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Projektgruppe Machbarkeitsstudie Thrombozytenaggregationshemmer - 1

Vorstellung der Ergebnisse der Pilotstudien

Berlin, 30. Juni 2009

Machbarkeitsstudie zur Validitätsprüfung der Methodik der

Kosten-Nutzen-Bewertung am Beispiel der Sekundärprophylaxe

vaskulärer Erkrankungen bei Patienten mit symptomatischer

peripher arterieller Verschlusskrankheit durch

Thrombozytenaggregationshemmer

Wasem J1, Aidelsburger P2, Holle R3, John J3,

Krauth C4, Neumann A1, Biermann J1, Freyer

D1, Mostardt S1, Haverkamp A4

1Alfried Krupp von Bohlen und Halbach-Stiftungslehrstuhl für

Medizinmanagement, Universität Duisburg-Essen2 CAREM GmbH

3 Institut für Gesundheitsökonomie und Management im Gesundheitswesen,

Helmholtz Zentrum München4 Institut für Epidemiologie, Sozialmedizin und Gesundheitssystemforschung,

Medizinische Hochschule Hannover


Übersicht und Einführung

1. Projekthintergrund und Rahmen

2. Nutzenbewertung

3. Kostenerhebung

4. Modellierung

5. Effizienzgrenze

6. Weitere Machbarkeitsfragen


1. Projekthintergrund und -rahmen

Beauftragung Dez. 08, Entwurf Endbericht: Mai 09, ggw.

Überarbeitung, auch im Kontext des Dialoges mit dem IQWiG

Validitätsprüfung:

technische Machbarkeit

Validität i.S.v. Gültigkeit, Plausibilität und Konsistenz

Validitätsprüfung bezieht sich auf Methodik 1.1 und die

Technischen Anhänge

Version 2.0 (die gegen Ende der Bearbeitungszeit erschien)

einbezogen wo Version 1.1. u.E.

Machbarkeitsprobleme aufwirft oder

uneindeutig ist

Prüfung, ob die Probleme bei 2.0 nicht bestehen


Szenario für die Machbarkeitsstudie

neben dem Verzicht auf eine Intervention gibt es bereits

medikamentöse Interventionen zur Sekundärprophylaxe

vaskulärer Erkrankungen bei Patienten mit symptomatischer

pAVK (z.B. Ticlopidin, ASS, Dipyridamol)

„neu“ (d.h. Anlass für einen fiktiven G-BA-Auftrag zur K-N-B) ist

demgegenüber Clopidogrel

die Existenz „neuer“ Clopidogrele (seit 2008) haben wir

diskutiert und ihre Nicht-Berücksichtigung beschlossen

für die „bestehenden“ Interventionen einschl. des Verzichts auf

eine Intervention wäre eine Effizienzgrenze zu zeichnen, aus

deren Prolongation wären Informationen für einen Höchstbetrag

für Clopidogrel abzuleiten


Ausgestaltung der Nutzenbewertung im Rahmen

der Validitätsprüfung

mit dem IQWiG konsentiert: kein Schwerpunkt der Studie (auch wenn

gleichwohl erhebliche Ressourcen in drei Monaten gebunden); in

enger Abstimmung mit dem IQWiG daher vertretbare Kompromisse

gesucht

Nutzenbewertung entspricht nicht dem IQWiG-Vorgehen und macht

aus Zeit- und Ressourcengründen auch Kompromisse, was die

systematische Erarbeitung der Evidenz betrifft

eingeschlossene Studien würde das IQWiG möglicherweise

ausschließen, ausgeschlossene Studien würde das IQWiG

möglicherweise einschließen, weitere Studien würde das IQWiG evtl.

identifizieren und evtl. dann auch einschließen

nicht auszuschließen, dass es weitere Komparatoren gibt, für die

Kosten und Nutzen eingezeichnet werden können, dafür gibt es u.E.

aber keine Anhaltspunkte

die von uns untersuchten Fragen der Validitätsprüfung sind hiervon

unberührt


2. Nutzenbewertung: Methodik

Fokus zunächst: Head-to-Head-Vergleich oral verabreichter

Thrombozytenaggregationshemmer (ASS, Clopidogrel,

Dipyridamol, Ticlopidin, Sulfinpyrazon, …)

im Projektverlauf: selektive Erweiterung auf den Vergleich der

Thrombozytenaggregationshemmer ASS und Clopidogrel

versus Placebo

Zielgrößen: breites Set patientenrelevanter Outcomes

in weitere Berechnungen eingegangen:

vermiedene tödliche Ereignisse

Kompositendpunkt aus tödlichen und nicht-tödlichen

Ereignissen


Nutzenbewertung: Ergebnisse beim

Kompositendpunkt

Studie OR [95%-KI]

Aggregationshemmer 1 Aggregationshemmer 2

CAPRIE Clopidogrel ASS 325 0.76 [0.63, 0.92]

CHARISMA Clopidogrel 75 + ASS (75-162 mg) Placebo +ASS (75-162 mg) 0.86 [0.66, 1.13]

CLIPS ASS Non-ASS 0.25 [0.08, 0.77]

Vergleich


Machbarkeitsfragen bei der Nutzenbewertung

Heterogenität der Studien in einer Indikation – anders als bei

einer „isolierten“ Nutzenbewertung – mit Blick auf die

vorzunehmende Aggregation für die Effizienzgrenze

problematisch

z.B. Zielgrößen, Studiendesigns, Alterszusammensetzung,

Schweregrade, Auswertungsverfahren

indirekte Vergleiche für Effizienzgrenzenkonstruktion

erforderlich, bei Heterogenität der Studien aber schwierig

Behandlungsgleichheit bei Studien aus verschiedenen

Zeiträumen nicht gegeben

keine unveränderten Relationen der Ereignisse zwischen

Studien- und Vergleichsgruppen über die Zeit

Beispiel: Relationen versterbender und überlebender

Herzinfarktpatienten in Kora (s. nächste Folie)

Ableitung endpunktspezifischer Effizienzgrenzen

methodisch problematisch


Altersstandardisierte epidemiologische Indikatoren des

Herzinfarktgeschehens in der KORA-Region Augsburg nach

Geschlecht (Alter: 25-74 Jahre)

Indikator Männer Frauen

1991-95 2001-05 2006/07 1991-95 2001-05 2006/07

Fallhäufig-keit

2)

Index

452

100

386

85

321

71

152

100

119

78

105

69

Sterberate3)

Index

262 100

155 59

115 44

96 100

48 50

39 41

28-Tage- Letalität

4)

Index

58,1

100

40,1

69

35,8

62

63,2

100

40,2

64

37,1

59

Prähospital- Verstorb.

5)

Index

146

100

92

63

78

53

57

100

30

53

22

39

Hospitalis.- Rate

6)

Index

306

100

294

96

243

79

95

100

89

94

83

87

Sterberate Hospital

7)

Index

117

100

62

53

38

32

40

100

18

45

17

43

28-Tage-Let. Hosp.

8)

Index

38,2

100

21,1

55

15,4

40

41,7

100

20,2

48

20,5

49


3. Kostenerhebung: Ziel und Methoden

Prüfung, ob belastbare Kostendaten verfügbar sind

Ziel: Kosteninformationen für die Zustände des verwendeten

entscheidungsanalytischen Modells

drei Datenzugänge identifiziert:

Kalkulationsdaten des InEK in Verbindung mit einer

Expertenbefragung zum Ressourcenverbrauch bei

Myokardinfarkt, Schlaganfall und pAVK

Kostendaten aus dem Erlanger Schlaganfallregister:

ambulant, stationär, Reha, Pflege

repräsentativer Datensatz einer bundesweit tätigen

Krankenkasse von rd. 3,2 Mio. Versicherten: Demographie,

Diagnosen, Arzneiverordnungen, Leistungsausgaben

im Ergebnis wird ein kombinierter Ansatz aus den drei

Datenzugängen realisiert


Kostenerhebung: Ergebnisse

Gesundheitszustände des Markovmodells mit dem Datenzugang

Kassendaten und InEK+Dephibefragung

Ereignisse

GKV-

Versicherten-

gemeinschaft

Gesellschaft

pAVK mit Rehabilitation* 1.577,88 € 2.283,07 €

Myokardinfarkt (Monate 1-6) 8.394,25 € 10.733,21 €

Z.n. Myokardinfarkt (6 Monate) 1.003,71 € 2.213,17 €

Myokardinfarkt tödlich 1.573,46 € 1.666,69 €

Schlaganfall (Monate 1-6) 9.654,59 € 22.221,43 €

Z.n. Schlaganfall (je 6 Monate) 2.217,60 € 15.522,75 €

Schlaganfall tödlich 3.913,91 € 4.531,12 €

Vaskulärer Tod 2.743,69 € 3.098,90 €

*Die Kosten der Medikation mit ASS (10,97€) respektive Clopidogrel (376,75€) sind je nach

Alternative noch hinzuzufügen.


Machbarkeitsfragen bei der Kostenanalyse

die drei Zugänge erfordern jeweils unterschiedliche Annahmen, um

vorhandene Datenlücken zu schließen, z.B.:

Repräsentativität des regionalen Schlaganfallregisters

Erlangen?

die drei Datenzugänge führen zum Teil zu unterschiedlichen

Kostendaten

eine Reihe von Datenlücken konnten nicht geheilt werden, z.B.

keine belastbaren Daten zu Patienten- und Angehörigenzeit

bei den verfügbaren Daten war ein vollständiger Verzicht auf

Expertenbefragungen für die Mengengerüste nicht möglich – ist

aber ggf. bei standardisiertem Zugriff des IQWiG auf Kassendaten

heilbar


4. Modellierung

führt die Daten aus der Nutzen- und aus der Kosten-Analyse

zusammen

Fokus – entsprechend Methodik-Papier – auf den studien-

belegten Zeitraum für den Nutzen (hier: 2 Jahre)

Markov-Modell mit 6-Monats-Zyklen

Endpunkte:

Anzahl Patienten ohne erste Ereignisse

Anzahl Patienten ohne tödliche Ereignisse


Struktur des Markov-Modelles (aufgefaltet ist hier

nur der ASS-Arm)


Ergebnisse einer Kohorte von 1.000 Patienten:

„ohne vaskuläre Ereignisse“ /1



„ohne vaskuläre Ereignisse“ /2

Placebo wird von ASS dominiert

ASS+Clopi-Kombi wird von Clopidogrel-Monotherapie dominiert

IKER für Clopidogrel versus ASS beträgt 63.085 € für ein

vermiedenes Ereignis



„ohne tödliche Ereignisse“ /1



„ohne tödliche Ereignisse“ /2

Placebo wird von ASS dominiert

ASS+Clopi-Kombi wird von Clopi-Monotherapie dominiert

IKER für Clopi versus ASS beträgt 149.176 € für ein

vermiedenes tödliches Ereignis


Sensitivitätsanalysen

gesellschaftliche Perspektive: kein qualitativer Unterschied der

Ergebnisse

Verwendung der unteren und oberen Grenze des

Konfidenzintervalls der Odds Ratio für Plazebo: kein qualitativer

Unterschied der Ergebnisse

Ergebnisse der K-N-B erweisen sich in den

Sensitivitätsanalysen als robust


Machbarkeitsfragen der Modellierung

Vorgabe des IQWiG, Modellierung dürfe keinen zusätzlichen

Nutzen generieren, erzwingt unplausible Modellstruktur

ist es technisch machbar, bei der Wahl des für die

Modellierung angemessenen Zeithorizont so vorzugehen,

dass einerseits alle relevanten Kostenwirkungen im Modell

erfasst werden, andererseits aber durch das Modell keine

neuen Nutzeneffekte „generiert“ werden?

Modellstruktur, das die Outcomes der klinischen Studien

reproduziert, ist für Langfristanalyse ungeeignet

Schwierigkeit, die Kosten, die während der Verlängerung des

Lebens infolge des Einsatzes von ASS bzw. Clopidogrel

entstehen, herauszurechnen

z.B.: gehört die Behandlung der pAVK dazu? die Kosten

von Schlaganfällen oder MI?

oder nur die Kosten der medikamentösen Therapie?


Machbarkeitsfragen der Behandlung von

Unsicherheit im Rahmen der Modellierung

Vorschläge des Methoden-Anhangs „Unsicherheit“ (1.0) im

Rahmen eines Effizienzgrenzenkonzeptes nicht anwendbar

das Papier beruht letztlich auf einem Schwellenwert-

Ansatz, wie ihn das IQWiG mit der Effizienzgrenze gerade

nicht umsetzen möchte


5. Effizienzgrenze

Methodik des IQWiG sieht vor, die effizienten der bisherigen

Arzneimittel mittels einer Effizienzgrenze zu verbinden; aus der

Verlängerung der Effizienzgrenze sollen Informationen über die

Wirtschaftlichkeit des neuen Arzneimittels generiert werden

im vorliegenden Fall war es nicht möglich, eine Effizienzgrenze

zu konstruieren, da von den beiden die Nutzenbewertung

überlebt habenden Technologien die eine (Placebo) vom

anderen (ASS) dominiert wird.

sehr plausibel, da ASS-Therapie sehr preisgünstig ist und

damit rasch die Einsparungen durch vermiedene kardio-

vaskuläre Ereignisse die Kosten des Medikamentes

übersteigen


Limitation der Aussage

• Es sei explizit darauf hingewiesen, dass die Methodik

unserer Literaturrecherchen bei der Suche nach

Placebovergleichen nicht den Standards einer

systematischen Literaturrecherche entsprach und sich

daher auch nicht mit letzter Sicherheit ausschließen

lässt, dass uns eine relevante Behandlungsalternative

entgangen ist. Die Auswertung der systematisch

recherchierten systematischen Reviews und Meta-

Analysen ergab indessen keine Hinweise auf eine

solche Lücke


Empfehlung zur Ableitung eines Höchstbetrages

Unter den gegebenen Ergebnissen war eine Empfehlung für

oder gegen einen Höchstbetrag für Clopidogrel nicht möglich

Wäre die Ableitung einer Effizienzgrenze möglich gewesen und

hätte sich gezeigt, dass Clopidogrel zum geltenden Preis zu

einer Verschlechterung der Effizienz in dem betrachteten

Indikationsgebiet führt, so hätte sich auch prüfen lassen, ob es

überhaupt einen (positiven) Höchstbetrag gibt, der eine

Effizienzverminderung vermeiden würde.

Für den a priori nicht ausschließbaren Fall, dass ein solcher

Höchstbetrag nicht existiert, beschreibt der

Methodenentwurf nicht, wie eine Handlungsempfehlung

bezüglich der Höhe des festzusetzenden Höchstbetrags

abzuleiten wäre


6. Weitere Machbarkeitsfragen:

„relevante Technologien“

Effizienzgrenzen sollen lt. Methodenpapier für „relevante

Gesundheitstechnologien“ in einer Indikation erstellt werden

was ist eine „relevante Technologie“?

Marktanteile als Kriterium?

Definiert das im Echtfall der G-BA?

Ein- und Ausschluss von Technologien beeinflusst den

Verlauf der Effizienzgrenze



“Aggregation über Therapievarianten und Outcomes“

Medikamente werden über mehrere Indikationen eingesetzt (z.B.

Clopidogrel auch beim Akuten Koronarsyndrom)

denkbar: in einer Indikation liegt das Arzneimittel oberhalb der

extrapolierten Effizienzgrenze, in der anderen unterhalb

aggregierende Bewertung für die Ableitung der Empfehlung

für einen Höchstbetrag erforderlich

ein Methodenvorschlag zur Aggregation besteht bislang nicht

ähnliches Problem: Clopidogrel in der Monotherapie und in der

Kombinationstherapie mit ASS

ein ähnliches Problem: Aggregation bei nicht zusammenfassbaren

Nutzenaspekten

Methodenpapier 2.0 unterbreitet zwei unterschiedliche

Empfehlungen, die sich im Ergebnis widersprechen können



“Transformation von Menge in Wert“

Auskunft des IQWiG (bei uneinheitlicher Darstellung in den drei

Fassungen des Methoden-Papiers): abzutragen auf der Nutzen-

Achse ist nicht die Menge (z.B. von Ereignissen), sondern

deren „Wert“ (also eine Präferenzbewertung)

die Methodik-Papiere geben kein Verfahren zur Transformation

von Menge in Wert vor

die Feststellung, eine Transformation könne entfallen, wenn

„der … patientenrelevante Zusatznutzen bereits approximativ

kardinalskalierte Eigenschaften“ besitze, weil dieser dann

„direkt in die Kosten-Nutzen-Bewertung überführt werden“

könne (KNB 2.0, S.45, Fußnote1), geht fehl

in der Machbarkeitsstudie haben wir (um weiter arbeiten zu

können) eine Gleichsetzung von Wert und Zahl der Ereignisse

vorgenommen.



“Behandlungskosten in zusätzlichen

Lebensjahren“

jenseits der berichteten „technischen“ Probleme hat die

Studiengruppe auch konzeptionelle Probleme mit dem

Vorschlag d. IQWiG

international wird getrennt zwischen:

Kosten in zusätzlichen Lebensjahren in der Erkrankung:

einhelliges Votum i.d. Gesundheitsökonomie: einbeziehen

Kosten in zusätzlichen Lebensjahren unabhängig von der

Erkrankung: kontroverse Diskussion in der Wissenschaft

über die angemessene Behandlung

Position des IQWiG, alle zusätzlichen Kosten herauszurechnen,

aus einer Reihe von konzeptionellen Gründen problematisch


Wir danken für Ihre Aufmerksamkeit und freuen uns

auf eine ertragreiche Diskussion

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