der Sensitivität auf von Frey Filamente zwischen operierter und
nicht operierter Seite in der Gruppe M
Gemessen wurde die Hautsensibilität jeweils 0,5 cm, 5 cm und 10 cm rechts und links neben
der OP-Wunde je nach operierter Seite mit mechanischer Stimulation mit von Frey
Filamenten in den Größen von 1,65 bis 6,65 (0,008 g bis 300 g).
Die Diagramme enthalten die Daten von den 27 mit Methadon behandelten Hunden in der
postoperativen Phase nach einer Hemilaminektomie.
Die Daten sind als Boxplots über die Zeit dargestellt. Die Box beinhaltet 50 % der Daten. Die
Whisker zeigen Minimum und Maximum. Die horizontale Linie in den Boxen zeigt den
Median an.
Zum Zeitpunkt 4 Stunden post OP wurde kein mit Methadon behandelter Hund untersucht, da
alle Hunde der Gruppe M 2 Stunden post OP wach oder nur ggr. sediert waren und evaluiert
werden konnten.
Ergebnisse
60
4.3 Korrelation der Schmerzskalen
Für beide Arzneimittel korrelierten die verschiedenen Schmerzskalen signifikant (p < 0,0001)
gut.
Gruppe F: CMPS-SF vs. CPS: rs= 0,73; CMPS-SF vs. VAS: rs= 0,64; CPS vs. VAS: rs= 0,70.
Gruppe M: CMPS-SF vs. CPS: rs= 0,70; CMPS-SF vs. VAS: rs= 0,60; CPS vs. VAS: rs= 0,62.
4.3.1 Ergebnisorientierter Vergleich von CMPS-SF und CPS
Ein weiterer Vergleich zwischen dem CMPS-SF und CPS wurde ergebnisorientiert
durchgeführt. Dabei wurde erfasst, in wie vielen Fällen die Schmerzskalen in Bezug auf eine
Rescueanalgesie zum gleichen Ergebnis kamen.
In der Gruppe F wurden bei 203 von insgesamt 216 Messungen mit beiden Schmerzskalen
Punkte unterhalb der Interventionsgrenze vergeben (CMPS-SF < 5; CPS < 4). Bei vier
Messungen stimmten die Skalen überein und zeigten Werte oberhalb der Interventionsgrenzen
(CMPS-SF > 4; CPS > 3). In sechs Fällen wurden die Patienten mittels CPS über der
Interventionsgrenze und mit dem CMPS-SF unterhalb der Grenze beurteilt. In einem Fall
verhielt sich dies umgekehrt.
Mit einem nach PABAK (Prevalance and Bias Adjusted Kappa) adjustierten Kappa
Koeffizienten von 0,93 ist eine sehr gute Übereinstimmung von CMPS-SF und CPS bewiesen.
In der Gruppe M erfolgten insgesamt 231 Messungen. Eine übereinstimmende Beurteilung
mit beiden Schmerzskalen unterhalb der Interventionsgrenze erfolgte in 208 Fällen und
übereinstimmende Punkte oberhalb der Grenze wurden in sieben Fällen vergeben. In
11 Fällen wurden die Patienten mittels CPS oberhalb und mit dem CMPS-SF unterhalb der
Interventionsgrenze beurteilt. Bei weiteren fünf Messungen verhielt es sich umgekehrt.
Auch in der Gruppe M kann, mit einem nach PABAK adjustierten Kappa Koeffizienten von
0,86, von einer sehr guten Übereinstimmung der verwendeten Skalen gesprochen werden.
Ergebnisse
61
4.4 Korrelation der Schmerzskalen mit von Frey Filamenten
Eine statistisch signifikante Korrelation zwischen den einzelnen Schmerzskalen und der
Empfindlichkeit auf von Frey Filamente konnte weder in der Gruppe F noch in der Gruppe M
gefunden werden.
4.5 Rescueanalgesie
Eine Rescueanalgesie benötigten drei Hunde der Gruppe F und ein Hund der Gruppe M.
Sechs weitere Hunde der Gruppe M erhielten fünf oder mehr Punkte im CMPS-SF. Diese
Hunde wurden jedoch als dysphorisch beurteilt und erhielten somit keine Rescueanalgesie.
4.6 Nebenwirkungen
Tabelle 3 zeigt die über die Zeit beobachteten Nebenwirkungen im Gruppenvergleich.
Nebenwirkung Gruppe F Gruppe M
Dysphorie/Exzitation/Lautäußerung 0/25 6/27
Hypothermie 2/25 0/27
Sedation 2/25 3/27
Salivation 0/25 2/27
Bradykardie 2/25 0/27
Vomitus 2/25 2/27
Anämie 1/25 1/27
Diarrhoe 1/25 1/25
Husten 1/25 0/27
Fieber 0/25 1/27
Eine Behandlung aufgrund der hier dargestellten Nebenwirkungen war bei zwei Hunden der
Gruppe F angezeigt. Aufgrund deutlicher Sedation, Bradykardie (HF: 40-48/min) und
Hypothermie (bis 34,3° C) wurden die Tiere symptomatisch mit dem Anticholinergikum
Glykopyrrolat (0,01 mg/kg intramuskulär), Dauertropfinfusion und Wärmezufuhr für 24 bzw.
48 Stunden behandelt. In der Gruppe M wurde bei sechs Hunden die Dosis des Methadons auf
0,2 mg/kg reduziert. Die Dosisreduktion erfolgte bei vier Hunden aufgrund starker Dysphorie,
Ergebnisse
62
Aufregung und Lautäußerungen. Zwei Hunde erhielten die Dosisreduktion aufgrund von
Sedation und Hypersalivation.
Diskussion
63
5 Diskussion
Ziel der Arbeit war es, ein transdermales Langzeitfentanylpräparat unter klinischen
Bedingungen anzuwenden und hinsichtlich der Analgesie, Sicherheit, Anwendbarkeit und
Nebenwirkungen zu testen. Als Referenzmedikament wurde das zu diesem Zeitpunkt an der
Klinik für Kleintiere der Tierärztlichen Hochschule Hannover standardmäßig nach chirurgisch
versorgter Diskopathie eingesetzte Analgesieprotokoll mit wiederholten subkutanen
Methadongaben gewählt. Zur Beurteilung der Analgesie wurden verschiedene Schmerzskalen,
welche auch untereinander verglichen werden sollten, herangezogen.
Unter Verwendung der verschiedenen Schmerzskalen konnte in dieser Studie kein statistisch
signifikanter Unterschied bezüglich des postoperativen Schmerzverhaltens zwischen den mit
transdermalen Fentanyl und den mit Methadon behandelten Tieren ermittelt werden. Von
wenigen Ausnahmen abgesehen, blieben die durch die Schmerzskalen erhobenen Punkte
unterhalb der Interventionsgrenze. Die postoperative Analgesie wurde somit für beide
Behandlungsgruppen als adäquat beurteilt und transdermal appliziertes Fentanyl ist der
wiederholten Gabe von Methadon in der postoperativen Phase bei Diskopathien nicht
unterlegen.
Es gibt verschiedene Erklärungsansätze für die Gleichwertigkeit der analgetischen Effektivität
in der aktuellen Studie. Zunächst einmal handelt es sich bei beiden Medikamenten um
vollsynthetische Opioide, die zudem reine μ-Rezeptor-Agonisten sind (PLUMB 2011a, b) und
somit zu den starken Analgetika gehören, die nach chirurgischen Eingriffen allgemein eine
gute Wirkung entfalten.
Nach einem chirurgisch versorgten Bandscheibenvorfall treten jedoch gemischte Schmerzen
auf (LAIM et al. 2009; AESCHBACHER 2010). Neuropathische Schmerzen entstehen
sowohl durch den Bandscheibenvorfall selbst, als auch durch die Manipulation an afferenten
Nervenfasern während der Operation. Des Weiteren erfolgt eine inflammatorische
Schmerzantwort auf die Gewebezerstörung an Haut und Muskeln über mechano- und
chemosensorische Nozizeptoren (LAIM et al. 2009).
Diskussion
64
Alle Patienten erhielten nach der Operation über den gesamten Zeitraum der Studie,
insbesondere für die neuropathische Schmerzkomponente, das antikonvulsiv wirksame
Medikament Pregabalin, welches oral verabreicht wird. Pregabalin bindet präsynaptisch an
Calciumkänale, die während einer Sensibilisierung vermehrt exprimiert werden. Hier
verringert es den Einstrom von Calciumionen und führt zu einer verminderten Freisetzung
von exzitatorisch wirksamen Neurotransmittern wie Glutamat und Substanz P an den
Synapsen. Somit kann eine Hyperalgesie verhindert bzw. die Analgesie des Opioids verstärkt
werden (FIELD et al. 1997; LAMONT 2008; SALAZAR et al. 2009).
Die antinozizeptiven Effekte von Pregabalin weist die Forschungsgruppe KAYGISIC et al.
(2015) am Mausmodell nach. Nach der Gabe von Pregabalin (10 mg/kg, 30 mg/kg,
100 mg/kg) werden erhöhte Schwellenwerte im Tail-Flick- und Tail-Clip-Test, (Tests zur
Erfassung zentraler antinozizeptiver Effekte), sowie nach hohen Dosen (100 mg/kg) auch
beim writhing test nach intraperitonealer Essigsäureapplikation (Test zur Erfassung peripherer
antinozizeptiver Effekte) nachgewiesen. KAYGISIC et al. (2015) schlussfolgern somit, dass
Pregabalin in geringeren Dosen einen zentralen antinozizeptiven Effekt besitzt und in sehr
hohen Dosen ebenfalls peripher antinozizeptiv aktiv ist. Auch LUSZCZKI (2010) weist
dosisabhängige antinozizeptive Effekte von Pregabalin am Beispiel der Maus im Hot-Plate-
Test nach.
Beim Menschen ist die Gabe des Antikonvulsivums für die Behandlung der Epilepsie und
neuropathischer Schmerzen unterschiedlicher Genese zugelassen (KUKANICH 2013). Der
Opioidbedarf nach Operationen kann beim Menschen mit der Gabe von Pregabalin gesenkt
werden (ZHANG et al. 2011). Auch an Ratten konnte eine synergistisch, additive Wirkung
von Pregabalin und dem schwachen Opioid Codein nach Ligation des Ischias Nervs gezeigt
werden (POPA et al. 2016).
SALAZAR et al. (2009) weisen nach, dass auch beim Hund nach oraler Verabreichung von
4 mg/kg Pregabalin die Plasmakonzentration in der Zeit von 1,5 bis 6 Stunden nach
Applikation in dem für den Menschen als therapeutisch wirksam angesehenen Bereich von
2,8 – 8,2 µg/ml liegen.
Diskussion
65
Die Gabe von Pregabalin (oder Gabapentin) gehört nach Verletzungen oder Operationen, bei
denen eine neuropathische Schmerzkomponente zu erwarten ist, an der Klinik für Kleintiere
der Tierärztlichen Hochschule Hannover zur Standardanalgesie. Dementsprechend wurde
auch den an der Studie teilnehmenden Hunden das Mittel nicht vorenthalten.
Aufgrund dieser Zusatzanalgesie könnten in der vorliegenden Arbeit eventuell vorhandene
geringe Unterschiede in der Wirksamkeit von Fentanyl und Methadon abgeschwächt und
verschleiert worden sein.
Infolge der Kombinationsanalgesie aus einem starkem Opioid (Fentanyl oder Methadon) und
des synergistisch wirksamen Pregabalins war eine gute Analgesie in beiden Gruppen zu
erwarten.
Methadon hat sich als Analgetikum bewährt, doch besitzt es beim Hund nach oraler
Aufnahme eine nur schlechte Bioverfügbarkeit und wird deshalb in der Regel parenteral
verabreicht (KUKANICH et al. 2005a; PLUMB 2011b). Nach subkutaner Verabreichung ist
Methadon beim Hund zu ca. 80 % bioverfügbar (INGVAST-LARSSON et al. 2010).
Methadon ist nach parenteraler Verabreichung stark an Plasmaproteine gebunden. Es ist
lipophil und eine schwache Base. Dies begünstigt die intrazelluläre Anreicherung und bedingt
ein großes Verteilungsvolumen im Organismus (PLUMB 2011b). Die
Eliminationshalbwertszeit von Methadon ist sehr variabel und liegt nach subkutaner
Verabreichung bei 6,4 bis 15 Stunden (INGVAST-LARSSON et al. 2010). Methadon muss
dementsprechend alle 6 Stunden injiziert werden.
Bezüglich der analgetischen Wirksamkeit kam man je nach Studie zu unterschiedlichen
Ergebnissen. Die klinische Studie von WACKER et al. (2005) kann in vielen Fällen keine
zufriedenstellende postoperative Analgesie mit Levomethadon nach Frakturversorgung
feststellen. Allerdings wurden ein relativ langes Applikationsintervall (alle acht Stunden) und
eine geringe Dosierung (subkutane Gabe von 0,2 mg/kg) überprüft. Eine dosisabhängige,
analgetische Wirksamkeit nach intramuskulärer Injektion von 0,5 bzw. 0,7 mg/kg Methadon
als Prämedikation, vor der chirurgischen Versorgung von Kreuzbandrissen beim Hund,
dokumentieren CARDOZO et. al. (2014). HOFFMANN (2010) weist nach intramuskulärer
Injektion von 0,2 mg/kg des linksdrehenden Enantiomers von Methadon, dem Levomethadon,
Diskussion
66
einen schnellen Anstieg der Plasmakonzentration beim Hund nach. Die maximale
Plasmakonzentration wird 75 Minuten nach Wirkstoffapplikation erreicht und liegt bei 46,30
ng/ml. Die Plasmakonzentrationen, die während einer signifikanten
Schmerzschwellenwerterhöhung gemessen werden, liegen zwischen 22,60 und 46,30 ng/ml.
Eine signifikante Erhöhung der thermischen Schmerzschwelle dauert bis zwei Stunden nach
Applikation an und die der mechanischen Schmerzschwelle bis zweieinhalb Stunden.
Das erforderliche Applikationsintervall des Methadons bedeutet für die Patienten eine nicht
unerhebliche Stressbelastung und kann sich bei unkooperativen Patienten schwierig gestalten.
Da in einem multimodalen Schmerzmanagement auch eine Stressreduktion vorgesehen ist,
(DYSON 2008) wird nach Alternativen für die postoperative Analgesie gesucht.
Des Weiteren können einige Hunde, je nach Verlauf, mit einem operierten
Bandscheibenvorfall zeitnah nach Hause entlassen werden, benötigen aber weiterhin ein
starkes Analgetikum. Eine Analgesie mit einem Opioid, welches bis zu zehn Tagen anhält,
wäre für solche Patienten optimal.
Fentanyl bietet sich für die transdermale Applikation an, da das Molekül sehr lipophil und
klein ist (LARSEN et al. 2003). Dies erleichtert die Penetration des Stratum corneum, führt
aber zu einer schlechteren Diffusion durch die angrenzende hydrophile Dermis. Die Bildung
eines dermalen Depots im Stratum corneum wird begünstigt (RIVIERE u. PAPICH 2001).
FREISE et al. (2012d) zeigen, dass bei einer Dosierung von 2,6 mg/kg Fentanyl Serumspiegel
über 0,2 ng/ml von 2 bis 240 Stunden nach der Applikation und in der Zeit von 84 bis 120
Stunden nach Applikation sogar Spiegel über 1,2 ng/ml erreicht werden. Je nach Studie wird
in der Humanmedizin ein Fentanylplasmaspiegel von 0,23 bis 1,18 ng/ml zur Vermeidung
von Schmerzen als effektiv angesehen (GOURLAY et al. 1988; HOLLEY u. VAN
STEENNIS 1988; VARVEL et al. 1989). Eine analgetische Wirkung nach chirurgischen
Interventionen konnte für Hunde bei ähnlichen Fentanylplasmaspiegeln bestätigt werden
(KYLES et al. 1998; BELLEI et al. 2011). HOFMEISTER u. EGGER (2004) postulieren in
ihrem Review, dass ein Plasmaspiegel von 0,6 ng/ml sicher analgetisch wirksam ist. In der
Studie von HOFFMANN (2010) liegt die Plasmakonzentration, die zu antinozizeptiven
Effekten unter experimentellen Bedingungen beim Hund führt, zwischen 0,2 ng/ml und
0,35 ng/ml. Somit sollte die TFS eine sichere analgetische Wirkung über fünf Tage
Diskussion
67
aufrechterhalten. Nimmt man an, dass Plasmaspiegel von über 0,2 ng/ml analgetisch wirksam
sind, kann eine bis zu zehn Tage anhaltende Analgesie erwartet werden (FREISE et al. 2012c).
Eine Messung der Fentanylserumspiegel wurde in der vorliegenden Studie nicht
vorgenommen, aber es konnte eine zuverlässige Analgesie nach einmaliger transdermaler
Applikation über den gesamten Untersuchungszeitraum von zwei bis 98 Stunden post OP
bestätigt werden.
Mögliche beschriebene Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der transdermalen
Fentanyllösung (TFS) sind Sedation, verringerte Futteraufnahme, Gewichtsabnahme, Vomitus
und eine veränderte Kotkonsistenz und -farbe in den ersten drei Tagen nach der Applikation,
sowie eine verringerte Herz- und Atemfrequenz, eine verringerte Körpertemperatur, ggr.
höhere Harnstoffwerte im Vergleich zu den Ausgangswerten, und bei einer Überdosierung
auch eine reversible Linsentrübung (SAVIDES et al. 2012). In der vorliegenden Studie
konnten einige dieser Nebenwirkungen bestätigt werden. Ein Hund entwickelte Diarrhoe und
zwei Patienten zeigten Vomitus. Diese Nebenwirkungen waren jedoch mild und bedurften
keiner Intervention. Aufgrund der zusätzlichen Medikation mit Pregabalin, einem
Antibiotikum und ggf. weiteren Medikamenten lässt sich nicht abschließend klären, ob diese
Nebenwirkungen auf das Fentanyl, auf andere Medikamente, den Stress oder auch auf die
Futterumstellung während des stationären Aufenthalts zurückzuführen waren.
Ein Tier entwickelte Husten. Dieses Tier zeigte jedoch zuvor Vomitus, so dass eine
Aspiration von Erbrochenem nicht ausgeschlossen werden konnte. Ein weiterer Patient
entwickelte eine Anämie. Auch diese ist vermutlich nicht auf das Fentanyl, sondern auf eine
intra- und postoperative Blutung zurückzuführen, da großflächige Hämatome sonographisch
im Nahtbereich nachzuweisen waren.
Zwei Tiere mussten über 24 bzw. 48 Stunden aufgrund von Sedation, Bradykardie und
Hypothermie intensivmedizinisch betreut werden. Bei diesen Patienten handelte es sich zum
einen um einen weiblich-kastrierten, sieben Jahre alten und 28,5 kg schweren Malinois und
zum anderen um einen männlich-kastrierten, sechs Jahre alten und 12,7 kg schweren Dackel.
Somit konnten prädisponierende Faktoren, wie zum Beispiel das Gewicht oder die Rasse, mit
großer Wahrscheinlichkeit ausgeschlossen werden.
Diskussion
68
Dennoch wäre eine Dosierung des Fentanyls, auf Grundlage der Körperoberfläche berechnet
anstatt nach Gewicht, ein Ansatzpunkt, um bei größeren Patienten eine verstärkte
Wirkstoffaufnahme und damit möglicherweise auftretende Nebenwirkungen zu minimieren.
Die relative Stoffwechselaktivität nimmt mit zunehmendem Körpergewicht ab und verhält
sich somit ähnlich wie die Körperoberfläche. Dementsprechend wird für verschiedene
Arzneimittel, wie zum Beispiel Chemotherapeutika, die Körperoberfläche als Maß für die
Dosierung herangezogen, um die Dosis an die metabolische Aktivität anzupassen und um
unerwünschte Nebenwirkungen zu reduzieren (REX 2016). Um diesbezüglich genauere
Aussagen im Hinblick auf die TFS treffen zu können, sind weitere Studien mit größeren
Fallzahlen nötig.
Aufgrund der genannten sehr starken Nebenwirkungen muss einer Entlassung nach Hause
nach Applikation von transdermalen Fentanyl mit großer Vorsicht begegnet werden. Die
starke Sedation des bereits erwähnten Malinois setzte sofort nach OP-Ende ein und hielt für
48 Stunden an. Bei dem Dackel war eine Sedation erst 36 Stunden nach Applikation des
Fentanyls sichtbar. Es lässt sich nicht ausschließen, dass nach initial normal verlaufender
Aufwachphase eine erneute starke Sedation einsetzt.
Eine Steuerung der Wirkstoffaufnahme ist nach der Applikation von transdermalem Fentanyl
nicht mehr möglich und es gibt verschiedene Faktoren die die Aufnahme der TFS modulieren
können. Unter anderen wurde gezeigt, dass der Applikationsort einen Einfluss auf die
Aufnahme der TFS hat. Eine Applikation zwischen die Schulterblätter führt zu einem
schnelleren Anstieg der Fentanylplasmakonzentration als ein Auftragen der Lösung auf die
Haut des ventralen Abdomens (FREISE et al. 2012c). Die Beschaffenheit der Haut, wie zum
Beispiel die Dicke des Stratum corneums, die Dichte der Haarfollikel und die Durchblutung
können zu unterschiedlichen Resorptionsraten führen (MONTEIRO-RIVIERE et al. 1990;
RIVIERE u. PAPICH 2001). Die Dicke der Haut ist beim Hund im Bereich des Bauches und
des Rückens ähnlich (MONTEIRO-RIVIERE et al. 1990). Die Durchblutung dagegen
unterscheidet sich in beiden Bereichen. FREISE et al. (2012c) vermuten dementsprechend,
dass Unterschiede im Bereich der Durchblutung zu einer veränderten Resorptionsrate der TFS
führen kann.
Diskussion
69
In den Studien zur analgetischen Effektivität der TFS nach chirurgischen Interventionen
weisen LINTON et al. (2012) und MARTINEZ et al. (2014) keinen nachteiligen Effekt durch
eine exogene Wärmezufuhr während der Operation nach. Dies ist als Vorteil im Vergleich zu
den Fentanylpflastern zu werten, bei denen eine exogene Wärmezufuhr deutliche
Resorptionsunterschiede bedingt (HOFMEISTER u. EGGER 2004). Leider wurde in der
Studie von LINTON et al. (2012) pro Hund nur je eine Blutprobe nach einer Zufallsliste
zwischen Tag 0 und Tag 4 zur Messung der Fentanylplasmaspiegel entnommen. MARTINEZ
et al. (2014) ermitteln in ihrer Studie zur Effektivität von TFS keine Fentanylplasmaspiegel.
Somit kann die Resorptionsrate nach exogener Wärmezufuhr nicht ausreichend beurteilt
werden. Da sich aber die Durchblutung der Haut durch die Umgebungstemperatur verändern
kann, ist eine Resorptionsabwandlung durch Temperaturunterschiede durchaus auch für die
TFS denkbar. Eine spezielle Untersuchung diesbezüglich wurde nicht durchgeführt.
Ebenso wenig kann eine verringerte Resorptionsrate aufgrund von Hypothermie und damit
Minderdurchblutung der Haut, wie von PETTIFER u. HOSGOOD (2004) für Fentanylplaster
beschrieben, für die TFS ausgeschlossen werden.
Diese Beispiele zeigen unter anderem, dass eine Steuerung der Wirkstoffaufnahme bei
transdermalem Fentanyl nicht möglich ist. Bei auftretenden Nebenwirkungen muss somit eine
symptomatische Behandlung bzw. bei lebensbedrohlichen Zuständen eine Antagonisierung
mit Naloxon oder Butorphanol erfolgen. Eine volle und sichere Antagonisierbarkeit des
Medikaments mit Naloxon zeigen FREISE et al. (2012b). Aufgrund der langen
Wirkungsdauer der TFS muss Naloxon ggf. mehrfach nachdosiert oder als Dauertropfinfusion
verabreicht werden. Im klinischen Alltag muss bei einer Antagonisierung bedacht werden,
dass auch der analgetische Effekt des Fentanyls nicht mehr gegeben ist und somit die
Analgesie mit Medikamenten aus anderen Wirkstoffgruppen aufrechterhalten werden muss.
Die auffälligste Nebenwirkung in der Gruppe M war Aufregung, Lautäußerung und
Dysphorie. Waren diese Symptome stark ausgeprägt, wurde eine Dosisredukion
vorgenommen. Diese führte in allen Fällen zu einer Besserung der Symptomatik. Diese
Möglichkeit der individuellen Dosisanpassung stellte sich als entscheidender Vorteil
gegenüber dem transdermalen Fentanyl dar. Ein Nachteil lag allerdings in der Schwierigkeit
der Unterscheidung von schmerzhaften und dysphorischen Tieren. Zustände der Dysphorie,
Diskussion
70
Exzitationen und Verwirrtheit können durch Medikamente ausgelöst werden und sollten nicht
mit Schmerzen verwechselt werden (BECKER et al. 2013). Dies ist allerdings nicht immer
einfach. Bei Anwendung des CMPS-SF wurden mehrfach Punkte über der
Interventionsgrenze vergeben. Dies sollte die Gabe einer Rescueanalgesie zur Folge haben.
Tiere, bei denen die hohe Punktzahl alleinig durch Lautäußerungen und Unruhe zustande kam,
wurden als dysphorisch beurteilt und erhielten somit keine Rescueanalgesie, sondern ggf.
sogar eine Dosisreduktion. Ein Monitoring nach Änderungen im Therapieplan erfolgte
regelmäßig alle zwei bis vier Stunden, um eine adäquate Analgesie sicher zu stellen.
Da in der Gruppe F keine dysphorischen Tiere beobachtet wurden, war eine Unterscheidung
zwischen schmerzhaften und nicht-schmerzhaften Tieren in dieser Gruppe einfacher.
Bei zwei Patienten der Gruppe M mit Salivation und Sedation wurde die Dosis ebenfalls
reduziert, wonach eine Besserung der Symptome eintrat. Die weiteren in der Gruppe M
beobachteten Nebenwirkungen (Vomitus 2 x, Diarrhoe 1 x, Fieber und Anämie je 1 x) waren
moderat in der Ausprägung und konnten nicht sicher auf das Methadon zurückgeführt werden.
In der vorliegenden Studie wurden drei verschiedene Schmerzskalen angewendet und
untereinander verglichen. Die visuelle Analogskala, die Short-Form des Glasgow Composite
Measure Pain Scale und der Canine Acute Pain Scale der Colorado State University. Die
Ergebnisse zeigen, dass alle drei Skalen zur Erfassung und Graduierung von Schmerzen beim
Hund allgemein geeignet sind. Zwischen allen Skalen zeigte sich eine gute Korrelation.
Sowohl in der Gruppe F, als auch in der Gruppe M zeigten sich jedoch bessere Korrelationen
der multidimensionalen Skalen untereinander (Gruppe F: rs= 0,73; Gruppe M: rs= 0,70;) als
mit der VAS (Gruppe F: CMPS-SF vs. VAS: rs= 0,64; CPS vs. VAS: rs= 0,70; Gruppe M:
CMPS-SF vs. VAS: rs= 0,60; CPS vs. VAS: rs= 0,62).
Dies kann darauf begründet sein, dass es sich bei der VAS um eine unidimensionale,
subjektive Skala, die keine fest definierten Kriterien vorgibt, handelt, welche lediglich die
Intensität der Schmerzen beschreibt (CHAPMAN et al. 1985; HOLTON et al. 2001;
MORTON et al. 2005). Aufgrund einer inakzeptabel großen Variabilität zwischen einzelnen
Untersuchern bei der Anwendung unidimensionaler Skalen beim Hund wurde mit der
Entwicklung von Skalen begonnen, die sowohl den multidimensionalen Charakter von
Diskussion
71
Schmerz reflektieren, als auch die Variabilität zwischen den Betrachtern minimieren sollen
(HOLTON et al. 1998b).
Die Short-Form des Glasgow Composite Measure Pain Scale wurde wissenschaftlich
erarbeitet und klinisch getestet (REID et al. 2007). Die andere verwendete Schmerzskala, die
Canine Acute Pain Scale der Colorado State University, wird zur Evaluierung von Patienten
mit akuten Schmerzen vor allem in der klinischen Ausbildung von Studierenden
herangezogen. Wissenschaftlich validiert worden ist sie jedoch noch nicht.
Deshalb sollte ein Vergleich der Ergebnisse aus dem Canine Acute Pain Scale und dem
validierten CMPS-SF in dieser Arbeit durchgeführt werden. Wie oben beschrieben korrelieren
die Skalen gut miteinander. Auch die ergebnisorientierte Analyse zur Feststellung, ob der
Cut-off-Wert (CMPS-SF > 4; CPS > 3 Punkte) zur Gabe einer Rescueanalgesie zeitgleich
erreicht wird, zeigt im Ergebnis, dass eine sehr gute Übereinstimmung vorhanden ist. In der
Gruppe F lag der CMPS-SF nur in einem Fall über dem skalenspezifischen Cut-off-Wert von
fünf Punkten, während der CPS unter seinem Cut-off-Wert von vier Punkten lag. In der
Gruppe M war dies fünf Mal der Fall. Umgekehrt lag der CPS in der Gruppe F sechs Mal und
der in der Gruppe M elf Mal über dem Cut-off-Wert, während der CMPS-SF dies nicht tat.
Übereinstimmend über, bzw. unter dem Cut-off-Wert lagen beide Skalen in der Gruppe F in
209 und in der Gruppe M in 215 Fällen. Somit ist eine gute Überstimmung bezüglich der
Frage, ob eine erweiterte Analgesie eingesetzt werden sollte, gegeben. Eine leichte Tendenz,
dass der CPS öfter über dem Cut-off-Wert zur Anpassung der Schmerztherapie lag, während
die Ergebnisse des CMPS-SFs keine Anpassung vorsahen, war vorhanden.
Trotz dieser guten Übereinstimmung der Ergebnisse nach Anwendung der zwei
Schmerzskalen fällt auf, dass der CPS deutlich mehr Text und kaum Anweisungen zur
Anwendung enthält. Laut MORTON et al. (2005) müssen die Begriffe, die den Zustand des
Tieres beschreiben und vom Untersucher ausgewählt werden sollen, exakt definiert sein. Dies
soll eine subjektive Interpretation verhindern und somit eine Konstanz, bei der Verwendung
durch unterschiedliche Untersucher, gewährleisten. Außerdem muss eine Schmerzskala im
klinischen Alltag praktisch und schnell anzuwenden sein und ohne Training der Untersucher
vergleichbare Ergebnisse erzielen (MORTON et al. 2005; REID et al. 2007).
Diskussion
72
Dies ist bei der Anwendung des Canine Acute Pain Scale nur bedingt der Fall. Sicherlich lässt
sich das Maß der Schmerzen mit dem CPS bestimmen. Jedoch bedeutet die Anwendung einen
vergleichbar großen Zeitaufwand, da relativ viel Text zu lesen ist. Des Weiteren gibt es keine
genaue Anleitung, wann eine Anpassung des Analgesieplans erforderlich ist. Bei zwei bis vier
Punkten soll dies geschehen. Ob allerdings alle Kategorien mit zwei bis vier Punkten bewertet
werden müssen oder ob eine Bewertung in dieser Höhe in einer Kategorie ausreicht, ist nicht
erläutert. Für das Training von Studierenden oder unerfahrenen Kollegen ist der CPS
sicherlich sehr gut geeignet, da durch Bilder und viel Text Anzeichen für Schmerzen beim
Hund deutlich gemacht und verstanden werden können.
Im klinischen Alltag jedoch ist der CMPS-SF zu empfehlen. Hier ist die Anleitung sehr strikt
und kurz gehalten. Auch die Begriffe, die den Zustand des Patienten beschreiben, sind als
Stichpunkte dargestellt und sehr schnell zu erfassen.
Eine Beurteilung der Patienten mit einem zweiten Untersucher zum Vergleich der Variabilität
der Skalen zwischen den Anwendern wurde in dieser Arbeit nicht durchgeführt. Eine
Untersuchung der Variabilität zwischen Anwendern mit unterschiedlicher Erfahrung
bezüglich Schmerzen beim Hund wäre eine interessante Fragestellung für weitere Studien.
Bei allen Schmerzskalen besteht bei der Anwendung immer das Problem, dass die
Beschreibung, die zu einem Zeitpunkt am besten zu dem Patienten passt, gewählt werden soll.
Passt der Zustand oder das Verhalten des Tieres zu keiner Beschreibung zu 100 %, müssen
bei der Vergabe der Punkte mit den vorhandenen Begriffen Kompromisse eingegangen
werden. Eine weitere Limitation bei der Anwendung von Schmerzskalen besteht, wie bereits
erwähnt, in der Unterscheidung von dysphorischen und schmerzhaften Tieren. Insbesondere
Lautäußerungen und auch Unruhe werden in beiden verwendeten Schmerzskalen mit
Schmerzen assoziiert. Die gleichen Symptome können allerdings auch durch
medikamenteninduzierte Dysphorie, Exzitation und Verwirrtheit, wie mehrfach in der
Gruppe M observiert, ausgelöst werden (BECKER et al. 2013). Dementsprechend muss das
Ergebnis der Schmerzskalen immer mit Vorsicht und unter Berücksichtigung der
individuellen Unterschiede und Therapien interpretiert werden.
Diskussion
73
Weiterhin ist es sinnvoll vor der Anwendung von Schmerzskalen, den Sedationsgrad des
Patienten zu evaluieren. Im CMPS-SF ist dies nicht vorgesehen und eine bestehende
Sedierung schließt eine valide Anwendung des CMPS-SFs aus. Im CPS dagegen werden vor
der jeweiligen Untersuchung der Sedationsgrad und die Weckbarkeit des Patienten erfragt.
Die Tiere können nach einer Narkose oder aufgrund der Behandlung mit beruhigenden
Medikamenten sediert sein. Somit wären sie nicht in der Lage, ihr Schmerzverhalten zu
zeigen (BECKER et al. 2013). In der Gruppe F konnten die Patienten in vier Fällen zwei
Stunden post OP und in zwei weiteren Fällen auch zu späteren Zeitpunkten aufgrund einer
deutlichen Sedation nicht anhand der Schmerzskalen untersucht werden. Eine Einschätzung
bezüglich des Sedationsgrades ist somit vor jeder Anwendung der Schmerzskalen
unabdingbar, um repräsentative Ergebnisse zu erhalten. Die Integration einer Sedationsskala
in die jeweiligen Schmerzskalen, wie im CPS, ist somit durchaus sinnvoll.
Die Sensibilitätsprüfung mit von Frey Filamenten zeigte keinen statistisch signifikanten
Unterschied zwischen den Gruppen F und M. Methadon vermittelt im Gegensatz zu Fentanyl
eine Analgesie auch über eine antagonistische Wirkung am NMDA-Rezeptor. Über diese
antagonistische Wirkung wird Methadon ein zusätzlicher Effekt bei der Verhinderung von
Hyperästhesie und Allodynie zugeschrieben (GORMAN et al. 1997). Aufgrund dieser
Eigenschaft des Methadons war anzunehmen, dass die mittleren Reizschwellen bei der
Gruppe M höher als bei der Gruppe F liegen würden. Aufgrund der Gabe des ebenfalls
antihyperalgetisch wirksamen Pregabalins an alle an der Studie teilnehmenden Hunde
könnten eventuell vorhandene kleinere Unterschiede in den Gruppen F und M verschleiert
bzw. abgemildert worden sein. Vielmehr gab es bei der Reaktion auf die Filamente besonders
starke individuelle Unterschiede. Insgesamt erfolgte bei vielen Tieren erst eine Reaktion bei
Untersuchungen mit einem starken Filament ab 100 g. Dies war bei 699 (26 %) von 2670
Messungen der Fall. Manche Patienten reagierten auch auf das größte Filament mit einer
Kraft von 300 g nicht. Von insgesamt 2670 durchgeführten Messungen zeigten in 399 (15 %)
Fällen die untersuchten Patienten auch auf das stärkste Filament keine Reaktion. Wenige
Patienten reagierten sehr sensibel schon auf das kleinste Filament mit 0,008 g (157 (5,9%)
von 2670 Messungen).
Diskussion
74
MOORE et al. (2013) führen als Ansatzpunkt für eine Erklärung der unterschiedlichen
individuellen Reaktionen bei Untersuchungen mit einem von Frey Gerät das Temperament
der Hunde an. Für gesunde Hunde ermitteln MOORE et al. (2013) Reizschwellen von 155,8 g
bzw. 154,7 g für das linke bzw. rechte Hinterbein. In einer anderen Studie ergeben sich mit
einem elektronischen von Frey Gerät am Karpalgelenk gesunder Hunde
Schmerzschwellenwerte von 185 g ± 4,1 g (KUKANICH et al. 2005b).
In einem eigenen Vorversuch mit von Frey Filamenten am Rücken (0,5 cm, 5 cm und 10 cm
rechts und links der Wirbelsäule) von 11 gesunden Hunden verschiedener Rassen und Größen
konnten mittlere Reizschwellen von 79,6 g rechts bzw. 82,9 g links der Wirbelsäule ermittelt
werden. Es zeigte sich ein Anstieg der Reizschwelle, je weiter entfernt von der Wirbelsäule
die Messungen durchgeführt wurden. Auffällig war jedoch, dass je nach Temperament und
Ängstlichkeit einige Hunde schon beim kleinsten Filament eine Reaktion zeigten und andere
auch bei Druck mit dem stärksten Filament nicht reagierten. Keine Reaktion erfolgte bei drei
(27 %) der elf Hunde.
Angst und Schmerzen können zu einem veränderten Verhalten und somit auch zu einer
veränderten Reaktion auf die Stimulation mit den Filamenten führen (DETLOFF et al. 2012;
MOORE et al. 2013). Zusätzlich hatten alle Tiere, die an der Studie teilgenommen haben,
aufgrund des Bandscheibenvorfalls neurologisch-sensorische Defizite. Dieser Umstand, die
Schmerzen, die nicht vertraute Umgebung und die Trennung von den Bezugspersonen,
bedeutet für die Patienten Stress und kann die Reaktion der Tiere deutlich beeinflussen
(DYSON 2008).
MOORE et al. (2013) finden in ihrer Studie signifikant erhöhte Schwellenwerte bei Tieren
mit neurologischen Defiziten im Gegensatz zu gesunden Hunden. Die Reizschwellen für
Hunde mit neurologischen Defiziten liegen bei 351,1 ± 116,5 g für das linke Hinterbein bzw.
bei 420,3 ± 157,7 g für das rechte Hinterbein. Die Schwellenwerte von in Seitenlage
liegenden, gesunden Hunden liegen bei 155,8 ± 37,7 g für die linke und 154,7 ± 67,2 g für die
rechte Hintergliedmaße.
Auch in der vorliegenden Studie wurden Hunde mit neurologischen Defiziten nach einem
Bandscheibenvorfall untersucht. Jedoch wurden die Reizschwellen im OP-Bereich am
Diskussion
75
Rücken der Tiere und nicht an den Hinterbeinen gemessen. Die mittleren Reizschwellen der
Gruppen F und M unterschieden sich in der vorliegenden Studie nicht voneinander. In der
Gruppe F könnte eine mittlere Reizschwelle von 107,5 g rechts der Wirbelsäule bzw.
OP-Wunde und von 113,5 g links der Wirbelsäule bzw. OP-Wunde ermittelt werden. In der
Gruppe M zeigte sich ein ähnliches Ergebnis mit einer mittleren Reizschwelle von 113,2 g
rechts bzw. 109,9 g links der OP-Wunde.
Die hier ermittelten Reizschwellen liegen deutlich unter denen von MOORE et al. (2013).
Dieser Unterschied kann durch verschiedene Ansätze erklärt werden. Zum einen kann eine
sensorische Dysfunktion durch einen Bandscheibenvorfall und das damit einhergehende
Rückenmarkstrauma hervorgerufen werden. MOORE et al. (2013) untersuchen ihre Patienten
an den Hinterbeinen, an denen die Sensibilität nach einer Rückenmarksverletzung
herabgesetzt ist. In der vorliegenden Studie erfolgten die Untersuchungen im Bereich der
Operationswunde und somit sowohl vor, als auch hinter dem Segment des
Bandscheibenvorfalls. In den Messbereichen vor dem Bandscheibenvorfall sollte die
Sensibilität nicht, aufgrund der Rückenmarksverletzung, herabgesetzt sein. Somit ähneln die
hier ermittelten Reizschwellen mehr den Reizschwellen, die MOORE et al. (2013) an den
Hintergliedmaßen von gesunden Hunden ohne sensorische Dysfunktion messen.
Zum anderen kann es in verschiedenen Regionen am Körper unterschiedliche
Empfindlichkeiten auf die Untersuchungen geben. Die Haut hat in unterschiedlichen Arealen
verschiedene Dicken und auch eine differierende Sensibilität. Die Haut ist bei den Haustieren
am Rücken stärker als am Bauch. Allgemein kann davon ausgegangen werden, dass die Haut
im Bereich von mechanisch beanspruchten Arealen, wie z. B. die Seitenflächen des Rumpfes
und die Streckflächen der Gliedmaßen, dicker sind als geschützte Bereiche, wie z.B. der
Bauch oder die Schenkelinnenseiten (HABERMEHL 1996). Auch die Innervation
unterscheidet sich deutlich in den unterschiedlichen Bereichen des Körpers. Im Allgemeinen
sind behaarte Hautareale weniger reich an Nerven als unbehaarte Bereiche (HABERMEHL
1996). Die Innervationsgebiete der Hautafferenzen verschiedener Spinalnerven werden
Dermatome genannt. Somit ist es möglich, ein bestimmtes Hautgebiet einem
Rückenmarkssegment zuzuordnen. Teilweise überlappen sich die Gebiete jedoch. Es gibt also
Bereiche in denen Hautareale von nur einem Spinalnerv innerviert werden und andere, in
Diskussion
76
denen zwei oder sogar mehr Spinalnerven die Innervation stellen. Überlappungen kommen
insbesondere an den Gliedmaßen vor (BÖHME 2004b). Die verschiedenen Rezeptoren der
Hautsensibilität, bestehend aus freien (unmyelinisierten), bulboiden und eingekapselten
(jeweils myelinisierten) Nervenendigungen, sind nicht gleichmäßig über die Körperoberfläche
verteilt, sondern liegen in Gruppen zusammen. Deshalb gibt es neben Stellen mit hoher
Empfindlichkeit auch Körperregionen, an denen die Sensibilität deutlich geringer ist. Es ist
bekannt, dass insbesondere an den Lippen, der Zunge, den Nasenlöchern, der Tasthaare und
auch an den Zehen- und Sohlenballen die Oberflächensensibilität besonders hoch entwickelt
ist (BÖHME 2004a).
Neben freien und myelinisierten Nervenendigungen in der Haut kommt der Merkel-Zelle eine
besondere Bedeutung bei der Oberflächensensibilität zu. Merkel-Zellen stehen in engem
Kontakt zu Nervenzellen. Sie übermitteln mechanorezeptive Reize und besitzen weiterhin
über neurosekretorische Granula neuroendokrine Funktionen (RAMIREZ et al. 2016). Bei der
Verteilung der Merkel-Zellen gibt es in den Körperregionen deutliche Unterschiede. Beim
Hund findet sich die höchste Anzahl an Merkel-Zellen im Gesichtsbereich an den Lippen und
der Wange. Weiterhin kommen im Maul und der Gingiva hohe Zellzahlen vor. In den Ballen
der Vorder- und Hintergliedmaßen werden deutlich mehr Merkel-Zellen als in behaarten
Hautarealen gefunden (RAMIREZ et al. 2016).
Es ist anzunehmen, dass die Gliedmaßen stärker als die behaarte Haut am Rücken innerviert
sind. Dennoch liegen die mittleren Reizschwellen, die in dem bereits genannten Vorversuch
am Rücken von gesunden Hunden ermittelt wurden, mit 79,6 g rechts bzw. 82,9 g links der
Wirbelsäule auch deutlich niedriger als die von MOORE et al. (2013) mit 155,8 g bzw.
154,7 g für das linke bzw. rechte Hinterbein. Weitere Studien mit größeren Fallzahlen zur
Ermittlung von Reizschwellen in den verschiedenen Körperregionen beim Hund wären zur
Beurteilung dieser Ergebnisse hilfreich.
Ähnlich zu der Studie von MOORE et al. (2013) können auch in der vorliegenden Studie
höhere mittlere Reizschwellen bei den Tieren mit einer vorangegangenen Operation eines
Bandscheibenvorfalls im Vergleich zu gesunden Hunden in der gleichen Körperregion
festgestellt werden. Diese Erhöhung kann durch die Medikation (Fentanyl, Methadon,
Pregabalin), eine sensorische Dysfunktion aufgrund der neurologischen Grunderkrankung, der
Diskussion
77
lokalen Gewebezerstörung durch die Operation, jedoch auch durch Angst und Stress als
Reaktion auf die ungewohnte Situation erklärt werden.
Dass Opioide es vermögen, die Schmerzschwelle zu erhöhen, zeigen KUKANICH et al.
(2005b). In dieser Studie mit einem Ausgangsschwellenwert von 185 g ± 4,1 g gemessen am
Karpalgelenk gesunder Hunde erhöht sich der Schwellenwert nach der Gabe von 1 mg/kg
Morphin intravenös bei allen sechs Hunden signifikant. Bei drei von sechs Hunden liegt
dieser eine Stunde nach Morphingabe sogar bei 1000 g.
Es ist möglich, dass aufgrund der lokalen Gewebezerstörung durch die Operation, wie zum
Beispiel durch den Hautschnitt, die Traumatisierung von Muskeln und Nerven im
Operationsfeld, sowie der Manipulation am Wirbelkörper eine herabgesetzte Sensibilität
vorhanden ist. Jedoch ergaben die Untersuchungen auf der nicht operierten Seite zu keinem
Zeitpunkt statistisch signifikante Unterschiede zu den Untersuchungen auf der operierten
Seite. In der Gruppe F lag die mittlere Reizschwelle auf der operierten Seite bei 92,25 g und
auf der nicht operierten Seite bei 98,56 g. In der Gruppe M zeigte sich eine ähnliche Tendenz
mit einer mittleren Reizschwelle auf der operierten Seite von 112,08 g und auf der nicht
operierten Seite mit 116,02 g (Abbildung 5 und 6).
In der vorliegenden Studie konnten nur Kräfte bis 300 g aufgebracht werden, da kein
elektronisches von Frey Gerät benutzt wurde. Deshalb konnten Reizschwellen in Bereichen
von über 300 g nicht ermittelt werden. In 15 % der Fälle zeigten die Patienten keine Reaktion
auf das stärkste Filament mit 300 g. Für die Analyse der Daten wurden diese Patienten mit
301 g aufgenommen und damit gezeigt, dass sie oberhalb der Messgrenze lagen. Für die
Berechnungen der mittleren Reizschwellen kann diese Annahme das Ergebnis jedoch nach
unten hin verfälschen. Eventuell müssten die Reizschwellen nach oben korrigiert werden,
hätte man Messungen mit größeren Kräften durchführen können. Für Untersuchungen in
diesen Bereichen hätte ein elektronisches von Frey Gerät angewendet werden müssen.
Die Messungen mit den von Frey Filamenten wurden in den ersten vier Tagen nach der
Operation, während alle Patienten starke Schmerzmittel erhielten, durchgeführt. Eine
Allodynie oder Hyperästhesie entsteht erst, wenn sich nach der initialen Verletzung eine
Sensibilisierung ereignet. Diese läuft über verschiedene Mechanismen durch
Diskussion
78
inflammatorische Zytokine und auch über eine tonische Reizung am NMDA-Rezeptor über
mehrere Tage ab (DELEO et al. 2004). Ein Absetzen der Opioide kann außerdem zu einer
Hyperästhesie führen (CELERIER et al. 2000). Um Unterschiede zwischen den Gruppen F
und M bezüglich der Entwicklung einer Allodynie bzw. Hyperästhesie zu beurteilen, hätten
die Untersuchungen mit den von Frey Filamenten über einen längeren Zeitraum und auch
über die Genesung und Entlassung der Patienten hinaus fortgeführt werden müssen.
Limitationen der Studie bestehen zunächst darin, dass die Schmerzskalen nur durch eine
Untersucherin angewendet wurden. Mit einem weiteren Untersucher oder einer
Videodokumentation der Patienten zu den verschiedenen Zeitpunkten hätte man eine bessere
Vergleichbarkeit in der Anwendung der verschiedenen Schmerzskalen erreichen können.
Aufgrund der Notwendigkeit erneuter Operationen in den ersten 98 Stunden nach der ersten
Operation wurden diese Tiere nur bis zum Zeitpunkt der zweiten Narkose und Operation
untersucht. Andere Hunde konnten aufgrund von Sedation zu einzelnen Messzeitpunkten
nicht evaluiert werden. Daraus ergaben sich unterschiedliche Fallzahlen zu den verschiedenen
Zeitpunkten, an denen die Untersuchungen durchgeführt werden konnten.
Außerdem könnten Ergebnisse durch vom Haustierarzt vor der Vorstellung in der Klinik für
Kleintiere der Tierärztlichen Hochschule Hannover angewendete Medikamente, wie zum
Beispiel Glukokortikoide oder nicht steroidale Analgetika, verfälscht oder Nebenwirkungen
verstärkt bzw. induziert worden sein.
Eine Beeinträchtigung der Ergebnisse kann ebenso durch die unterschiedlichen
Vorgeschichten der Patienten zustande kommen. Es wurden sowohl Patienten mit akuter, als
auch mit chronischer Diskopathie in die Studie aufgenommen. Bei chronisch gelähmten
Tieren muss von einer Gewöhnung an den gelähmten Zustand und auch von Veränderungen
im Bereich der Schmerzempfindung ausgegangen werden. Dies kann sich sowohl auf das
Ansprechen auf die Schmerztherapie und das Schmerzverhalten, als auch auf die Reaktionen
auf die Messungen mit von Frey Filamenten auswirken.
Weiterhin konnten bei den Untersuchungen mit von Frey Filamenten nur Kräfte bis 300 g
aufgebracht werden. Reizschwellen von über 300 g konnten nicht ermittelt werden. Für die
Diskussion
79
Analyse der Daten wurden Patienten, die auch auf das stärkste verwendete Filament nicht
reagierten, mit 301 g aufgenommen und damit gezeigt, dass sie oberhalb der Messgrenze
lagen. Für die Berechnungen der mittleren Reizschwellen kann diese Annahme das Ergebnis
jedoch nach unten hin verfälschen. Eventuell müssten die Reizschwellen nach oben korrigiert
werden, hätte man Messungen mit größeren Kräften (elektronisches von Frey Gerät)
durchführen können.
Zusammenfassung
80
6 Zusammenfassung
Vergleich der postoperativen analgetischen Eigenschaften von Fentanyl (transdermal)
mit Methadon (subkutan) bei Hunden mit thorakolumbaler Diskopathie
Anika Bolling
Ziel der Arbeit war es, ein transdermales Langzeitfentanylpräparat unter klinischen
Bedingungen anzuwenden und hinsichtlich der Analgesie, Sicherheit, Anwendbarkeit und
Nebenwirkungen zu testen. Als Referenzmedikament wurde Methadon als wiederholte
subkutane Injektion gewählt, da es sich bei diesem Analgesieprotokoll um das, zu diesem
Zeitpunkt an der Klinik für Kleintiere der Tierärztlichen Hochschule Hannover routinemäßig
eingesetzte Protokoll, nach chirurgisch versorgter Diskopathie, handelt.
Zur Beurteilung der Analgesie wurden verschiedene Schmerzskalen (Short-Form Glasgow
Composite Measure Pain Scale (CMPS-SF), Canine Acute Pain Scale der Colorado State
University (CPS), visuelle Analogskala (VAS)) herangezogen. Diese sollten hinsichtlich ihrer
Anwendbarkeit im klinischen Alltag und der Vergleichbarkeit ihrer Ergebnisse, insbesondere
hinsichtlich der Frage, ob das Analgesieregime angepasst werden sollte, verglichen werden.
Untersuchungen auf Hyperalgesie und Allodynie bzw. sensorische Dysfunktion wurden
mittels mechanischer Stimulation mit von Frey Filamenten an verschiedenen Lokalisationen
neben der OP-Wunde durchgeführt.
Es wurden die Daten von 57 Hunden unterschiedlicher Rassen ausgewertet. Fünfundzwanzig
Tiere waren der Gruppe F zugeordnet und erhielten vor der Operation transdermales Fentanyl
(Recuvyra®) in der Dosierung 2,6 mg/kg auf die Haut im Bereich der Schulterblätter
aufgetragen. In der Gruppe M bekamen 27 Hunde 0,4 mg/kg Methadon (Comfortan®) zwei
Stunden vor der Operation, sowie über den gesamten Untersuchungszeitraum alle sechs
Stunden subkutan injiziert.
Es konnte gezeigt werden, dass die postoperative Analgesie nach Diskopathie beim Hund mit
dem langwirksamen transdermalen Fentanylpräparat und subkutanen Gaben von Methadon,
jeweils in Kombination mit dem Antikonvulsivum Pregabalin, als adäquat und gleichwertig
anzusehen ist. Zwei von 25 Patienten in der Gruppe F mussten, aufgrund von
Zusammenfassung
81
Nebenwirkungen, intensivmedizinisch betreut werden. Die Möglichkeit der Dosisanpassung
zeigte sich als Vorteil des Methadons gegenüber dem transdermalen Fentanyl.
In der vorliegenden Studie wurden die visuelle Analogskala, die Short-Form des Glasgow
Composite Measure Pain Scale und der Canine Acute Pain Scale der Colorado State
University angewendet und miteinander verglichen. Die Ergebnisse zeigen, dass alle drei
verwendeten Schmerzskalen zur Erfassung und Graduierung von Schmerzen beim Tier
geeignet sind. Zwischen den Skalen zeigte sich eine gute Korrelation. Unterschiede waren
jedoch in der praktischen Anwendung zu ersehen. Der CPS ist in der Anwendung
vergleichsweise zeitaufwendig. Auch fehlt eine definierte Interventionsgrenze. Die VAS ist
sehr schnell angewendet, jedoch aufgrund ihrer Unidimensionalität ungenau und erfordert
eine Schulung des Anwenders. Der CMPS-SF ist klar strukturiert, enthält genaue
Anwendungsanweisungen und ist schnell durchzuführen. Eine Überprüfung des
Sedationsgrades ist im CMPS-SF jedoch nicht vorgesehen und sollte bei der Anwendung
nicht vergessen werden.
Die Sensibilitätsprüfung neben der Operationswunde mit von Frey Filamenten zeigte keinen
statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen F und M. Die ermittelten
mittleren Reizschwellen unterschieden sich weiterhin nicht zwischen operierter und nicht
operierter Seite. Bei allen Hunden, die nach der Operation die Kombinationsanalgesie aus
Opioid und Pregabalin erhielten, lagen die mittleren Von Frey Filament Reizschwellen über
denen gesunder Hunde. Dies kann als Hinweis auf eine Desensibilisierung durch die
Rückenmarkskompression oder durch den Hautschnitt und der Gewebezerstörung durch die
Operation gewertet werden. Ebenso ist eine Herabsetzung der mittleren Reizschwellen durch
die eingesetzte analgetische Therapie denkbar.
Sowohl transdermales Fentanyl als auch subkutan verabreichtes Methadon erzielen, in den
hier gewählten Dosierungen, jeweils in Kombination mit Pregabalin, eine gute postoperative
Analgesie nach chirurgisch versorgter Diskopathie beim Hund. Aufgrund der möglichen
Nebenwirkungen sollten Hunde, welche transdermales Fentanyl erhalten, unter stationärer
Überwachung stehen. Die angewandten Schmerzskalen sind zur Erfassung von Schmerzen
beim Hund geeignet und korrelieren gut miteinander. Unterschiede in der Anwendung sind
Zusammenfassung
82
vorhanden. Somit sollte immer situationsabhängig und individuell entschieden werden,
welche Skala am besten geeignet ist.
Summary
83
7 Summary
Postoperative comparison of the analgesic effectiveness of transdermal fentanyl solution
with methadone in dogs with thoracolumbar disc disease
Anika Bolling
The aim of this study was to evaluate a long-acting transdermal fentanyl solution (TFS) under
clinical conditions to determine the analgesic effectiveness, the safety, the applicability and
the side effects. The chosen reference medication consisted of repeated subcutaneous
methadone injections.
Effectiveness of the analgesia was evaluated by three different pain scales (the short-form of
the Glasgow Composite Pain Scale (CMPS-SF), the Canine Acute Pain Scale of the Colorado
State University (CPS) and the visual analogue scale (VAS)). The pain scales were also
compared regarding their utility in clinical routine and their comparability, especially in view
of the cut-off values when a modification of the analgesia protocol is indicated.
Mechanical thresholds were determined by stimulation with von Frey filaments at different
locations around the surgery wounds.
The data of 57 client-owned dogs of various breeds with herniated discs were included into
the study. Twenty-five dogs were assigned to Group F and received a single dose of
2.6 mg/kg transdermal fentanyl solution (Recuvyra®) prior to surgery on the dorsal
interscapular skin. In Group M 0.4 mg/kg methadone (Comfortan®) was administered
subcutaneously two hours prior to surgery, this was then followed by repeated injections
every six hours over the total examination period to 27 dogs. In addition, dogs in both
treatment groups received pregabalin (Lyrica®) 3–4 mg/kg every eight hours.
Postoperative pain after hemilaminectomy in dogs was adequately controlled in both groups
with the long-acting transdermal fentanyl solution and repeated applications of methadone,
each combined with the anticonvulsant drug pregabalin.
Summary
84
Two of the 25 patients receiving TFS needed intensive medical care due to central depression.
The ability to adjust treatment doses in the methadone group was an advantage compared to
Group F.
In this study, three different pain scales (CMPS-SF, CPS, VAS) were used and compared to
each other. All three pain scales used in this study were able to detect and rate pain in dogs
with good correlation between the pain scales.
However, there were differences regarding the utility of the scales. The CPS contains a lot of
text and pictures. This leads to a time-consuming application. Also a defined cut-off value
when to reassess the analgesia protocol is missing. The VAS was performed very quickly but
correlated the least with the other scales. The CMPS-SF has a distinct structure, contains
accurate instructions and its application is fast. However, a check for sedation is not intended
in the CMPS-SF and should not be missed prior to each examination.
Mechanical stimulation with von Frey filaments did not show a statistically significant
difference between groups F and M. In addition, the mean thresholds did not differ between
the surgical and non-surgical sides, and in operated and treated dogs, the thresholds were
higher than in healthy dogs. This indicates possible loss of sensation by nerve damage
because of the herniated disc or because of tissue destruction during surgery. Also, these
findings could be an effect of the analgesic treatment. Further studies concerning the mean
thresholds on different body parts in dogs are necessary for a better interpretation of these
results.
Transdermal fentanyl solution as well as repeated subcutaneous applications of methadone,
each combined with the anticonvulsant drug pregabalin, control postoperative pain after
hemilaminectomy very effective. Dogs that receive the transdermal fentanyl solution should
stay under surveillance because of possible side effects. The pain scales used in this study
were able to detect and rate pain in dogs with good correlation between the scales. There are
differences regarding the utility of the scales. The decision as to which scale is appropriate in
different cases should be made individually.
Abbildungsverzeichnis
85
8 Abbildungsverzeichnis
Abbildung 1 Postoperatives Schmerzverhalten gemessen mit der Short-Form des Glasgow
Composite Measure Pain Scale (CMPS-SF) über die Zeit. ..................................................... 43
Abbildung 2: Postoperatives Schmerzverhalten gemessen mit dem Canine Acute Pain Scale
(CPS) über die Zeit. .................................................................................................................. 44 Abbildung 3 Postoperatives Schmerzverhalten erfasst mit der visuellen Analogskala (VAS)
über die Zeit. ............................................................................................................................ 45 Abbildung 4 Postoperative Sensibilität auf Druckreize gemessen mit von Frey Filamenten. . 50
Abbildung 5 Vergleich der Sensitivität auf von Frey Filamente zwischen operierter und nicht
operierter Seite in der Gruppe F. .............................................................................................. 55 Abbildung 6 Vergleich der Sensitivität auf von Frey Filamente zwischen operierter und nicht
operierter Seite in der Gruppe M .............................................................................................. 59
Tabellenverzeichnis
86
9 Tabellenverzeichnis
Tabelle 1: Pharmakokinetische Daten nach intravenöser Fentanyl-Applikation beim Hund. . 23 Tabelle 2: Demographische Daten der in diese Studie eingeschlossenen 52 Hunde. .............. 42
Tabelle 3: zeigt die über die Zeit beobachteten Nebenwirkungen im Gruppenvergleich. ....... 61
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Anhänge
101
11 Anhänge
Anhang 1:
Sedation Scale (Skala zur Beschreibung des Sedierungsgrades)
0 = Patient ist wach, ansprechbar und reagiert adäquat
1 = Patient ist schläfrig, reagiert jedoch adäquat
2 = Patient schläft, ist jedoch erweckbar
3 = Patient ist nur schwer oder gar nicht mehr erweckbar
Anhänge
102
Anhang 2:
Short Form of the Glasgow Composite Measure Pain Scale:
Anhänge
103
Anhang 3:
Canine Acute Pain Scale:
Anhänge
104
Anhang 4:
Visuelle Analogskala:
Danksagung
105
12 Danksagung
Ich möchte Frau Prof. Dr. Sabine Kästner meinen Dank aussprechen für die Bereitstellung
meines Dissertationsthemas, sowie ihrer wissenschaftlichen Betreuung.
Für die statistische Betreuung bedanke ich mich bei Dr. Karl Rohn.
Des Weiteren möchte ich mich bei all meinen Kollegen/-innen aus der Chirurgie und der
Anästhesie der Klinik für Kleintiere der Tierärztlichen Hochschule Hannover sowie bei Lea
Mevenkamp für Ihre Unterstützung und das großartige Arbeitsklima bedanken. Besonders
möchte ich mich in diesem Zuge bei Dr. Alexandra Schütter für ihre Mitwirkung und ihre
Hilfe bei den praktischen Abschnitten meiner Dissertation bedanken.
Ebenfalls möchte ich mich bei Dr. Maria Brauneis bedanken für Ihre Unterstützung bei dem
einen oder anderen Problem im technischen Bereich sowie ihrer Korrekturen und der
Überprüfung meiner rechtschreiberischen Fähigkeiten.
Auch darf der Dank an Dr. Torge Paysen und seine physikalisch bewanderten Freunde, ohne
welche die Umrechnung der logarithmischen Einheiten der von Frey Filamente mir
vermutlich immer ein Rätsel geblieben wären, nicht fehlen. Vielen Dank.
Des Weiteren danke ich meiner gesamten Familie, welche mich zu jeder Zeit unterstützt und
immer hinter mir steht. Vielen Dank dafür.
Vor allem möchte ich an dieser Stelle meinen Eltern danken für Ihre zahlreichen Korrekturen
und Hilfestellungen. Ihr seid die Besten.
Zu guter Letzt möchte ich meinem Mann David danken, dafür dass er immer bedingungslos
hinter mir steht und alle Höhen und Tiefen mit mir gemeinsam meistert.
Und natürlich danke ich meinen Hunden Jonna und Lulu, die mir, nach einem Tag am
Computer, immer wieder einen Tagesausgleich an der frischen Luft bescheren.
Ohne die Unterstützung durch Euch alle wäre diese Arbeit nicht entstanden.