Värkhämmande behandling

-Finns skäl att behandla?

-När?

- Vilken behanling?

Andreas Herbst

Skånes

Universitetssjukhus

Obstet Gynecol 2008:

Amerikanska obstetrikers syn på värkhämmande behandling

96% rekommenderade tokolys vid värkarbete i vecka 26,

och 80% ansåg att behandling i denna situation var av visat värde i denna situation

Eklund & Grünewald 2012:

Värkhämmande behandling på svenska förlossningskliniker:

• Terbutalin 0,25 mg sc/iv vanligaste 1a-handsbehandling

• Om effekt inte uppnås startas infusion med atosiban,

eller ges atosiban direkt.

• Som alternativ till atosiban anges i första hand terbutalininfusion,

därefter tablett/suppositorium indometacin

eller tablett nifedipin.

• 6/11 kliniker har 32 + 6 som övre gräns för tokolys

“The whole class of labor-inhibiting drugs is largely ineffective,

because an attempt to paralyze the myometrium

does not address the root stimulus of preterm labor

in a cause-specific fashion”

Simhan & Caritis, NEJM 2007

Kritisk syn på tokolys:

• Intrauterin infektion

• Överdistension av uterus (flerbörd, polyhydramnios)

• Randavlossning / decidual blödning

• För tidig igångsättning av fysiologisk process

• Hormonell imbalans (låg progesteronproduktion)

• Cervixinsufficiens – protruterande hinnpol

Möjliga mekanismer bakom för tidiga värkar

Syfte med värkhämmande behandling?

%

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

10

53

67

81 85

22 23 24 25 26 v.

707 levande födda barn, Sverige 2004-2007

%

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

22 23 24 25 26

Svår neonatal morbiditet

Svår hjärnskada

(IVH 3-4 eller cystisk PVL)

Svår BPD

Retinopati > grad 3

Acta Pædiatrica 2010; 99: 978–992

%

Risk för CP (diagnos vid sjukhusvård)

i relation till gestationsålder; Svensk nationell registerstudie 1984-98

%

2,93,1

2,4

0,40,08 0,130

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

Vecka 23-27 28-29 30-31 32-36 37-41 42+

Thorngren-Jerneck & Herbst. Obstetrics & Gynecology 2006

Barndödlighet inom 365 dagar

Döda

(%) OR (95% CI)

Födda på Ja 26 0.49 (0.3 – 0.8)

regionsjukhus Nej 44

Antenatala steroider Ja 24 0.26 (0.15 – 0.44)

Nej 65

Tokolys Ja 27 0.43 (0.36 – 0.52)

Nej 50

OR korrigerat för graviditetsålder

EXPRESS-studien

-Barn som fötts efter värkhämmande behandling hade lägre dödlighet,

även när effekter av steroidbehandling, sjukhuskategori och förlängd gestationsålder

räknats bort.

Skäl till tokolytisk behandling

• Att reducera sjuklighet och dödlighet

– Genom att hinna ge steroidbehandling

– Genom att hinna transportera till regionklinik

– Genom att uppnå högre gestationsålder?

• β-stimulerare

• Atosiban

• Calciumkanalblockerare

• NSAID

• MgSO4

• Nitroglycerin

• Progesteron

Används idag:

Andra studerade värkhämmare:

MgSO4

• Ej dokumenterat bättre än placebo att förlänga graviditeten 2 dygn

(Relativ risk föda inom 2 dygn 0,57 (0,28-1,15), 3 studier, 181 patienter)

• Ingen skillnad i intervall till partus jämfört med placebo

(3 studier, 281 patienter: 95% CI från -4 dygn till + 4 dygn)

• Ej heller sign. sämre att förlänga graviditeten 2 dygn

än β-stimulerare (5 studier 349 patienter: RR < 2 dygn 1,08 (0,7-1,6))

än Ca-blockare (2 studier 154 patienter: RR 1,2 (0,6-2,4))

än indometacin (1 studie 101 patienter: RR 1,5 (0,5-4,3))

• Högre perinatal+1-årsmortalitet än vid annan behandling RR 2,8 (1,2-6,2).

• En studie (Mittendorf) visade trend färre CP (0 av 37 vs 3 av 36; NS)

• Senare studier har visat att MgSO4 reducerar risken för CP-skada.

Cochrane 2010:

ACOG:

”Available evidence suggests that MgSO4 given before anticipated early preterm birth

reduces the risk of CP in surviving infants. Physicians electing to use MgSO4 for

neuroprotection should develop specific guidelines..”

RCOG: meta-analyses clearly show that magnesiumreduces cerebral palsy

SOGC: Antenatal MgSO4 administration should be considered for fetal neuroprotection

when women present at ≤ 31+6 weeks with imminent preterm birth (labour with cervical

dilatation ≥ 4 cm and/or planned preterm birth for fetal or maternal indications )

β-stimulerare

• Bättre än placebo att förlänga graviditeten 2 dygn (10 studier, 1209 patienter: RR 0,6 (0,5-0,75)) CLPG (708 pat). RR 0.60 [ 0.47, 0.77 ]

• Bättre än placebo att förlänga graviditeten en vecka (5 studier, 911 pat: RR 0,8 (0,7-0,9))

• Ingen skillnad i perinatal död jämfört med placebo: (11 studier, 1332 pat: RR 0,8 (0,5-1,5))

• Ingen skillnad i IRDS jämfört med placebo (8 studier, 1239 patienter: RR 0,87 (0,71-1,08))

• En studie visade trend till färre CP-skador jämfört med placebo (246 patienter: RR 0,2 (0,02-1,6)) ”CPLG”, NEJM-1992

• Frekventa + allvarliga maternella biverkningar: tremor, dyspne, hjärtklappning, bröstsmärta, myokardischemi, hyperglycemi, hypokalemi, illamående.

Calciumkanal-blockerare (Nifedipin, Nicardipin)

• Ej utvärderat mot placebo

• Ingen riktigt stor studie (Papatsonis-97: 185 pat, maintenance)

• Bättre än β-stimulerare att förlänga graviditeten 2 dygn

(6 studier, 470 pat: RR 0,72 (0,53-0,97))

• Bättre än β-stimulerare att förlänga graviditeten en vecka

(2 studier, 242 pat: RR 0,76 (0,59-0,99))

• Reduktion IRDS jämfört med β-stimulerare

(7 studier, 552 patienter: RR 0,64 (0,45-0,91))

• Ingen skillnad i perinatal död jämfört med β-stimulerare:

(8 studier, 1239 patienter: RR 1,39 (0,6-3,2))

• Mindre maternella biverkningar änβ-stimulerare som föranledde avbruten behandling:

(7 studier, 542 pat: 0 vs 7%; RR 0,09 (0,02-0,38))

NSAID (fr.a. Indometacin) • Få och mycket små studier

• Reducerad risk föda inom 2 dygn jämfört med placebo

(2 studier, 70 pat: RR 2 dygn 0,19 (0,07-0,51))

och 1 vecka (RR 0,44 (0,26-0,74))

• Ej dokumenterat bättre β-stimulerare att förlänga grav. 2 dygn (4 studier, 415 pat: RR 0,59 (0,34-1,02))

• Ej bättre änβ-stimulerare att förlänga grav. 1 vecka (2 studier, 146 pat: RR 0,88 (0,52-1,5))

• Ingen skillnad IRDS jämfört med β-stimulerare (6 studier, 503 patienter: RR 1,08 (0,66-1,8))

• Ingen skillnad i perinatal död jämfört med β-stimulerare: (4 studier, 237 patienter: RR 0,99 (0,27-3,5))

• Mindre maternella biverkningar som föranledde avbruten behandling änβ-stimulerare: (3 studier, 166 pat: 0% vs 23%; RR 0,07 (0,01-0,37))

• Risk oligohydramnios, men ej statistiskt säkerställda RR 3,0 (0,1-73)

• Risk slutning av ductus arteriosus – ett fall av 167 undersökta

Atosiban • 3 studier mot betastimulerare med ca 250 pat i vardera, v23-33, singelton.

• Likvärdigt medβ-stimulerare att förlänga grav. 2 dygn

(4 studier, 1033 pat: RR att föda inom 2 dygn 0,98 (0,68-1,41)

(samma resultat senare metaanalys Wex et al)

• Likvärdigt med β-stimulerare att förlänga grav. 1 vecka

(3 studier, 731 pat: RR föda inom 1 vecka 0,91 (0,69-1,2))

• Likvärdig frekvens IRDS jämfört med β-stimulerare

(4 studier, 1129 patienter: RR 0,99 (0,76-1,29))

• Ingen skillnad i perinatal död jämfört med β-stimulerare:

(3 studier, 836 patienter: RR 0,66 (0,24-1,8)

• Ingen skillnad i neonatal död jämfört med β-stimulerare:

(4 studier, 1130 patienter: RR 0,70 (0,27-1,8)

• Mindre maternella biverkningar som föranledde avbruten behandling

än β-stimulerare: (4 studier, 1034 pat: 0,7% vs 17%; RR 0,1 (0,02-0,11))

Nitroglycerin

• Likvärdigt med ritodrin att förlänga graviditeten 2 dygn

i en studie; RR att föda inom 2 dygn 1,5 (0,5-4,4)

• Likvärdigt med betastimulerare att förlänga graviditeten 1

vecka (3 studier 391 pat: RR 1,10 (0,7-1,8)

• Bättre än betastimulerare att förlänga graviditeten till

fullgången tid (2 studier, 365 pat: RR 0,5 (0,4-0,8)

• Mindre biverkningar än alternativ behandling

5 studier: RR 0,5 (04-0,6))

Progesteron

• 5 små studier med olika upplägg (Noblot, Fachinetti, Arikan, Tan),

av vilka 4 beskrivit andel förlossningar före 37 veckor:

• Noblot 1991: Ingen skillnad i gestationsålder med progesteron oralt

• Facchinetti 2007: Reducerad risk förtidsbörd med progesteronkaproat

im (RR 0,15 (0,04-0,58)).

• Arikan 2010: Reducerad risk förtidsbörd med progesteron som tillägg

till tokolys (RR 0,66 (0,45-0,97)).

• Tan 2012: Ingen skillnad med progesteron som tillägg till nifedipin

• Andra studier ”maintenance”

• Större studie?

De Heus et al. BMJ

Rekommendationer i omvärlden

ACOG 2012: Tocolytic therapy may provide short-term prolongation of pregnancy,

enabling administration of corticosteroids, and MgSO4 for neuroprotection,

as well as transport, if indicated, to a tertiary facility.

However, no evidence exists that tocolytic therapy has any direct favorable effect on

neonatal outcomes.”

Evidence supports the use of first-line tocolytic treatment with beta-adrenergic agonist therapy, calcium channel blockers, or NSAIDs for short-term prolongation of pregnancy (up to 48 h) to allow for administration of steroids.

Rekommendationer i omvärlden

• RCOG 2011: There is no clear evidence that tocolytic drugs improve outcome and therefore it is reasonable not to use them. However, tocolysis should be considered if the few days gained would be put to good use, such as completing a course of corticosteroids or in utero transfer. Nifedipine and atosiban appear to have comparable effectiveness in delaying delivery, with fewer maternal adverse effects and rare serious adverse events than ritodrine or indomethacin. There is limited evidence that use of nifedipine, rather than a beta-agonist, is associated with improved short-term neonatal outcome.

Rekommendationer i omvärlden

• DSOG 2011: Indikation för tokolys upp till 48 timmar vid regelbundna smärtsamma värkar och påverkad cervix i vecka 24+0 – 33+6.

• Förstahandsval: Atosiban.

• 2a-handsval: Ca-blockare eller NSAID.

• 3e-handsval: Betamimetika.

• Före 28 veckor kan preparatbyte, flera preparat, och underhållsbehandling övervägas

Hur länge är det realistiskt att tro

att förlossningen ska kunna hejdas

vid tidiga prematura värkar ?

Latenstid till förlossning för 65 singelgraviditeter behandlade med värkhämmande dropp vecka 22-27

Inom 2 dygn

2-7 dygn

1-4 veckor

Minst en mån,preterm

Fullgångengraviditet

14% inom

2 dygn

32% efter

2-7 dygn 32% efter

1-4 veckor

6%

efter mer

än 1 månad,

men preterm

14% full-

gångna Singelgravida

behandlade med

värkhämmande dropp

före vecka 27+0,

Lund 2000-2005

46% födde inom en

vecka

Latenstiderna längre

för duplexgravida

När är tokolytisk behandling av värde?

• Hur tidigt är det meningsfullt att försöka stoppa ett värkarbete?

• Hur sent i graviditeten är det meningsfullt?

• Vid vattenavgång + värkar?

Med tokolys kan vi vinna dagar, någon gång kanske veckor,

vilket ibland kan ha stor betydelse.

Ska vi förhindra förtidsbörd måste vi

använda andra strategier.

• Tillräcklig grund för tokolytisk behandling vid tidigt prematurt värkarbete, åtminstone så länge att steroidbehandling hinner ges, och ev transport genomföras

• När vi accepterar den ganska svaga evidens som finns för värkhämmande behandling, är det orimligt att inte acceptera den betydligt starkare evidens som finns för screening med cervixmätning och progesteron-behandling vid kort cervix.

• Atosiban Blockerar oxytocinreceptorer Hämmar oxytocinmedierad

ökning av intracellulärt Ca++ och PG-syntes

• β-stimulerare Ökar intracellulärt CAMP Aktiverar proteinkinas Inaktiverar

myosin light kinas – hämmar muskelkontraktion +

• Ca++-blockare Minskar intracellulärt Ca++

• MgSO4 Konkurrerar med Ca++ i sarkoplasmatiska retiklet

• NSAID PG-syntes hämmas Färre gap junctions i myometriet

+ reduktion oxytocinreceptorer, minskat intracellulärt Ca++

+ hämmar cervixutmognad + minskar fostervattenmängd

• Nitroglycerin NO inaktiverar myosin light kinas genom cGMP.

• Progesteron Färre gap junctions i myometriet

+ reduktion oxytocinreceptorer, minskat intracellulärt Ca++

+ hämmar cervixutmognad + stimulerar PG-dehydrogenas

Mekanismer bakom värkhämning

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

85-

86

87-

88

89-

90

91-

92

93-

94

95-

96

97-

98

99-

00

week 23

week 24

week 25

week 26

Neonatal överlevnad (%) i Sweden 1985-2007

01- 04-

02 07(EXPRESS)

54%

71%

86% 87%

Lund 2000-2005:

84 kvinnor fick värkhämmande dropp i vecka 22-26

(68 atosiban, 12 terbutalin, 6 bådadera)

Herbst and Nilsson, BJOG 2006

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Total singletons multiples

Delivery at term

at 32-36 weeks

before 32 weeks

%

N=84 N=65 11%

12%

77%

9%

77%

14%

79%

21%

N=19