Daniel Céspedes Correa

Camila Insunza Milla

Miguel Jiménez Briones

Iris Morales Vásquez

Yessica Muñoz Toro

Geovanna Núnez Pérez

Santiago, 2017

FARMACOLOGÍA EN GERIATRÍA

Universidad la República

Escuela de enfermería Informe

Contenido

Introducción.....................................................................................................................................2

Cambios en la farmacocinética con la edad.....................................................................................3

Absorción de drogas....................................................................................................................3

Metabolismo y biodisponibilidad de primer paso.......................................................................3

Distribución de drogas en el cuerpo............................................................................................3

Enlace proteico............................................................................................................................4

Eliminación del medicamento.....................................................................................................5

Hígado......................................................................................................................................5

Riñón........................................................................................................................................6

Cambios en la farmacodinamia con la edad....................................................................................6

Anticoagulantes...........................................................................................................................6

Drogas cardiovasculares..............................................................................................................7

Bloqueadores de los canales de calcio.....................................................................................7

Agentes betabloqueantes.........................................................................................................7

Medicamentos activos del sistema nervioso central....................................................................8

Variabilidad en la respuesta a los medicamentos............................................................................9

Uso de medicamentos en pacientes ancianos................................................................................10

Conclusiones..................................................................................................................................12

Bibliografía....................................................................................................................................13

1

Introducción

La población mundial, de personas de 65 años o más ha aumentado rápidamente en el último

siglo y se espera un aumento adicional. La proporción de la población mundial mayor de 65 años

aumenta del 11% en 2010 al 22% en 2050 y al 32% en 2100 (Sanderson & Scherbov, 2008)

(United Nations, 2011). Por otro lado, la proporción de personas mayores de 80 años en Europa

occidental aumentará del 4% en 2010 hasta el 10% en 2050 (Jansen & Brouwers, 2012).

En nuestro país, y en el mundo, el envejecimiento de la población es el resultado de varios

factores: instalación de alcantarillado y mejora del agua potable, mejora de la calidad de los

alimentos y su preservación, mejor vivienda, educación, más atención por la condición física y

avances en las ciencias médicas (Kirkwood, 2008). Específicamente, la prevención y el

tratamiento de enfermedades infecciosas y cardiovasculares y el desarrollo de medicamentos y

técnicas de anestesiología han contribuido considerablemente al aumento de la esperanza de

vida. Se está produciendo una transición epidemiológica en las principales causas de muerte,

desde enfermedades infecciosas y enfermedades agudas a enfermedades crónicas no

transmisibles y enfermedades degenerativas. Los países desarrollados en América del Norte,

Europa y el Pacífico occidental ya se sometieron a esta transición, y otros países se encuentran

en diferentes etapas de progresión (Jansen & Brouwers, 2012). Esto representa un desafío para la

salud pública. Cada vez más personas mayores tienen varias enfermedades, correlacionadas o no,

y son tratadas con cinco medicamentos o más. En la edad avanzada, la farmacocinética y la

farmacodinamia de muchas drogas se alteran. Además, la farmacoterapia puede complicarse por

las dificultades con la obtención de medicamentos o el cumplimiento de los regímenes

2

farmacológicos. La farmacoterapia segura y efectiva sigue siendo uno de los mayores desafíos en

la medicina geriátrica.

Cambios en la farmacocinética con la edad

Con el aumento de la edad y debido al cambio en el peso corporal, muchos cambios en la

farmacocinética están presentes en muchas personas mayores.

Absorción de drogas

Los estudios farmacocinéticos sobre el efecto del envejecimiento en la absorción del fármaco

han arrojado resultados contradictorios. Varios estudios no han demostrado diferencias

relacionadas con la edad en las tasas de absorción de diferentes fármacos (Gainsborough,

Maskrey, & Nelson, 1993). Pero para fármacos absorbidos por difusión pasiva hay evidencia de

bajo grado para los cambios relacionados con la edad (Jansen & Brouwers, 2012). En general, no

se necesita adaptación de la dosis debido al proceso de envejecimiento.

Metabolismo y biodisponibilidad de primer paso

Hay una reducción en el metabolismo de primer paso con el avance de la edad, la que

probablemente se deba a una reducción de la masa hepática y, en el caso de los medicamentos de

alto aclaramiento, a la consiguiente reducción del flujo sanguíneo (Jansen & Brouwers, 2012).

La biodisponibilidad de fármacos que se someten a un amplio metabolismo de primer paso,

como los opioides y la metoclopramida, puede aumentar significativamente, por lo que se

recomienda una dosis baja de inicio (Wilkinson, 1997). Por el contrario, la activación de primer

paso de varios profármacos, como los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina,

enalapril y perindopril, podría ser más lenta o reducida (Wilkinson, 1997).

3

Distribución de drogas en el cuerpo

Con el avance de la edad ocurren grandes cambios en el volumen corporal, como una reducción

progresiva en la proporción de agua corporal total y masa corporal magra, es decir, un aumento

relativo en la grasa corporal. Los fármacos hidrofílicos tienden a tener un volumen de

distribución menor que da como resultado niveles séricos más altos en las personas mayores (por

ejemplo, gentamicina, digoxina, litio y teofilina) (Jansen & Brouwers, 2012). La consecuencia

puede ser que la dosis de carga debe ser menor que en adultos jóvenes. La reducción en volumen

de distribución de los fármacos solubles en agua tiende a equilibrarse con una reducción mayor

del aclaramiento renal, con un efecto menor sobre la semivida de eliminación. Por el contrario,

los fármacos lipofílicos (por ejemplo, benzodiazepinas, morfina y amiodarona) tienen una

solubilidad en agua menor, por lo que su volumen de distribución aumenta con la edad. El efecto

principal del aumento de este volumen es una prolongación de la vida media. Se ha observado un

aumento de volumen de distribución para medicamentos como diazepam, tiopental y lidocaína.

La consecuencia es que los pacientes mayores pueden tener efectos duraderos y efectos adversos

después del cese de la terapia (Mangoni, Jansen, & Jackson, 2009).

Enlace proteico

Los compuestos ácidos (por ejemplo, diazepam, fenitoína, warfarina, ácido acetilsalicílico) se

unen principalmente a la albúmina, mientras que los fármacos básicos (por ejemplo, lidocaína,

propranolol) se unen a la glucoproteína ácida alfa-1 (Jansen & Brouwers, 2012). Aunque no se

han observado cambios sustanciales relacionados con la edad en las concentraciones de estas dos

proteínas, la albúmina se reduce comúnmente en personas con desnutrición, caquexia o

enfermedad aguda, mientras que la glicoproteína ácida alfa-1 aumenta durante la enfermedad

aguda (Jansen & Brouwers, 2012). A pesar de que los cambios en la unión a proteínas

4

plasmáticas podrían contribuir teóricamente a las interacciones farmacológicas o los efectos

fisiológicos de los fármacos altamente ligados a proteínas, su relevancia clínica es limitada para

la mayoría de los fármacos (Benet & Hoener, 2002). Sin embargo, para algunos medicamentos,

por ejemplo, la fenitoína, los efectos de los medicamentos se pueden potenciar y se puede

observar más reacciones adversas con bajas concentraciones de albúmina (Musteata, 2012).

Eliminación del medicamento

Hígado

La eliminación del fármaco por el hígado depende de la capacidad del hígado para metabolizar el

fármaco a partir de la sangre que pasa a través del órgano y el flujo sanguíneo hepático. Los

medicamentos se pueden clasificar en tres grupos según su índice de extracción (E): alto (E> 0.7,

como dextropropoxifeno, lidocaína, petidina y propranolol), intermedio (E 0.3-0.7, como ácido

acetilsalicílico, codeína, morfina, y triazolam) y una baja relación de extracción (E <0,3, como

carbamazepina, diazepam, fenitoína, teofilina y warfarina) (Jansen & Brouwers, 2012). Cuando

E es alto, el aclaramiento está limitado por el flujo sanguíneo. Cuando E es baja, los cambios en

el flujo sanguíneo producen pequeños cambios en el aclaramiento. Por lo tanto, la reducción del

flujo sanguíneo hepático con el envejecimiento afecta principalmente al aclaramiento de

fármacos con una alta relación de extracción (Jansen & Brouwers, 2012). De mucha mayor

importancia es la reducción en el volumen del hígado hasta un 30% en el rango de edad adulta.

Esto da como resultado una reducción en el aclaramiento de una magnitud similar (Zeeh & Platt,

2002). Varios estudios han demostrado reducciones significativas relacionadas con la edad en el

aclaramiento de muchos fármacos metabolizados por vías de fase 1 en el hígado, que involucran

reacciones tales como oxidación y reducción (Jansen & Brouwers, 2012). La cantidad total de

enzimas metabolizadoras de citocromo P 450 disminuye en pacientes mayores de 70 años con

5

aproximadamente 30% (Sotaniemi, Arranto, Pelkonen, & Pasanen, 1997). Por el contrario, las

vías de fase 2 (p. Ej., Glucuronidación) no parecen verse afectadas significativamente (Zeeh &

Platt, 2002). Sin embargo, en general, la reducción en el aclaramiento hepático no tiene

relevancia clínica y no es necesaria la reducción de la dosis.

Riñón

La reducción relacionada con la edad en la tasa de filtración glomerular afecta el aclaramiento de

muchos fármacos como los antibióticos solubles en agua, diuréticos, digoxina, betabloqueantes

solubles en agua, litio, fármacos antiinflamatorios no esteroideos y fármacos anticoagulantes más

nuevos como dabigatrán y rivaroxabán (Jansen & Brouwers, 2012). La importancia clínica de

tales reducciones de la excreción renal depende de la probable toxicidad del fármaco. Es

probable que los medicamentos con un índice terapéutico estrecho, como los antibióticos

aminoglucósidos, la digoxina y el litio, tengan efectos adversos graves si se acumulan solo

marginalmente más de lo esperado (Matsushita, Mahmoodi, & Woodward, 2012).

Cambios en la farmacodinamia con la edad

Los estudios de sensibilidad a los medicamentos requieren la medición de las concentraciones de

fármaco en plasma, así como la medición de los efectos de los fármacos. La farmacodinámica

está determinada por las concentraciones del fármaco en el receptor, las interacciones del

receptor del fármaco (variaciones en el número de receptores, la afinidad del receptor, la

respuesta del segundo mensajero y la respuesta celular) y la regulación homeostática. Pocos

datos están disponibles sobre las diferencias farmacodinámicas en personas muy mayores

6

Anticoagulantes

Varios estudios han demostrado que la frecuencia de eventos hemorrágicos asociados con el

tratamiento con anticoagulantes aumentan con la edad (Bowie & Slattum, 2007). Existe

evidencia de una mayor inhibición de la síntesis de factores de coagulación dependientes de

vitamina K activados en concentraciones plasmáticas similares de warfarina en pacientes de edad

avanzada en comparación con pacientes jóvenes (Leendertse, Egberts, Stoker, & Van Den Bemt,

2008). Si se prescribe a los ancianos, se deben usar las dosis apropiadas (Bauersachs, 2012).

Drogas cardiovasculares

Bloqueadores de los canales de calcio

Aunque los sujetos ancianos son menos sensibles a los efectos del verapamilo en la conducción

cardíaca, las personas mayores muestran una mayor caída en la presión arterial y la frecuencia

cardíaca en respuesta a una dosis dada de verapamilo (Bowie & Slattum, 2007). Esto podría

explicarse por una mayor sensibilidad a los efectos inotrópicos y vasodilatadores negativos del

verapamilo, así como a la disminución de la sensibilidad del barorreceptor. El diltiazem también

muestra cambios en el metabolismo relacionados con la edad, pero estos cambios no parecen

afectar la presión sanguínea o la respuesta de la frecuencia cardíaca (Montamat & Abernethy,

1989). La administración de diltiazem como inyección en bolo provoca una mayor prolongación

del intervalo PR (efecto dromotrópico) en sujetos jóvenes que en ancianos (Mangoni, Jansen, &

Jackson, 2009).

Las dihidropiridinas inicialmente tienen un mayor efecto sobre la presión arterial en personas de

edad avanzada, posiblemente debido a una disminución relacionada con la edad en la respuesta

del barorreceptor. El mayor efecto puede ser transitorio y desaparece en aproximadamente 3

meses (Bowie & Slattum, 2007).

7

Agentes betabloqueantes

La reducción de la función del adrenorreceptor β se observa en la edad avanzada. Tanto β-

agonista como β-antagonista muestran respuestas reducidas con la edad (Bowie & Slattum,

2007). Esto es secundario a una función del receptor β alterada debido a variaciones en la

confirmación del receptor, alteraciones en la afinidad de unión a la subunidad de nucleótidos de

guanina, o regulación a la baja del receptor. El número total de receptores parece mantenerse,

pero los eventos posteriores a los receptores se modifican debido a las alteraciones del entorno

intracelular. Por otro lado, la capacidad de respuesta de los α-adrenoreceptores se conserva con

el avance de la edad (Jansen & Brouwers, 2012).

Medicamentos activos del sistema nervioso central

Muchas drogas que afectan el sistema nervioso central causan una respuesta exagerada en las

personas mayores. Los pacientes ancianos son particularmente vulnerables a los efectos adversos

de los antipsicóticos, como las alteraciones motoras extrapiramidales, las arritmias y la

hipotensión postural (Jansen & Brouwers, 2012). Los agentes con efectos anticolinérgicos

también pueden afectar la cognición y la orientación en pacientes con déficit colinérgico, como

los que padecen la enfermedad de Alzheimer. La edad avanzada también se asocia con una

mayor sensibilidad a los efectos del sistema nervioso central de las benzodiazepinas. La

influencia postural se incrementa y es más probable que los pacientes pierdan el equilibrio

después de la administración de triazolam (Robin, y otros, 1996). Los efectos sedantes del

midazolam son mucho más fuertes con la dosis habitual dada (Albrecht, Ihmsen, & Hering,

1999). Se desconocen los mecanismos exactos responsables de la mayor sensibilidad a estos

medicamentos con el envejecimiento. Sin embargo, las drogas pueden penetrar el SNC más

fácilmente con el avance de la edad. Por ejemplo, la actividad funcional de la bomba de eflujo de

8

la glicoproteína P en la barrera hematoencefálica se ve reducida por el envejecimiento

(Toornvliet, van Berckel, & Luurtsema, 2006). Las diferencias informadas para las

benzodiazepinas podrían deberse a diferencias en la distribución del fármaco al SNC.

Los agentes anestésicos generalmente muestran un aumento en la sensibilidad en los ancianos.

Por ejemplo, la sensibilidad al propofol aumenta con la edad (Kazama, Takeuchi, & Ikeda,

2000). Los bloqueadores neuromusculares no muestran una mayor sensibilidad, los menores

requisitos de dosificación se deben principalmente a una farmacocinética alterada (Kazama,

Takeuchi, & Ikeda, 2000) (Scott & Stanski, 1987). La sensibilidad de los opiáceos aumenta en

aproximadamente un 50% en personas de edad avanzada.

Variabilidad en la respuesta a los medicamentos

Las personas mayores muestran una considerable variabilidad en las respuestas a los

medicamentos, así como efectos beneficiosos como efectos adversos (McLachlan, Hilmer, & Le

Couteur, 2009). Los pacientes pueden beneficiarse de antipsicóticos para el delirio y síntomas

conductuales y psicológicos en la demencia. Muchos otros antipsicóticos no muestran beneficio,

pero tienen efectos adversos (Kleijer, Van Marum, & Egberts, 2009). Aproximadamente la mitad

de los pacientes tratados con haloperidol sufren alteraciones motoras extrapiramidales,

independientemente de la dosis diaria o de la concentración sérica de haloperidol (Knol, van

Marum, Jansen, Egberts, & Schobben, 2011). Un cambio en los factores farmacogenéticos no

estaba presente. Otro ejemplo es la respuesta variable en anticoagulantes. La edad, el peso y el

genotipo de los determinantes farmacocinéticos y farmacodinámicos representan alrededor del

60% de la variabilidad en los requerimientos de dosis de warfarina (Beinema, Brouwers,

Schalekamp, & Wilffert, 2008) (Knol, van Marum, Jansen, Egberts, & Schobben, 2011) (Miao,

9

Yang, Huang, & Shen, 2007). La variabilidad en la respuesta al fármaco es multifactorial y la

consecuencia de los cambios en la función del órgano, la composición corporal, la respuesta pos

receptor, la reserva homeostática y la enfermedad comórbida (Evans & McLeod, 2003) (Hilmer,

McLachlan, & Le Couteur, 2007). Además, los factores farmacogenéticos pueden también

afectar. La fragilidad se reconoce cada vez más como un fenotipo que predice resultados de salud

adversos en personas mayores (Fried, Tangen, & Walston, 2001). La inflamación asociada con la

fragilidad tiene el potencial de alterar significativamente el transportador de fármacos y la

expresión de la enzima metabolizante, lo que contribuye a la variabilidad del aclaramiento del

fármaco (Morgan, Goralski, & Piquette-Miller, 2008). Los cambios en la expresión génica

implican una fracción muy pequeña de genes (Zahn JM, 2007).

Uso de medicamentos en pacientes ancianos

Los pacientes de edad avanzada a menudo sufren de varios trastornos crónicos y, en

consecuencia, usan más drogas que cualquier otro grupo de edad (Bauersachs, 2012). En la

mayoría de los países desarrollados, aproximadamente 2/3 de la población ≥65 años toman

medicamentos recetados y de venta libre (Bowie & Slattum, 2007). En un momento dado, una

persona mayor promedio usa 4-5 medicamentos recetados y dos medicamentos de venta libre y

llena de 12 a 17 recetas por año (Mangoni, Jansen, & Jackson, 2009). El paciente anciano frágil

usa a menudo más de cinco drogas diferentes.

Muchos residentes de hogares de ancianos usan antipsicóticos y sedantes-hipnóticos, diuréticos,

analgésicos antihipertensivos, medicamentos cardíacos y antibióticos. Los medicamentos

psicoactivos se prescriben para ~ 65% de los pacientes de hogares de ancianos y para ~ 55% de

los pacientes de cuidados residenciales; ~ 7% de los pacientes en hogares de ancianos reciben ≥3

10

medicamentos psicoactivos al mismo tiempo. Los pacientes de la comunidad usan analgésicos,

diuréticos, medicamentos cardiovasculares y sedantes con mayor frecuencia (Bowie & Slattum,

2007). Las personas mayores usan medicamentos OTC para tratar dolencias menores como

dolor, estreñimiento, resfríos y síntomas gastrointestinales (Francis, Barnett, & Denham, 2005).

Los medicamentos de venta libre más comúnmente utilizados son paracetamol, antihistamínicos

y medicamentos para las afecciones gástricas, como los antagonistas del receptor H2 y los

inhibidores de la bomba de protones. Existen preocupaciones con respecto a la seguridad de

estos medicamentos, especialmente en pacientes de edad avanzada. En particular, los sedantes

pueden aumentar el riesgo de caídas. El uso de medicamentos múltiples aumenta el riesgo de

interacciones entre medicamentos y efectos adversos. Los diversos grados de insuficiencia

hepática y renal y la posibilidad de un mayor efecto farmacodinámico de los sedantes en las

personas mayores pueden hacer que los medicamentos sin receta, incluso con dosis bajas, sean

nocivos. Muchas personas mayores usan medicamentos OTC para mejorar su sueño. Los riesgos

asociados con este uso no han sido examinados (Francis, Barnett, & Denham, 2005).

La documentación de medicamentos sin receta en registros médicos es poco común. Solo el 5%

de éstos, utilizados por los pacientes antes y durante la hospitalización, se registraron en los

cuadros de fármacos (Oborne & Luzac, 2005). Pedir a los pacientes de edad avanzada,

especialmente a los admitidos en hospitales, que usen medicamentos de venta libre es importante

para evitar las interacciones farmacológicas de doble receta y clínicamente relevantes. No solo

los antihistamínicos y lo sedantes pueden causar estas interacciones, sino también medicamentos

a base de hierbas como la hierba de San Juan. La hierba de San Juan se usa para tratar los

síntomas depresivos (Huang SM, 2004). La disponibilidad cada vez mayor de medicamentos de

venta libre claramente tiene beneficios. Sin embargo, los prescriptores siempre deben prestar

11

mucha atención al uso concomitante de éstos medicamentos para minimizar las reacciones

adversas a los medicamentos.

12

Conclusiones

Las personas mayores tienen una carga de enfermedad significativamente mayor en comparación

con los adultos más jóvenes, y consumen casi la mitad de los gastos totales de medicamentos.

Debido a los cambios en la farmacocinética y la farmacodinamia con el envejecimiento y al

aumento del riesgo de interacciones, es necesario realizar más estudios clínicos y de observación

en los ancianos.

La prescripción para pacientes geriátricos requiere una comprensión de la eficacia de la

medicación en personas mayores frágiles, la evaluación del riesgo de eventos adversos, una

decisión sobre el régimen de dosis y un control cuidadoso de la respuesta del paciente. Esto

requiere la evaluación de la evidencia de los ensayos clínicos, la aplicación de la evidencia a las

personas mayores frágiles a través de una comprensión de los cambios en la farmacocinética y la

farmacodinamia, y la atención a los problemas de gestión de medicamentos.

Dado que la mayoría de las enfermedades ocurre en las personas mayores, y que las personas

mayores son los principales receptores de la terapia farmacológica en el mundo occidental, una

mayor investigación y una mejor base de pruebas es esencial para guiar a los médicos que

manejan pacientes geriátricos.

13

Bibliografía

Albrecht, S., Ihmsen, H., & Hering, W. (1999). The effect of age on the pharmacokinetics and

pharmacodynamics of midazolam. Clinical Pharmacology and Therapeutics, 630–639.

Bauersachs, R. (2012). Use of anticoagulants in elderly patientsf. Thrombosis Research, 107–115.

Beinema, M., Brouwers, J., Schalekamp, T., & Wilffert, B. (2008). Pharmacogenetic differences between

warfarin, acenocoumarol and phenprocoumon. Thrombosis and Haemostasis, 1052–1057.

Benet, L., & Hoener, B. (2002). Changes in plasma protein binding have little clinical relevance. Clinical

Pharmacology and Therapeutics, 115-121.

Bowie, M., & Slattum, P. (2007). Pharmacodynamics in Older Adults: a Review. American Journal

Geriatric Pharmacotherapy, 263–303.

Evans, W., & McLeod, H. (2003). Pharmacogenomics—drug disposition, drug targets, and side effects.

The New England Journal of Medicine, 538–549.

Francis, S., Barnett, N., & Denham, M. (2005). witching of prescription drugs to over-the-counter status.

Is it a good thing for the elderly? Drugs and Aging, 361–370.

Fried, L., Tangen, C., & Walston, J. (2001). Frailty in older adults: evidence for a phenotype. Journals of

Gerontology A, M146–M156.

Gainsborough, N., Maskrey, V., & Nelson, M. (1993). The association of age with gastric emptying. Age

and Ageing, 37-40.

Hilmer, S., McLachlan, A., & Le Couteur, D. (2007). Clinical pharmacology in the geriatric patient.

Fundamental and Clinical Pharmacology, 217–230.

Huang SM, H. S. (2004). Drug interactions with herbal products and grapefruit juice: a conference report.

Clinical Pharmacology and Therapeutics, 1–12.

Jansen, P., & Brouwers, J. (2012). Clinical Pharmacology in Old Persons. Scientifica, 1-17.

Kazama, T., Takeuchi, K., & Ikeda, K. (2000). Optimal propofol plasma concentration during upper

gastrointestinal endoscopy in young, middle-aged, and elderly patients. Anesthesiology, 662–669.

Kirkwood, T. (2008). Systematic look at an old problem. As life expectancy increases, a systems-biology

approach is neede to ensure that we have a healthy old age. Nature, 644–647.

14

Kleijer, B., Van Marum, R., & Egberts, A. (2009). The course of behavioral problems in elderly nursing

home patients with dementia when treated with antipsychotics. International Psychogeriatrics, 931–940.

Knol, W., van Marum, R., Jansen, P., Egberts, A., & Schobben, A. (2011). Haloperidol induced

parkinsonism in elderly patients: relation with dose, plasma concentration and duration of use. En K. W,

Antipsychotic Induced Parkinsonism in the Elderly: Assessment, Causes and Consequences (págs. 60–

73). Enschede: Gildeprint.

Leendertse, A., Egberts, A., Stoker, L., & Van Den Bemt, P. (2008). Frequency of and risk factors for

preventable medication-related hospital admissions in the Netherlands. Archives of Internal Medicine,

1890–1896.

Mangoni, A., Jansen, P., & Jackson, S. (2009). Clinical pharmacology of ageing. En S. Jackson, P.

Jansen, & A. Mangoni, Prescribing For Eldely Patients (págs. 1-12). Chichester: Wiley-Blackwell.

Matsushita, K., Mahmoodi, B., & Woodward, M. (2012). Comparison of risk prediction using the CKD-

EPI Equation and the MDRD study equation for estimated glomerular filtration rate. Journal of the

American Medical Association, 1941–1951.

McLachlan, A., Hilmer, S., & Le Couteur, D. (2009). Variability in response to medicines in older

people: phenotypic and genotypic factors. Clinical Pharmacology and Therapeutics, 431–433.

Miao, L., Yang, J., Huang, C., & Shen, Z. (2007). Contribution of age, body weight, and CYP2C9 and

VKORC1 genotype to the anticoagulant response to warfarin: proposal for a new dosing regimen in

Chinese patients. European Journal of Clinical Pharmacology, 1135–1141.

Montamat, S., & Abernethy, D. (1989). Calcium antagonists in geriatric patients: diltiazem in elderly

persons with hypertension. Clinical Pharmacology and Therapeutics, 682–691.

Morgan, E., Goralski, K., & Piquette-Miller, M. (2008). Regulation of drug-metabolizing enzymes and

transporters in infection, inflammation, and cancer. Drug Metabolism and Disposition, 205–216.

Musteata, F. (2012). Calculation of normalized drug concentrations in the presence of altered plasma

protein binding. Clinical Pharmacokinetics, 55–68.

Oborne, C., & Luzac, M. (2005). Over-the-counter medicine use prior to and during hospitalization.

Annals of Pharmacotherapy, 268–273.

Robin, D., Hasan, S., Edeki, T., Lichtenstein, M., Shiavi, R., & Wood, A. (1996). Increased baseline sway

contributes to increased losses of balance in older people following triazolam. Journal of the American

15

Geriatrics Society, 300–304.

Sanderson, L., & Scherbov, W. (2008). The coming acceleration of global population ageing. Nature,

716–719.

Scott, J., & Stanski, D. (1987). Decreased fentanyl and alfentanil dose requirements with age. A

simultaneous pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation. Journal of Pharmacology and

Experimental Therapeutics, 159–166.

Sotaniemi, E., Arranto, A., Pelkonen, O., & Pasanen, M. (1997). Age and cytochrome P450-linked drug

metabolism in humans: an analysis of 226 subjects with equal histopathologic conditions. Clinical

Pharmacology and Therapeutics, 331–339.

Toornvliet, R., van Berckel, B., & Luurtsema, G. (2006). Effect of age on functional P-glycoprotein in the

blood-brain barrier measured by use of (R)-[11C]verapamil and positron emission tomography. Clinical

Pharmacology and Therapeutics, 540–548.

United Nations, D. o. (2011). World Population Prospects: the 2010 Revision. Obtenido de United

Nations: https://esa.un.org/unpd/wpp/

Wilkinson, G. (1997). The effects of diet, aging and disease-states on presystemic elimination and oral

drug bioavailability in humans. Advanced Drug Delivery Reviews, 129–159.

Zahn JM, P. S. (2007). AGEMAP: a gene expression database for aging in mice. PLoS genetics, e201.

Zeeh, J., & Platt, D. (2002). The aging liver: structural and functional changes and their consequences for

drug treatment in old age. Gerontology, 121–127.

16