Virale luchtweginfecties bij kinderen

Mark Wojciechowski

Algemene Pediatrie

Respiratoire virussen

• RSV• Human Metapneumovirus• Parainfluenza virus• Influenza virus• Adenovirus • Rhinovirus• Coronavirus

“Cold” season

• September Rhinovirus

• Oktober – november Parainfluenza

• December – januari RSV

• December – maart Influenza

• Maart hMPV

van Woensel JBM et al., BMJ 2003; 327, 36-40Viral lower respiratory tract infection in infants and young children

Classificatie volgens ziektebeeld

Ziektebeeld Virus

Frequent Minder frequent

Rhinitis Rhinovirus

Coronavirus

RSV, PIV,

Influenza

Pharyngitis PIV (1, 3), EBV, HSV Rhinovirus

Adenovirus (1-7)

Laryngitis, tracheitis PIV (1, 2)

Influenza

RSV, CMV

Bronchitis PIV 3, RSV, influenza PIV 2

Bronchiolitis RSV, PIV 3, MPV Influenza

Pneumonie RSV, influenza, PIV 3 Adenovirus

Respiratoir Syncytiaal Virus (RSV)

• RNA virus• Paramyxovirus ->

pneumoviridae• G-glycoproteïne

(aanhechting): bepaalt subtype (A of B)

• F-glycoproteïne (fusie): 16 epitopen

Epidemiologie

Epidemiologie

• Komt voor op elke leeftijd maar hoogste incidentie bij zuigelingen

• 50 – 70 % kinderen geïnfecteerd tijdens eerste levensjaar; 22 % aantasting lagere luchtwegen, 2% hospitalisatie

• Op 2 jaar zijn alle kinderen geïnfecteerd geweest (100% heeft aantoonbare antistoffen)

• Geen blijvende immuniteit: herinfectie bij oudere kinderen en volwassenen

Verspreiding van de infectie

• Mens -> mens• Transmissie vooral door direct contact grote druppels

en secreties, minder door fijne druppelinfectie• In ziekenhuis: vooral door medewerkers verspreid

door contact met gecontamineerde secreties en zelf-inoculatie in neus en conjunctiva

• Virus overleeft 30 – 60 minuten op de huid en verschillende uren (4 – 7) op gladde oppervlakken

• Incubatietijd 2 – 4 d

Verspreiding van de infectie

• Virus wordt gemiddeld gedurende 9 d (max. 4 wk) uitgescheiden door geïnfecteerde kinderen

• Maatregelen: ‘contactisolatie’– Handhygiëne met handalcohol, (handschoenen)– Schort bij nauw contact– Cohortisolatie en verpleging– Masker, bril: ?

Ziektebeelden

• Luchtwegen: milde infectie van bovenste luchtwegen tot bronchiolitis en pneumonie

• Apnee bij jonge kinderen < 2 md• Encefalopathie gekenmerkt door convulsies

bij 1-8 % van de baby’s met bronchiolitis• Atypische presentatie met koorts en rash

Hall NEJM 2001;344:1917

Bronchiolitis

• Prodromen: rhinorree, koorts, hoest• Na +/- 2 d: tachypnee, tirage, wheezing, fijn

krakende ronchi• Verloop meestal gunstig met spontane

verbetering na enkele dagen, ernstig verloop bij 1-2 %

• Bij 20-40 %: na genezing recidiverende wheezing

Bronchiolitis

RX:• Hyperinflatie• Perihilair vlokkige

infiltraten• Atelectase of

pneumonie

RSV : diagnose

• cultuur of detectie van het viraal antigeen op nasofarynx secreet

• staalafname : wash - methode of swab• sensibiliteit :

– cultuur : gemiddeld 60 %– antigeen detectie test : gemiddeld 87 %

• specificiteit : – cultuur : 100 %– antigeen detectie test : gemiddeld 96 %

Individuele verschillen in ernst van ziekte

• Verschillen in virulentie van de verschillende virus stammen? -> Neen

• Risicofactoren?

• Immunologische factoren?

• Genetische factoren?

Risicofactoren voor ernstige ziekte

• Leeftijd < 6 maanden• Prematuriteit < 35 weken• Aanwezigheid van significante hartafwijkingen of

chronische longziekte• Immunologisch probleem• Op elke leeftijd: astma• Ouderlingen in instellingen of met chronische

longziekte• Co-infectie met bacteriën of virussen

Immunologische factoren

• Verschillen in interleukine en interferon productie volgens de leeftijd

– Neonati meer IL4, minder IFNy

• Immuun gemedieerde inflammatie in de distale luchtwegen is groter bij jongere kinderen dan bij oudere en volwassenen

Genetische factoren

• Polymorfismen in surfactant A haplotypes

• Polymorfisme in genen voor IL4, IL4 receptor, IL8, IL10

• HLA afhankelijke CD4 + T cel respons op peptides van het F en G proteïne

Behandeling

• Peilers: zuurstof, vochtondersteuning• Bronchodilatatoren (beta-2 mimetica, adrenaline):

geen evidentie voor gebruik bij milde gevallen; bij ernstige gevallen: proef gewettigd (een subgroep heeft astma en kan gunstig reageren)

• Steroïden: algemeen of via inhalatie: geen indicatie• Ribavirine: geen duidelijke indicatie• Kinesitherapie: geen invloed op het verloop van de

ziekte

Preventie

• Vaccinatie: nog niet beschikbaar

• Passieve immunisatie– RSV specifieke IVIG (respigam)– Monoclonale antilichamen tegen F proteïne

(palivizumab, synagis) IM• Voorkeur• 15 mgkg, 1 x per maand gedurende 5 maanden

van november tot maart

Indicaties passieve immunisatie

• Neonaat geboren op 28 weken of < en leeftijd < 12 maanden op moment van RSV seizoen (november – maart)

• Neonaat geboren tussen 29 en 32 weken en leeftijd < 6 maanden op moment van RSV seizoen

• Kinderen tot de leeftijd van 2 jaren in geval van BPD en nood aan O2, corticoïden of diuretica op moment van RSV seizoen of in geval van hemodynamisch belangrijk hartgebrek

• Neonati geboren tussen 32 en 35 weken en leeftijd tot 6 md in geval van aanwezigheid van een risicofactor

Palivizumab

Simpson S. et al. A systematic review of the effectiveness and cost-effectiveness of palivizumab in the prevention of RSV infection in infants at high risk. DARE database, doc. Nr. 277105, 2001

• Reductie risico op hospitalisatie: 55% (95% CI 38-72)– BPD 39% (95% CI 20-58)– Prematuren 78 % (95% CI 66-90)

• Zeer duur: kost voor preventie van 1 hospitalisatie 43000 £

Humaan metapneumovirus (hMPV)

• Paramyxovirus genus metapneumoviridae

• Identificatie in 2001 in NL• Wereldwijd voorkomend• Verschillende stammen,

recurrente infectie mogelijk• 25% van de kinderen

tussen 6 en 12 maanden hebben antistoffen, 100% op 5 jaar

hMPV

Von Linstow ML et al. Scand J Infect Dis. 2004;36:578-84

• 374 kinderen met acute luchtweginfectie, 1999-2002– 2.9 % hMPV– 49.6 % RSV

• Klinische symptomen hMPV vergelijkbaar met RSV, maar milder

• Bij 66.7% van de hMPV was de diagnose astmatische bronchitis gesteld tegen 10.6% van de RSV

hMPV

Boivin G et al. Emerging infectious diseases 2003; 9: 634-40

• 208 gehospitaliseerde kinderen < 3 jr: hMPV 12%, RSV 57%, influenza A 24%– hMPV infectie: 68% bronchiolitis, 17 % pneumonie– RSV infectie: 84 bronchiolitis, 25 % pneumonie– INZO: 15% van de RSV en influenza A, 0% van de

hMPV

hMPV

Boivin G et al. Human metapneumovirus infections in hospitalized children. Emerging Infectious Dieseases 2003; 9: 634-40

hMPV - RSV

RSV hMPV

Incubatie 3-4 d 3-4 d

Viral shedding 3-9 d ?

Besmettelijkheid Hoog ?

Transmissie Druppels Druppels

Reservoir Mens Kalkoen?

hMPV - RSV

RSV hMPV

Seizoen nov - maart dec-april

Eerste symptoom Neusloop - hoest

Verloop Bronchitis, bronchiolitis, exacerbatie astma, pneumonie, croup

Outcome Postbronchiolitis wheeze

?

Parainfluenza virus (PIV)

• Paramyxovirus paramyxoviridae

• RNA genoom codeert voor 6 structurele proteïnes (NP, M, P, L, HN, F)

• 4 types gekend; PIV 1,2,3 zijn de belangrijkste ziekteverwekkers

• Belangrijke oorzaak van respiratoire infectie op alle leeftijden

Epidemiologie

• Wereldwijd• Seizoengebonden

voorkomen• PIV1: herfst ->

lente• PIV3: lente ->

herfst

Epidemiologie

• Frequentie van PIV 3 is het grootst bij jonge kinderen; op 2 jaar hebben 92% een infectie gehad

• Piekfrequentie PIV 1 en 2: bij kleuters

• Bij kleuters is PIV verantwoordelijk voor +/- 30% van de lage luchtweginfecties

• Geen blijvende immuniteit herhaalde infecties

Verspreiding van de infectie

• Mens mens (alhoewel ook dieren gastheer zijn)• Transmissie eerder door grote druppels, contact en

zelfinoculatie dan via aerosol• PIV kan uren overleven in de omgeving• Virus shedding:

– PIV 1: 4-7 dagen, kan tot 12 dagen– PIV 3: 2-3 weken

• Incubatietijd 2-4 dagen

Ziektebeelden

Influenza

• Orthomyxovirus • 3 majeure types:

– A: gastheer mens en verschillende diersoorten

– B: gastheer mens– C: gastheer mens en varken

• Subtypes (A) bepaald door verschillende combinaties van neuraminidase (N1,N2) en hemagluttinine (H1,H2,H3)

• Gekenmerkt door ‘drift’ en ‘shift’

Influenza A shift

• 1933-1957: A/Puerto Rico/8/34 H1N1

• 1957-1967: A/Japan/305/57 H2N2

• 1968-1977: A/Hong-Kong/8/68 H3N2

• 1997- : A/USSR/90/77 H1N1

Influenza A: gastheren

Verspreiding van de infectie

• Infectie via grote druppels (direct en indirect contact), aërosol ?

• Virus shedding: vanaf 1 dag voor het ontstaan van de symptomen tot 1 week erna voor influenza A en 2 weken voor influenza B

• Incubatie 2-3 d (1-7)• Immuniteit: na natuurlijke infectie met A type

protectie gedurende +/- 4 jaar, met B type langer

Epidemiologie

• Wereldwijde epidemies, tijdens wintermaanden, die personen van elke leeftijd treffen

• Hoge morbiditeit en mortaliteit bij risicogroepen (ouderen, onderliggende ziekte: 750 – 2000/jr) en jonge kinderen (3.8/100000)

• Jonge kinderen worden eerst getroffen, secundaire spreiding naar volwassenen

Epidemiologie(Tekstboek Feighin, Pediatric Infectious Diseases)

EpidemiologiePrincipi N et al. Arch Dis Child 2004; 89: 1002-7

• Prospectieve studie in 2001-2002 van 3771 kinderen (<14 jr) met infectie luchtwegen

• 9.3% (352) influenza + (A: 52%, B: 48%)• 31%: < 2jr; 47%: 2-5jr; 22%: >5jr• 13.6% van de ouders van kinderen met

influenza infectie krijgt griep (7.9% in andere groep), 19.9% tegen 13.9% siblings

• Verder groter verlies aan werkdagen, schooldagen, meer gebruik van antibiotica

Kliniek

• Algemene symptomen: hoge koorts, anorexie, malaise, myalgie

• Respiratoire symptomen: hoest, wheezing, reutels, loopneus, keelpijn, conjunctivitis, heesheid, otitis

• Gastrointestinale symptomen: buikpijn, braken, diarree

• Trias hoest + hoofdpijn + faryngitis voorspelt influenza met gevoeligheid van 80% en specificiteit van 78 % (Friedman et al. Arch Pediatr Adolesc Med 2004)

Verwikkelingen

• Meeste kans bij jonge kinderen, oude mensen, personen met onderliggende pathologie

• Infectie lagere luchtwegen– Bronchiolitis, bronchitis– Bacteriële pneumonie– Virale pneumonie

• Otitis media• Zenuwstelsel: encefalitis, meningitis, Guillain-Barré,

Reye syndroom• Myositis, myocarditis

Copyright ©2003 American Academy of Pediatrics

Quach, C. et al. Pediatrics 2003;112:e197-e201

Proportion of previously healthy children admitted for influenza by age group

Quach C et al. Pediatrics 2003;112:e197: reden hospitalisatie

35%

16%17%

12%

20%Saturatiedaling

Convulsies

Dehydratie

Pneumonie

Onderliggendepathologie

Wang YH et al. Clinical characteristics of children with influenza A virus infection requiring hospitalization. J Microbiol Immunol Infect 2003; 36:111-6

• 84 gehospitaliseerd, leeftijd gem. 44 md (20d – 16jr)• 53 infectie lagere luchtwegen

– 49/53 < 5 jr

– 33 bronchiolitis/bronchopneumonie, 17 pneumonie, 3 croup

• 26 dysfunctie CZS, meestal oudere kinderen– 11 encefalopathie, 10 encefalitis, 2 meningitis, 1 psychose, 1

koortsstuipen, 1 ADEM

• Diarree: < 5 jr bij 18.4%, > 5 jr bij 8.4%• Gemiddelde duur koorts 4.6d +/- 2.8• Gemiddelde duur hospitalisatie 7.4d +/- 5.7

Behandeling

• Symptomatisch– Bedrust– Adequate hydratatie– Paracetamol (geen aspirine!)– Neus vrijhouden

• Medicijnen? – Amantadine en Rimanantadine– Neuraminidase inhibitoren: zanimivir en

oseltamivir

Neuramindase inhibitoren

Neuraminidase inhibitoren

Zanimivir (Relenza)– Vanaf 7 jaar, moet geïnhaleerd worden– 2 x 10 mg gedurende 5 dagen– Verkorting duur symptomen met 1 d

Oseltamivir (Tamiflu)- Vanaf 1 jaar, wordt per os gegeven- 2 mg/kg, 2 x per dag gedurend 5 dagen- 26 % verkorting van duur symptomen, verminderde

incidentie van otitis, minder antibioticagebruik- Bijwerking: braken

Cooper NJ et al. Effectiveness of neuraminidase inhibitors in treatment and prevention of influenza A and B: systematic review and meta-analyses of randomised controlled trials. BMJ 2003; 326:1235

Forrest plot: zanimivir in de behandeling van influenza + patiënten– 1 RCT bij

kinderen– Reductie

symptoomduur met 1 dag

Cooper NJ et al. Effectiveness of neuraminidase inhibitors in treatment and prevention of influenza A and B: systematic review and meta-analyses of randomised controlled trials. BMJ 2003; 326:1235

Forrest plot: oseltamivir in de behandeling van influenza + patiënten– 1 RCT bij kinderen– Reductie

symptoomdur met 35,5 uren

Neuraminidase inhibitoren: resistentie

M. Kiso et al. Resistant influenza A viruses in children treated with oseltamivir: descriptive study. Lancet 2004; 364:759-65

• 50 kinderen met influenza A H3N2, behandeld met oseltamivir

• 18 % ontwikkelden resistentie• Eerste resistente virussen werden op d 4 van de

behandeling aangetroffen

Neuraminidase inhibitoren: indicatie in behandeling

• Geen duidelijke indicatie. Kinderen met ernstige ziekte of onderliggende pathologie?

• Moet binnen de 48 u na ontstaan van de ziekte begonnen worden

• Kostprijs: 28.21 € voor 1 verpakking (voldoende voor 5 d behandeling)

Preventie

• Vaccinatie: – In België: enkel geïnactiveerde IM vaccins

• Alfa-rix, mutagrip S, vaxigrip = split vaccin• Influvac S = subunit vaccin

– In USA: ook levend geattenueerd vaccin, intranasaal

• Neuraminidase inhibitoren

Vaccinatie: indicatie(Hoge gezondheidsraad)

• Ten zeerste aanbevolen: personen met complicatierisico– > 65 jaar– Alle personen die in een instelling opgenomen zijn– Alle patiënten vanaf 6 maanden die lijden aan een

chronische onderliggende aandoening (ook gestabiliseerd) van longen, hart, lever, nieren, metabolisme, immuniteitsstoornissen

– Kinderen tussen 6 md en 18 jr die langdurige aspirinetherapie krijgen

• Personen die ziekte kunnen overdragen aan risicopersonen (medisch personeel, gezinsleden)

Vaccinatie

Committee on Infectious Diseases. Recommendatiosn for Influenza Immunization of children. Pediatrics 2004; 113:1441-47

Uitbreiding van de indicatie tot alle kinderen van 6-24 maanden en hun verzorgers– Bescherming van jonge kinderen– Protectie van de volwassen bevolking (die door

kinderen besmet worden)

Vaccinatie

Gross PA et al. The efficacy of influenza vaccine in elderly persons: a meta-analysis and review of the literature. Ann Intern Med 1995;123:518-27

• Preventie van ziekte respiratoire ziekte 56%• Preventie van pneumonie 53%• Preventie van hospitalisatie 48 %• Preventie van mortaliteit 68%

Demicheli V et al. Vaccines for preventing influenza in healthy adults. Cochrane Database Syst Rev 2004; (3):CD001269

• Vermindering van serologische bevestigde influenza (48-70%)• Slechts geringe vermindering van klinische influenza (15-25%)

Reichert TA et al. The japanese experience with vaccinating schoolchildren against influenza. N Engl J Med 2001;344:889

Stop

Vaccinatie: effectiviteit bij kinderen < 24 mdMaeda T et al. Failure of inactivated influenza A vaccine to

protect healthy children aged 6-24 months. Pediatr Int 2004; 46:122-25

• 8/151 gevaccineerden tegen 14/157 niet gevaccineerden hadden influenza A

• Geen significante reductie van infectie (ARR 3.16%, NNT 31.7)

Assessment of the effectiveness of the 2003-04 influenza vaccine among children and adults, Colorado, 2003. MMWR 2004;53:707-10

• 2140/5139 kinderen 6-23 md gevaccineerd• Effectiviteit tegen klinische ‘influenza like illness: 25%• Effectiviteit tegen pneumonie en influenza: 49%

Preventie: neuraminidase inhibitoren

• Geen trials bij kinderen• Preventie met oseltamivir bij gezonde personen: 2

trials, inname gedurende 6 weken– ARR: 4.53%, NNT: 22

• Preventie met zanimivir bij gezonde personen: 1 trial, gedurende 4 weken– ARR: 4.15%, NNT: 24

• Postexposure prophylaxis in gezin– Oseltamivir ged. 7 d: 1 trial; ARR 6.5%, NNT 15– Zanimivir ged.10d: 1 trials; ARR 7.28%, NNT 14

Preventie: besluit

• Vaccinatie: volgens richtlijnen van hoge gezondheidsraad

• Aanvullende studies nodig bij kinderen 6-24 md:– Effectiviteit voor kinderen?– Effectiviteit voor bevolking?

• Neuraminidase inhibitoren: geen routine indicatie voor preventie bij kinderen