vol.36 no.4 march 2020 - jiho.co.jp
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Vol.36 No.4 M
arch 2020
ファームテクジャパン 第36巻第４号 2020年３月１日発行（毎月１回１日発行）
Vol.36 No.4 March 2020
発行所
じほう
（株）
二〇二〇年三月一日発行（毎月一日発行）
©
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東京都千代田区神田猿楽町一│五│一五 猿楽町SSビル
TEL
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REPORT
██ █GDP研究班が成果報告会を開催█ █業界のニーズを把握し，ガイドラインのさらなる普及と浸透へ█ 16
ベンチャー企業 INTERVIEW
██ █株式会社Epsilon█Molecular█Engineering█ █分子エンジニア力で新規抗体創薬█ 20
██ █サスメド株式会社█ICTで労働集約的な業務を効率化█ 22
CPhI開催 ██ █原薬，製剤，バイオなど過去最大７つのテーマで開催█ 25
原薬・添加剤特集●❶ █バルサルタン，ラニチジンのニトロソアミン混入問題について█ █四方田千佳子█ 31
●●❷ █【若手製剤研究者必読！単位操作から見た固形製剤（第19回）】█ █OD錠に使用される添加剤のこれまでの変遷 竹内洋文，竹内淑子█ 39
❸ █FDAドラフトガイダンス「ドラッグマスターファイル」の要点 服部宗孝█ 47❹ █超高速直打の解析と評価－添加剤特性と含量均一性－ 槙野 正█ 59
PHARM TECH JAPAN ONLINE
██ 2020年１月度，月間閲覧ランキング█ 65██ PHARM█TECH█JAPAN█バックナンバー█2020年１月度，閲覧ランキング█ 67
ARTICLES
██ 経営者に向けた医薬品品質システム講座（その３） 寶田哲仁，櫻井信豪█ 7██ 医薬品の物性評価 Q&A 質問募集 日本薬剤学会物性FG█ 69██ █セルバンクの“clonality”について考える（第２回） 菅原敬信，築山美奈█ 71██ 対談█嶽北先生が訊く█再生医療のいまと未来（第８回）
細胞加工製品における品質の考え方（3/3） 佐藤陽治氏×嶽北和宏氏█ 75██ 核酸医薬品の創出に向けた産官学の取り組み（第５回）
ヘテロ２本鎖核酸 柳平 貢，吉岡耕太郎，登利屋修一，横田隆徳█ 81
◇編集顧問大矢晴彦█ 横浜国立大学名誉教授
◇編集委員川嶋嘉明█ �愛知学院大学特任教
授・岐阜薬科大学名誉教授
園部 尚█ �地域創生ビジョン研究所代表組合員
永井恒司█ （財）永井記念薬学国際█ 交流財団理事長長江晴男█ NPO-QAセンター█ 代表副理事
CONTENTS製剤技術とGMPの最先端技術情報誌
（Vol.36█No.4） 32020
3（583） Vol.36 No.4（2020）
██ 次世代シーケンシングによるバイオ医薬品等のウイルス安全性評価（番外編３）
AVDTIG Face to Faceミーティング参加報告 平澤竜太郎 89██ 進め!! 医療薬学研究（第５回）
臨床薬物動態学に関連した研究 三浦昌朋 95 █ アミロイドPETを活用したアルツハイマー治療薬の開発 ―AIを活用した撮像・読影の標準化― 矢野恒夫 101
██ 「冷たいWFI」は製造できるのか？（その１）
～日本でのRO/UFによるWFI製造経過とあわせて～ 布目 温 105 █ 生命とは何か？ 生命・病気・死の新しい人間モデル ― 人工知能とバイオエレクトロニック医学の研究者たちの挑戦（その４）最終回 ハンス ロウエンバーガー，（訳）木村 豪 111
█ ISPE 日本本部 2019年度冬季大会レポート 清水佳織 115 █ 医薬品の開発，登録，製品化，およびライフサイクルの迅速化 CMC講座 第２部 Christopher J. Potter, PhD, Huimin Yuan, Nina S. Cauchon, PhD, RAC, Liuquan Lucy Chang, Derek Blaettler, Daniel W. Kim, PharmD, Peter G. Millili, PhD, Gregory Mazzola, Terrance Ocheltree, PhD, RPh, Stephen M. Tyler, Geraldine Taber, PhD, and Timothy J. Watson
（監修）川上浩司，（翻訳）野田雅裕 120 █ 製剤研究者が注目する一押しトピック 135 █ 医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス財団ニュース（No.149） 津田重城 139
Study of GMP
██ █中小規模組織におけるQRMのインフラ整備（第27回）
クラスルームトレーニングトレーナー 柳澤徳雄 145
製剤技術
█ 製剤と粒子設計 第12回 標準処方研究フォーラム印象記 鈴木拓麻 152
●News Topics 155
■World News Topics 158ガイドライン関連，品質関連，警告書関連
◆次号予告 176
CONTENTS
製剤技術とGMPの最先端技術情報誌 2020
（Vol.36 No.4） 3
5（585） Vol.36 No.4（2020）
経営者に向けた医薬品品質システム講座と題して，そ
の１1）で経営陣の責任，その２2）でPQSの要素（以下，
PQS Elements）について解説した。シリーズ最終となる
その３で，「達成のための手法」（以下，Enablers）や，
組織内での情報伝達システム等の導入時のポイントを解
説 す る。 ま た， 本 稿 の 最 後 に は， コ ラ ム と し て，
Q-Trioを理解する上で重要な概念について触れる。なお，
本シリーズはPQSガイドライン（Q10）の作成に関わった
経験からPQSの本質を説明するものであって，規制に関
するPMDAの見解を述べるものではないことに重ねて
ご留意いただきたい。
Point：
◦ Enablersは，知識管理と品質リスクマネジメントで，
PQS Elementsを運用する上で根底となる概念である。
Enablersについては，本シリーズその２で，「目標を
達成するための手段を提供する手法又はプロセス」と定
義されることを解説した。PQS Elementsとの違いは，
PQS Elementsが 具 体 的 な 手 順 を 表 す の に 対 し て，
Enablersは，その手順を進める上で活用されるべき共通
の概念である。したがって，モニタリングシステムを運
用するにしても，変更マネジメントを運用するにしても，
はじめに
１．Enablers
知識管理や品質リスクマネジメント（以下，QRM）は，
それらの根底にある概念として認識しておく必要がある。
もっとも，Q10の専門家会議では，当初からこのよう
に整理されたものとしてこのガイドラインを構築したも
のではなく，PQSを運用する上で重要な要素は何かを時
間をかけて議論した結果，PQS ElementsとEnablersと
いった概念に整理されてきたという経緯がある3）。
Enablersには知識管理とQRMがある。この２つの概
念の詳細は後ほど解説するが，背景としては，Q-trioが
作成されるにあたって，2003年のICHの品質領域におけ
る非公式会合で，「科学とリスクに基づく品質システム
を構築する」というビジョンが掲げられたことによる。
すなわち，サイエンスベースというところから知識管理，
リスクベースというところからQRMが立てられ，PQS
を進める上でのいわば両輪といった形で定義されてきた
といえる。
Point：
◦ 「知識」は，製品ごとに医薬品開発段階で得られた
情報や商業生産時にも製品ごとに得られる情報で，
この用語はQ8に由来している。
◦ Q10で定義する知識管理は，「情報」のライフサイ
クル管理である。
知識管理について説明する前に，まず，経営陣に馴染み
が深い企業経営での知識管理について触れたい。一般的
２．知識管理
（その３）経営者に向けた医薬品品質システム講座
独立行政法人 医薬品医療機器総合機構
医薬品品質管理部1），執行役員2）
寶田哲仁1），櫻井信豪2）
TeTsuhiTo Takarada1）, shingo sakurai2）
Office of Manufacturing Quality for Drugs1）, Associate Executive Director2）,Pharmaceuticals and Medical Devices Agency（PMDA）
PQS—A Commentary for the Senior Management -3
7（587） Vol.36 No.4（2020）
医薬品のグローバル化の流れの中で，その原薬の品質
にかかわる問題が国際的に取り上げられている。最近，
バルサルタン，ラニチジン原薬やその製剤中に，ヒトへ
の発がん性が疑われるニトロソアミンが検出され，各国
で回収が相次いだ。これらの問題は，医薬品の製造，流
通の国際化に伴い，対応しなくてはならない問題点が露
呈してきたものと思われ，これまでの経緯と現状，今後
の動きについてまとめてみたい。
（1）2018年７月から12月の動き この問題は欧州医薬品庁（EMA）に端を発している。
EMAは201 8年７月５日に，Z h e j i a n g H u a h a i
Pharmaceutical（以後Huahai）社が製造したバルサルタン
原薬に，ヒトへの発がん性が疑われる物質であるN-ニ
トロソジメチルアミン（NDMA）が検出されたと公表した。
EMAは，さらに，７月17日にはバルサルタンの類縁物
質ではないために混在は想定外で，製造工程の変更，特
に2012年に溶媒を変更したことによる可能性があると示
唆した。試験方法がヘッドスペースガスクロマトグラ
フィー（GC）であり，NDMAはICH Q3Cに基づく残留溶
媒試験により，たまたま未知ピークとして見出されたも
の で あ っ た1）。 ８ 月 に は， さ ら に，Zhejiang Tianyu
はじめに
１．�バルサルタン系医薬品におけるニトロソアミン混入問題
Pharmaceutical（Tianyu）社の原薬からもNDMAが検出
され，９月にはHuahai社の，製造時の溶媒を変更する
前の原薬からN-ニトロソジエチルアミン（NDEA）も検
出されたことが示され，複雑な要因が示唆された。
EMAは10月には，インドのAurobindo社のイルベサル
タンからNDEAが検出されて供給停止となったことを報
告し，サルタン系医薬品全体への広がりとなっていった。
米国医薬品食品局（FDA）は，2018年７月13日に，
NDMAが検出されたバルサルタン含有５製剤を回収し
たと報道し，その後回収の報告が相次いだ。この間に，
FDAは８月20日の声明など数度にわたるコメントを発
表しているが，その中で，バルサルタンのように，有効
成分の不純物ではなく，製造工程の溶媒や試薬の反応に
よって生成するものを予測するのは時に難しく，存在が
予測されないものは分析できていないため，GMP査察
により見出すことはできない。したがって，バルサルタ
ンのような事例では，医薬品の製造過程において製法が
変更されたときには生じうるリスクを可能な限り検討す
ること，また，製造に使用する溶媒などのリサイクルが
どのように行われているかなどを確認しておく必要があ
ると述べている。その後，米国ではバルサルタン以外で，
10月にはイルベサルタンからNDEAが, 11月にはロサル
タンからNDEAが検出された。
わが国におけるバルサルタンに関する動きは，2018年
７月６日にあすか製薬が，海外規制当局の情報を基に，
Huahai製原薬による製剤を自主回収（クラスⅠ）すると
発表した。その後，９月７日に，「バルサルタン製剤に
おける発がん物質の検出に対する対応について」の事務
バルサルタン，ラニチジンのニトロソアミン混入問題について
神戸薬科大学
四方田千佳子Chikako Yomota
Kobe Pharmaceutical University
Contamination of nitrosamines in valsartan and ranitidine products
原薬・添加剤特集①
31（611） Vol.36 No.4（2020）
粉体の圧縮成形は，医薬品固形製剤設計にとって基盤
となる技術であり，古くより各製薬メーカーを中心に幅
広い検討，技術蓄積がなされている1, 2）。近年では，日
本薬局方にも規定され，普及が進んでいる口腔内崩壊錠
（OD錠）は，一般的に速やかな崩壊性と通常の錠剤と同
じ硬度を併せ持つ必要がある。この錠剤特性を達成する
ため，錠剤を形作る賦形剤をはじめとする各種医薬品添
加剤，製法開発が進められてきた3〜5）。本稿では，医薬
品添加剤の開発に焦点を絞り，これまでの変遷，現状を
概観し，今後の展開に関しても述べたい。
錠剤の最も一般的な賦形剤としては，乳糖を真っ先に
あげることができよう。標準処方研究会で長年にわたっ
て基本としている処方も，乳糖，コーンスターチ（７：
３）であり，造粒，打錠に関する数多くのデータも存在
する。乳糖は多くの圧縮成形の研究でも，モデル処方等
に代表的な賦形剤として使用されている。また，直接打
錠用の乳糖も各社で開発されているが，ぞれぞれの特徴，
薬物との相性等の理由で，処方設計の際に適切なメー
カーおよびグレードが選択されていると思われる。一方，
結晶セルロースも代表的な賦形剤としてあげることがで
きる。歴史的には，結晶セルロースが賦形剤として開発
されて初めて直接打錠が可能になったといわれている。
こちらも，さまざまな特徴のあるグレードの製品がライ
ンアップされている。
口腔内崩壊錠の設計に関しては，これら古典的ともい
はじめに
１．�OD錠（口腔内崩壊錠）設計と� �賦形剤
える賦形剤では速やかな崩壊特性という観点で対応でき
ない部分があり，新たな賦形剤の選択，処方設計が検討
されてきた。実際の製品に使用されている添加剤のデー
タに基づいて見てみると，マンニトールが最も汎用され
ている。増田氏の調査4）によると，ブランド品45品目に
関しては，マンニトールは36品目に処方されているとの
結果が報告されている。同調査では，結晶セルロースも
20品目と数は多いが，成形性向上の補助用に処方されて
いる可能性も高い。また，別記する直打用のプレミック
ス製品にも配合されており，これを用いた製品も含まれ
ていると推定される。このほかに，リン酸水素カルシウ
ム，メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等の無機物の一
部もOD錠用に開発されたプレミックス製品での使用が
推定される。
口腔内崩壊錠の賦形剤は，溶解性に優れることが望ま
れる。糖類は全般的には溶解性に優れるが，極めて溶解
性が高く，成形性にも優れるソルビトール等の糖類は一
般的に吸湿性が高い。吸湿性が高い場合は，得られた錠
剤の硬度に経時変化が大きく現れる恐れもあり，賦形剤
としてはほとんど採用されていない。吸湿性の低い糖類
としては，マンニトール，エリスリトール，キシリトー
ル等をあげることができる。このなかでは，ソルビトー
ルと比較すると溶解性，成形性は相対的に劣るが，結晶
性が高く，吸湿性の低いマンニトールが汎用されている。
成形性の低い物質を賦形剤として錠剤を調製するため
に，これまでにさまざまな製錠プロセスでの工夫がなさ
れてきた4）。例えば，わが国の代表的なOD錠の１つと
して知られているWOWTABの基本技術（WOWTAB-
２．�マンニトールの粉体特性と� �直接打錠用製品
OD錠に使用される添加剤のこれまでの変遷
岐阜薬科大学 先進製薬プロセス工学研究室
竹内洋文，竹内淑子Hirofumi TakeucHi, YosHiko TakeucHi
Laboratory of Advanced Pharmaceutical Process Engineering, Gifu Pharmaceutical University
Development on Pharmaceutical Excipients for OD tablets
原薬・添加剤特集②【若手製剤研究者必読！単位操作から見た固形製剤（第19回）】
39（619） Vol.36 No.4（2020）
2019年10月18日に「Drug Master Files（ドラッグマス
ターファイル）」のドラフトガイダンス1）が米国FDAの
ウェブサイトに公開された。
ドラッグマスターファイル（DMF）についてはすでに
1989年にガイダンス2）が発出されているが，今回は約30
年ぶりにこれを改訂するため，まずはパブリックコメン
トを求める形で発出された。すなわち，現時点ではまだ
1989年のガイダンスが有効であるが，すでに一部ではい
ろいろなガイダンスや通知によって修正が加えられてお
り，1989年のガイダンスは現状に合わなくなってきてい
るのも事実である。
例えば，1989年のガイダンスではタイプⅠからVまで
の５種のDMFがあったが，2000年にはタイプⅠのDMF
は廃止されている。また，2015年５月の業界向けガイダ
ンス「電子書式による薬事申請－eCTDの仕様を用いた
特定のヒト用医薬品の申請及び関連する登録申請（改訂
３版）」3）では，2017年５月からは，DMFはeCTDのフォー
マットで提出することが求められた。
実際には，eCTDによる申請は，タイプⅢを除くDMF
に関して2018年５月５日から必須となっている。タイプ
ⅢのeCTD申請については2020年５月から必須となるよ
うに延期されているが，最新のドラフトガイダンス「電
子書式による薬事申請－eCTDの仕様を用いた特定のヒ
ト用医薬品の申請及び関連する登録申請（改訂７版）」4）
では，タイプⅢのDMFはeCTD申請の対象から除外さ
れることになった。さらに，このドラフトガイダンスで
は，特定の原薬に関するタイプIIのDMFもeCTD申請が
除外または免除されることになった。除外される対象は，
非商業用INDをサポートするためのDMFおよび特定の
PET薬の申請書をサポートするDMFである。
また，最近の規制当局が発出する各種文書は，ほとん
どがサイエンス・アンド・リスク－ベース・アプローチ
を採用しており，申請文書においてもその考えが広まり，
DMFについてもその考えを踏襲することになってきて
いる。
今回のDMFのガイダンスの改訂もこれらの流れに沿っ
たものであり，サイエンス・アンド・リスク－ベース・
アプローチによりDMFを作成すべきとの意図が読み取
れる。
しかしながら，一方ではDMFの基本的な考え方，す
なわち，DMF自体はNDA，ANDA，INDやBLAの申請
において，サプライヤの機密情報を申請者やオーナーに
開示することなく申請できるようにするものであること，
また申請書にはDMFを参照することを記載することに
よってFDAが審査できるようにしたものであること，
などに変わりはない。したがって，今回の改訂版は，
DMFの趣旨は踏襲したまま，最近の規制の流れに沿っ
たものへの改訂と言える。このため，ガイダンス文書の
構成も大幅に変更されている。1989年のガイダンスの目
次と今回のドラフトガイダンスの目次をそれぞれ表１と
表２に示したので，構成の違いを比較して確認していた
だきたい。
以降に本ドラフトガイダンスの要点を，目次の項目に
沿って記述する。
FDAドラフトガイダンス「ドラッグマスターファイル」の要点
個人コンサルタント
服部宗孝Munetaka Hattori
Independent Consultant
Key Points Shown in the USFDA Draft Guidancefor Industry “Drug Master Files”
原薬・添加剤特集③
47（627） Vol.36 No.4（2020）
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4月号予告Vol.36 No.5
ARTICLES
Study of GMP
製剤技術
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■中小規模組織におけるQRMのインフラ整備（第28回）� 柳澤徳雄
■【製剤と粒子設計】�3Dプリンター医薬品・錠剤の研究に関する最近のトピックス� �～アカデミアの立場から～� 田上辰秋，尾関哲也（名古屋市立大学）
■【製剤と粒子設計】CDMOとしての製剤技術戦略� 豊田智淳（シオノギファーマ）■【製剤と粒子設計】第36回製剤と粒子設計シンポジウム印象記� 椎野甲斐（科研製薬）
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