Instabilità emotiva, uso di sostanze e psicosi (verso medicina personalizzata in psichiatria)

Dr. Giulio Perugi

Institute of Behavioral Sciences “G De Lisio”, Pisa, Italy

Department of Clinical and Experimental Medicine, University of Pisa , Italy

giulio.perugi@med.unipi.it

Il crepuscolo del Modello Farmacologico

• Farmaci (antipsicotici ?, antidepressivi ?)

• Nosografia (DSM-5)

– Schizofrenia

– Disturbo bipolare

– Disturbi depressivi

– Disturbi di Personalità

• Linee Guida (EBM)

Destrutturare le attuali categorie diagnostiche

Destrutturare le attuali categorie diagnostiche Medicina personalizzata per i Disturbi Mentali

• Ciononostante, la valutazione dicotomica –presenza o assenza- di sintomi o gruppi di sintomi in categorie come il DSM non permette di identificare entità biologiche uniche

• L’obiettivo dei sistemi diagnostici moderni (DSM, ICD) è quello di soddisfare necessità sociali e amministrativi non necessità di ricerca e scientifiche

• Dal DSM III in poi si è rinunciato a qualsiasi «velleità esplicativa», concentrandosi piuttosto sulla affidabilità delle osservazioni (sintomi)

Insel, Am J Psychiatry, 2010

6

• Sovrapposizione tra le 3 categorie di psicosi

DSM-IV (Schizofreniche, Scizoaffettive,

Bipolari)

• Sintomi

• Funzionamento psicosociale

• Storia familiare

• Sovrapposizione di determinanti genetici nelle

varie psicosi

• Scarsa evidenza di raggruppamenti fenotipici

distinti intorno alle diagnosi fenomeniche

tradizionali

Depression23,8

Mania 14,4

Disorientation -Unusual Motor Behaviour 6,9

Psychotic Positive

Symtoms 20,3

Negative Symptoms

18,3

Anxiety 16,3

Distribuzione dei fattori dominanti BPRS in 202 pazienti bipolari di tipo I con stati misti

Perugi et al., Phenomenological subtypes of severe bipolar mixed states. Comprehensive Psychiatry, 55 (2014) 799–806.

....la dicotomia Kraepeliniana è stata utile

per un centinaio di anni. È giunto il momento di

andare avanti.

Useremo ancora usare il termine schizofrenia nel 2030?

L'evidenza clinica supporta la possibilità

che ciò che abbiamo diagnosticato come

schizofrenia nel secolo passato possa

essere il risultato di numerosi disturbi

con esiti diversi

Cannabis-relatedPsychosis

Autism

Bipolar Disorder

Autoimmune encephalitis

ADHD

CNS Infections

Tourette Plus

Autoimmunity and Psychiatric Symptoms

Stojanovich, 2007; Lass 2008

Neuropsychiatric syndromes have been described in manyautoimmune diseases, both systemic and organ-specific

Pisa Observational Study

Sample:347 patients Bipolar Disorder DSM-IV(DB)207 (59.7%) DB I 140 (40.3%) DB II/CICLOTIMIA

Objectives:- Prevalence of physical illness (PI) - Relationships between physical comorbidity and clinical features of BD

Lifetime Comorbid Physical Illness in 201 Bipolar Patients

-5

5

15

25

35

45

55

43,8

20,9

43,8

37,3

Metabolic

Cardiovascular

Autoimmune/allergic

Altro

% of comorbid physical illness

OR (95% CI)

1.504 (0.93-2.44)

1.737 (2.41-.996)

9.541 (12.32-3.93)

Autoimmune-Allergic Diseases

% of autoimmune-allergic diseaeses

9,3%

Multiple logistic regression backward procedure of clinical features of BD on the presence of comorbid

Autoimmune diseases

Variables in

equationWald p OR (95% CI)

Gender Female 2.750 .097 1.504 (0.93-2.44)

Cyclothymia 3.791 .052 1.737 (2.41-.996)

Psychotic features 4.905 .027 2.541 (3.32-1.93)

- Psychosis has been associated with genetic

markers of the immune system and with excess

autoreactivity and other immune alterations

- The associations could also be caused by shared

genetic factors or common etiologic components,

such as infections. Infections can induce the

development of autoimmune diseases and

autoantibodies, possibly affecting the brain

- Autoimmune diseases (in patients

and first degree relatives) predicted

raised risk of psychosis

- Bipolar Disorder is predicted by:

- Guillaine-Barrè

- Crohn’s disease

- Autoimmune epatitis

- Perniciosus anemia (FH)

Immune mediate model of psychosis

Bergink, 2013

Ipotesi del “double hit” nelle psicosi

Psicosi

Vulnerabilità

immunitaria

Fattori in epocaprecoce

(Infezioni, THC…)

Autoantibodies and psychoses

Antibodies anti-NMDAR e anti-VGKCRhave been described in

patients with affective and non affective psychoses

Autoantibodiesi anti-

receptors:

• NMDA

• AMPA

• VGKC

• GABAb

• GAD

(...)

One day, I woke up in a strange

hospital room, strapped to my bed,

under guard, and unable to move or

speak. My medical records—from a

month-long hospital stay of which I

have no memory—showed psychosis,

violence, and dangerous instability.

As weeks ticked by and I moved

inexplicably from violence to

catatonia, ….. The exhausted doctors

were ready to commit me to the

psychiatric ward, in effect condemning

me to a lifetime of institutions, …..

one simple sketch, …became key to

diagnosing me with a newly

discovered autoimmune disease in

which my body was attacking my

brain, an illness now thought to be the

cause of “demonic possessions”

……..

______________________________________________________________________

0 1 2 3 4 5

Prodromal symptoms

• Headache

• Low-grade fever

• Non-specific

viral-like illness

(86% of patients)

Symptom presentation / hospital admission

(77% psychiatric, 23 % neuropsichiatric)

Paranoid thoughts, visual or auditory

hallucinations

• Bizzarre personality changes, memory

problems (all patients)

• Unresponsiveness (decreased

consciousness, n= 88)

• Dyskinesia, movement disorders (n=86)

• Seizures (n=76)

• Autonomic instability (n=69)

• Central hypoventilation (n=66)

• Cardiac dysrhythmias (n=37)

Time (weeks)

Patient cohort: 91 womenand girls, 9 men (range 5-76 years

Dalmau et al., 2008

Autoimmune encephalitis

Cannabinoidi, NMDA e psicosi

Endocannabinoidi NMDA receptors

CB1r

I cannabinoidi modulano la neutrasmissioneglutammatergica, soprattutto in caso di eccesso, sia inibendo il rilascio presinaptico di glutammato che interferendo con i potenziali post-sinaptici NMDAr

Cannabis potency

Potter et al 2008, DoH, 2008

THC

content

(%)

0

2

4

6

8

10

12

14

1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2004 2008

Skunk

Imported

Herbal

Resin

Cannabinoidi e immunità

• Omeostasi immunitaria: effetto neuroprotettivo generale

– Effetti immunostimolanti localizzati, a lungo termine (endocannabinoidi)

– Effetti immnunosoppressivi generalizzati, a lungo termine (esocannabinoidi)

• Th1 Th2

• Alterazioni produzione di citochine

• Modulazione funzione microgliale

• Meccanismi anti-apoptoticiTanasescu e Constantinescu, 2010

Bernstein et al., 2009

Busse et al, 2012

Antipsicotici nelle psicosi cannabis-associate

• Basso tasso di occupazione dei recettori D2

• Rapida dissociazione dai recettori D2

• Rapporto recettori D1/D2 relativamente alto

La “Nuova Psichiatria”

• Individuazione precoce e prevenzione

• Stratificazione

• Stadiazione

• Biomarkers

• Tecnologia

• Internet, e-health, m-health

• Costo-efficacia

• Psichiatra personalizzata

Gestione personalizzata dei psicotici: Stratificazione

In base a sintomi

In base a decorso

in base allo stato cognitivo

In base al neurosviluppo

in base funzionamento

in base all’epoca della vita

in base alle comorbidità-complessità (Disturbi mentali ,Malattie fisiche, Sostanze, Percorsi evolutivi)

in base al neuroimaging

in base alla genetica

in base ad altri biomarkersVieta 2014; Schumann et al, 2013

• Autism spectrum disorder1

• Intellectual Disability1

• Tic disorders/Tourette's disorder1

• ADHD1

• Emotional/mood dysregulation (cyclothymia)1,2

Neurodevelopmental Disorders

Axis II

1. Kooij et al. BMC Psychiatry 2010;10:67

2. Tannock et al J Abnl Child Psychol, 2000; 28(3):237–252

ADHD: IMPLICAZIONI TERAPEUTICHE

• Cautela con SSRI, sedativi ed antipsicotici

• Uso di Stimolanti (metilfenidato, amfetamine)

• Uso di farmaci specifici (Atomoxetina,

Clonidina,…)

• Intervento psicoeducativo sul paziente e sul

contesto

• Interventi riabilitativi specifici

• Very common in everyday practice

• More challenging than classic presentations (BP-I,-II and MDD)

• Treatment-seeking behavior most linked to the consequences than to

emotional dysregulation-cyclothymia per se

• Diagnosis often focused on the main complaints

– Depression

– Anxiety disorder (Panic and social anxiety, OCD)

– Personality disorder (Borderline)

– Eating disorder (Bulimia, Binge Eating)

– Addictive behaviors and Drug addictions

– Self-injurious behaviors…

– …....

Emotional Dysregulation-Cyclothymia

in clinical practice

Emotional Dysregulation and Cyclothymia: reasons for difficulties

• Complex clinical picture

• “Dark” hypomania (impulsivity, irritability)

• Lack of clear-cut episodes

• Rich co-morbidity (anxiety, impulse control disorders, drug abuse)

• Young age of onset

• Multitude of psychological dysfunctions

• Overlap with cluster B and C personality features

• Complicated patient-doctor relationships

• Less response to conventional approaches

• Frequent exposure to antidepressants and sedatives

Perugi G, et al. Psychiatr Clin N Am 2002;25:713-737

Hantouche EG, et al. J Affect Disord 2003;75:1-10

Treatment stategy for cyclothymia

Acute

0-8 weeks

Continuation

1-6 months

Maintenance

Indefinite

Psychoeducation Cognitive reorganization,

emotional coaching,

changes in behavioral

systems, and so on.

Psycho-re-education

Coping with

psychological faults

Mood-stabilizers (MS) +

adjunctive drugs if needed

Antidepressant,

Antipsychotic

“Go slow, Stay low”

Mood-stabilizers (MS)

Tapering adjunctive drugs

Long-term MS (which

should “stay low”);

anticipate hypomania

and depression

Depressive, Mixed or

Hypomanic states

Symptomatic Recovery

Psychosocial

maladjustment

Functional Recovery

Stability

Optimizing adaptation

Goodness of fit

Conclusioni

• Stiamo entrando in una nuova era nella pratica della medicina in generale e della psichiatria in particolare

• Non siamo pronti per la «psichiatria personalizzata» delle ma è possibile una stratificazione clinica basata su evidenze della ricerca

• I biomarkers e i test di farmacogenetica sono sempre più economici

• La psichiatria diventerà sempre più tecnica, ma un clinico esperto, attento e preparato è ancora necessario almeno per qualche tempo

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