1

VTE TEDAVİSİ

Dr. Numan EKİM

Gazi Ü.Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı

2

Klinisyen tedaviye karar verdiğinde başlıca iki endişesi vardır !

Aşırı doz TEDAVİ Yetersiz doz

kanama rekürrens

3

Pulmoner emboli

tedavi edilmezse !ölüm oranı : % 30

tedavi edilirse !ölüm oranı : % 8 - 10

4

Klinik olarak VTE kuşkusu olan olgularda incelemeler sürerken antikoagulan başlanmalı mı ?

Evet Çünki ;

– Akut VTE varsa ve tedavi edilmezse ; PE’ deki progresyon ve rekürens riski, kanama riskinden fazladır !

5

İlaçla Tedavideki Sorunların başında ;

Kanama gelir.

6

Heparinin Neden olduğu Kanama

7

Heparin

Hirsh J, 7th ACCP Guideline on VTE, Chest, 2004

aPTT(s)

Doz ayarı(U/kg/sa)

Yapılması gereken

<35 + 4 Bolus 80U/kg

35-45 + 2 Bolus 40 U/kg

46-70 0 0

71-90 - 2 0

>90 - 3 İnfüzyonu durdur

Yükleme: 80 U/kgİdame dozu:18 U/kg/hDoz ayarlaması: aPTT ilk 24 sa; her 6 saatte bir, sonra günde bir. Tedavi süresi ; 5 gün. Günlük kan sayımı gerekir

Antitrombin III

TrombinXa

-Avantajlar• Etkin ve güvenilir• Ucuz• İyi araştırılmış (Grade A kanıt)

Dezavantajları• Daima hospitalizasyon gerektirir Bu durum genel tedavi maliyetini arttırır• Doz - yanıt ilişkisi kolay tahmin edilemez• Yakın laboratuvar izlemi gerektirir

8

Heparinin Doz / Yanıtı ile Kanama Riski Arasında İlişki Var mı?

EVET !

Heparinin etkinliği ve kanama riski açısından aPTT: 45 – 75 sn arasında olmalıdır. 1

Farklı heparin dozlarını bu açıdan karşılaştıran randomize çalışmalar yok ! 1

aPTT normalin iki katından fazla ise 10 hastanın 5’ inde, normal sınırda ise 40 hastanın birinde kanama oluştu (rölatif risk : 20.0) 2

5058 akut koroner iskemili hastada ; aPTT’ de her 10 sn’ lik bir artış, major kanama riskini % 7 artırır. 3

İskemik koroner sendromlu hastalarda IV heparin + trombolitik verilirken 1200 U / saat heparin dozundaki % 20’lik bir artış intrakraniyal kanama riskini artırır. 4

1. Chest 2004 ;126:287s-310s2. The Surg Gynecol Obstet 1977;145:338-423. Ciculation 2003; 107: 2884-884. Circulation 1994; 90: 1631-37

9

Heparinin Verilme Yöntemi / Süresi ile Kanama Riski Arasında İlişki Var mı ?

YÖNTEM : EVET Sürekli IV heparine göre, intermittan IV heparin, daha

fazla oranda majör kanama riski taşır. (SC ile fark yok !)

SÜRE : HAYIR ! Sürekli IV heparinin 5 ila 10 gün süre ile verilmesi arasında fark yok !

Chest 2004 ;126:287s-310s

10

Hastadaki Risk Faktörleri ile Kanama Arasında İlişki Var mı ?

EVETYakın geçmişteki travma veya cerrahi girişim kanama için önemli risk faktörleridir

Hull ve ark.larının proksimal ven trombozlu hastalarda yaptıkları çalışma ;– I. Grup ( düşük risk ) : sürekli 40.000U UFH infüzyonu. Klinik risk

faktörü (cerrahi, travma) yok. Kanama : 1 / 88 hastada ( % 1 )

– II. Grup ( yüksek risk ) : sürekli 30.000U UFH infüzyonu. Klinik risk faktörü var. Kanama : 12 / 111 hastada ( % 11 ) 1

Böbrek yetmezliği ve hastanın cinsiyeti ( kadın ? ) ile kanama riski arasında ilişki var 2

Yaşlı ( > 70 ) hastalarda risk fazla 31. N Engl J Med 1990;322:1260-642. Heparin-induced bleeding.London,UK:Edward Arhold 1989;517-323. Arch Intern Med 1996;156: 857-60

11

Kanama açısından UFH ile LMWH arasında fark var mı ? EVET !

Çalışmacılar Majör kanama Minör kanama LMWH UFH LMWH UFH Prandoni P (%) 1.2 3.5 2.4 7 Hull RD (%) 0.5 5 3.3 3.2 Albada J (%) 10 13 36 28 Genel (%) 3 6.7 11.2 10 Rölatif risk 0.42 1.16 Risk azalması (%) 58 - p= 0.01 0.5

AJM 1996;100:269-277

12

Kanama Açısından UFH ile LMWH Arasında Fark Var mı ?

HAYIR !Bu konuda meta analiz çalışmaları var 1

Genel kanı, LMWH , UFH’ a göre daha az kanamaya yol açar ( OR,0.53;95% CI,0.28-0.98 ). 1997’den önce yayınlanan çalışmalarda !

Son çalışmalarda eşit oranda kanamaya yol açtığı belirtilmekte ( OR,0.97;95% CI, 0.52-1.81 ) 2

1. Chest 2004 ;126:287s-310s 2. Cochrane Review.The Cochrane library,2002, Accessed May 24, 2004

13

Postoperatif VTE Geliştiğinde Heparin Uygulaması

Cerrahi girişimden 12 - 24 sat sonra heparin başlanabilir

Operasyon yerinde kanama varsa; tedavi daha da geciktirilebilir

UFH, bolus dozu verilmeden ve konvansiyonel dozdan daha düşük dozda verilir

Kanama riski çok yüksek ise ; Geçici Filtre konur

Chest 2004 ;126:287s-310s

14

Operasyondan Ne Kadar Önce Heparin Kesilmeli ?

İnvaziv girişimlerden 6 saat önce kesilmesi yeterli

15

Heparin Tedavisi Altında Kanama Olursa Ne Yapmalı ?

İnfüzyon durdurulur

Destek tedavisi + taze donmuş plazma + kan transfüzyonu

Yavaş iv protamin sulfat infüzyonu düşünülebilir: - 1 mg protamin sülfat, 100 ünite UFH’i nötralize eder.

- Protamin infüzyonu yapılırken hipotansiyon,

anafilaktoid reaksiyon gelişebilir

Hyers T et al. 6th Consensus Conference, Chest 119; 2001

16

Warfarin’ nin ( Vit. K Antagonisti ) Neden Olduğu Kanama

17

MonitorizasyonINR (International Normalized Ratio)

Terapötik aralık 2.0 – 3.0, ideali 2.5 Uygulama

Heparin tedavisinin 1. günü 5 mg / günEn az 4 - 5 gün heparinle birlikteArdarda iki kez INR değeri ; 2 – 3 arasında ise heparin kesilir.Başlangıçta sık, takiben haftalık INR kontrolü

Warfarin’de monitorizasyon ve uygulama

18

Warfarine bağlı kanama riski açısından nasıl davranılmalı ? INR 3.0-5.0

INR 5.0-9.0 ; Ek kanama riski yok

INR 5.0-9.0 ; Ek kanama riski var

Acil cerrahi girişim gereği var

INR >9.0

Ciddi kanama ya da aşırı doz (INR>20.0)

Warfarin tedavisi sürdürülecekse

Dozu düşür, bir sonraki dozu atla

Sonraki iki dozu atlaINR terapötik doza inene kadar düşük doz

Warfarini kes1 - 2.5 mg PO Vit-K ver

2 - 4 mg PO Vit-K24 saat sonunda INR yüksekse 1- 2 mg Vit-K

Warfarini kes, 3 - 5 mg PO Vit-K verYakın INR takibi yap

Vit-K 10 mg yavaş İV infüzyon

Vit-K etkisi geçene kadar heparin

19

Vit K antagonistine (Warfarin) Bağlı Kanamada Belirleyici Faktörler

Antikoagulan etkinin yoğunluğu

Hastaya ilişkin özellikler

Hemostaza etkin olan ilaçların birlikte kullanımı

Tedavi süresi

20

Antikoagulan Etkinin Yoğunluğu

Antikoagulan etkinin yoğunluğu ( INR ile belirlenen ) ile kanama riski arasında kuvvetli bir ilişki var

Çeşitli indikasyonlarla Warfarin verilenlerde major kanama ;– INR : 2.0 - 3.0 arasında olanlarda, INR > 3.0 olanlara göre yarısından

azdır.1

– Etki yoğunluğu, intrakraniyal kanama için çok önemli bir risk faktörüdür. INR > 4.0-5.0 ise risk artar. 2

– Bir olgu-kontrol çalışmasında intrakraniyal kanama riski INR’deki ~ 1 birim artış için ikiye katlanmaktadır. 3

1. Lancet 1988;1:1242-45 2. N Engl J Med 1990;322:428-32 3. Ann Intern Med 1994;120:897-902

21

Hastaya İlişkin Özellikler

Yaş– Yaş özellikle >75 ise ve INR terapötik düzeyin üzerinde ise ;

majör kanama ( özellikle intrakranial ! ) görülür. Mekanizma bilinmiyor. Arch Intern Med 1996;156:409-16

Kanama öyküsü daha sonraki kanama için risk faktörü olabilir. Am J Med 1998;105:91-99

Komorbid durumlar– Serebrovasküler hastalıklar – İskemik inme– Ciddi kalp hastalığı– Böbrek yetmezliği– Malignite (çelişkili sonuçlar !)

Kadın cinsiyet ( çelişkili sonuçlar ! )Alkolizm veya KC hastalığı

Chest 2004 ;126:287s-310s

22

O Halde Warfarin hangi durumlarda düşük dozda başlanır ?

Yaşlılarda (80 yaş üzeri)

KC yetmezliği olanlarda (Kr. Alkolizm)

Beslenme bozukluğu olanlarda

kanama riski yüksek olduğundan ; 5 mg’ dan az (örn: 2mg / gün) başlanmalı

23

Hemostaza Etkili İlaçların Birlikte Kullanımı

Aspirin; warfarin tedavisinde INR:1.5 bile olsa kanama riskini artırır.– MI öyküsü olan hastalarda;

• I. Grup: 3mg/g warfarin (INR< 2.0) + 80 mg/g aspirin• II. Grup160 mg/gün aspirin Tedavinin ilk yılında spontan majör kanama sıklığı : I. Grup: % 1.4, II. Grup: % 0.7, p=0.01 Lancet 1997;350:389-96

NSAİDs, warfarin alanlarda;– INR düzeyini artırır ( olgu sunumları ! ) Pharmacotherapy 2000;20:234-39

– INR düzeyini artırmaz . Br J Clin pharmacol 1999;47:1-4

Bu konuda randomize çalışma yok ! NSAİDs ile warfarine bağlı kanama riski arasındaki ilişki zayıf

24

Tedavi Süresi ile Kanamanın İlişkisi Tedavinin erken döneminde kanama sıklığı fazla !

Ayaktan tedavide majör kanama :

– İlk ayda : % 3.0 /ay– Yılın geri kalan bölümünde : % 0.8 /ay– Ondan sonraki dönemde ise : % 0.3 /ay

Am J Med 1989; 87 : 153-59

25

Ayaktan Warfarin Alacak Hastalara Neler Söylenmeli ?

Kan sulandırıcı ilacınız (...........) kanama ve morarma yapabilir. Eğer ciddi morarma veya herhangi bir kanamanız ( pembe renkte idrar,siyah dışkı vb.) varsa doktorunuzu arayın

Diyetinizdeki Vit. K makul ölçüde olmalı. Vit. K’ dan zengin besinler (yeşil yapraklı sebzeler) fazla alındığında ilacınızı etkisiz kılar

Alkol ilacınızla etkileşime girdiğinden ve mide ülserine yol açabileceğinden makul ölçüde (günde iki içkiden fazla olmamalı) tüketilmelidir

İlacınızın etkinliği birkaç haftada bir INR ile değerlendirilmelidir

Eğer bir doz almadı iseniz olabildiğince erken alın. Bir dozdan fazla almadıysanız durumu doktorunuza bildirin

Birçok ilaç kan sulandırıcınız ile etkileşime girer. Aspirin dahil yeni bir ilaç alıyorsanız, bu ilacın tedaviniz açısından güvenli olup olmadığını doktorunuza danışınız

Kan sulandırıcı alan kadın hasta gebelikten sakınmalıdır.

Yusen RD. Clin Chest Med 24(2003) 49-61

26

Kanama Riski İndeksiWells PS. Et al. Arch Intern Med 2003;163:917-20

Parametre PuanYaş > 65 1Sindirim sistemine ilişkin kanama öyküsü

1

İnme öyküsü 1Aşağıdaki bulgulardan bir veya daha fazlası

1

Hematokrit < %30

Kreatinin > 1.5mg/dL

D. Mellitus

Yakında geçirilmiş MI

Düşük risk: 0 puan, orta derecede risk :1 veya 2 puan, yüksek risk 3 veya > 3 puan

27

Heparine Bağlı Trombositopeni (HIT)

28

Heparine Bağlı Trombostopeni (HIT)

Benign ( Basit) HIT– Erken dönemde ve nonimmün mekanizma ile oluşur. Reverzibldir.

İmmün HIT (% 01-02)– Paradoksik olarak arteriyel - venöz trombotik komplikasyonlarla

birliktedir.– Platelet faktör 4 + heparine karşı IgG antikorları gelişir.– Tedavinin 5 - 15. günü trombosit sayısı; 100.000/mm3 altında ya da

başlangıç değerinin >%30 - 50 düşer.Heparin kesildiğinde trombosit sayısı 10 günde normale döner.

– UFH ile tedavide LMWH’lere göre daha sıktır.Sığır UFH > Domuz UFH > LMWHCerrahi >Medikal > Gebelik ‘ ten etkilenir Wood AJJ. N Engl J Med 1996; 335(24):1816-28 Task Force Report. Eur Heart J 2000; 21: 1301-36 Warkentin T. Chest 2004;126:311-337s

29

Terapötik Dozda UFH alanlarda Trombositler Ne Aralıkla

ve Ne Sürede Sayılmalı ?

En az gün aşırı

14 gün süreyle ya da UFH tedavisi kesilene kadar sayılmalıdır

30

HIT Tedavisi Neden Gerekli ?

Protrombotik bir durumdur, trombin-anti trombin kompleksi düzeyi yükselir

Kazanılmış bir hiperkoagulabilite sendromudur.

Antifosfolipid antikor sendromu ve maligniteye bağlı trombozis gibi diğer kazanılmış tablolara göre HIT geçicidir.– Optimal bir antitrombotik tedavi yapmak gerekir. Çünki oluşabilecek ;

• Dekompanse DIC,• DVT’nin progresyonu ve ekstremite gangreni, önlenmiş olur.

Chest 2004;126:311-337s

31

Warfarin’in ve LMWH’ in HIT Tedavisinde Yeri Var mı ?

Hayır

32

HIT Tedavisi

Kanıtlanmış ya da kuvvetle kuşkulanılan HIT’ de trombozis olsun veya olmasın;– Lepirudin– Argatroban – Bivaluridin– Danaparoid– Ximelagatran biri uygulanır

33

Heparin Tedavisinde Direnç Sorunu

34

Heparin Tedavisine Direnç Söz Konusu mu ?EVET

Klinik direnç :(<%5)aPTT terapötik düzeyde iken rekürren PTE

Malignite ( Adeno Ca )Lupus antikoagulanları

İnvitro direnç :(%20)Yeterli heparin( >35000 U ) ileaPTT subterapötik

Veriliş hatasıHızlı heparin klirensi ( Masif PTE )Heparin inhib. (AT III azlığı)Heparin nötraliz. (Antikor)Birlikte iv nitrogliserinArtmış FVIII düzeyi

35

Düşük Molekül Ağırlıklı Heparinlerin (LMWH)

VTE Tedavisinde Yeri

36

LMWH’ ler VTE tedavisinde etkin midir ?

EVET - Submassif PE tedavisinde ( 101 hastada ) nadroparin etkin ve güvenilir Circulation 1992;85:1380

- Akut PE tedavisinde ( 612 hastada ) DMAH, UFH kadar etkin ve

güvenilir N Engl J Med 1997;337:663

- Akut PE tedavisinde ( 13 meta analiz çalışması ) PE nüksünü önlemede, mortaliteyi azaltmada ; DMAH, en az UFH kadar etkin, majör kanama oranı daha az Am J Med 1996;100:269

- Akut PE tedavisinde ( 54 hasta ) DMAH, en az UFH kadar etkin Oğuzülgen K, Ekim N. et al. Toraks Dergisi 2001;2: 31-34

37

LMWH’lerin UFH’e göre avantajları nelerdir ?

Faktor Xa inhibisyonu daha fazla ( Anti Xa / Anti II a : 2 - 4 / 1 )

Plazma yarı ömrü uzundur. Günde tek ya da iki doz

Renal yolla atılır, plasentayı geçmez

Subkutan yola uygulanır

Hospitalizasyon süresi çok daha kısadır

DVT’ li ve PE ‘li hasta gruplarında ayaktan tedaviye olanak tanır

Monitorizasyon gereksizdir

Uzun süreli kullanımda osteoporoz riski daha azdır

HIT’e daha az yol açar.Nurmohomed MT et al. Lancet 1992 ; 340: 152-156Hirsch J et al. Chest 2001 ; 119(1). Suppl 643-945

38

VTE rekürrensi açısından LMWH ile UFH arasında fark var mı ?

Çalışmacılar 1-90 gün LMWH UFH Simonneau G (%) 0 3 Prandoni P (%) 4.7 8.2 Hull RD (%) 2.8 6.8 Genel (%) 2.7 6.4 Relative risk 0.39 Risk azalması (%) 61 p= 0.006

AJM 1996;100:269-277

39

LMWH Doz

Enoxaparin Na 1 mg / kg / 12 sa. veya 1.5 mg / kg / 24 sa.

Dalteparin Na 100 U / kg / 12 sa. veya 200 U/ kg / 24sa.

Nadroparin Ca 85.5 U/ kg /12 sa veya 171 U / kg / 24 sa.

Tinzaparin Na 175 U kg / 24 sa.

Pulmoner embolideki tedavi dozları

Uresandi F. et al.(SEPAR Recomm.) Arch Bronchoneumol 2004;40(12) :580-94

40

Yeni Antikoagulanlar- 1

Fondaparinux– Plasmada antitrombine bağlanır.– Biyoyararlanımı çok iyi olduğundan ve plazma yarı- ömrü 17

saat olduğundan günde tek doz subkutan uygulanır.– İdrarla değişmeden atılır. Böbrek yetmezliği olanlarda doz

ayarlaması gerekir.– Heparin / PF4 kompleksi oluşturmadığından, HIT oluşumu

beklenmez.– Monitorizasyon gerekmez.

– Venöz Tromboflaksi: Major ortopedik cerrahi geçirenlerde, medikal ve cerrahi hastalarda günde tek doz-2.5 mg olarak kullanılmaktadır

– VTE Tedavisi : MATISSE çalışması * ( fondaparinux ya da UFH’e randomize edilen 2213 hasta ).

Sonuç : VTE tedavisinde en az UFH veya LMWH kadar etkili ve güvenilir bulunmuştur

*Ann Intern Med 2004;140:867-73

41

Yeni Antikoagulanlar- 2Ximelagatran

– İnce barsaktan absorbe edilir.– Plazma yarı-ömrü 3- 4 saat olup günde iki kez oral yoldan verilir.

Absorbsiyonunu etkileyen herhangi bir besin ya da ilaç belirlenememiştir,– Aktif şekli Melagatran, böbreklerden elimine edilir. Yaşlılarda ve böbrek

yetmezliği olanlarda doz ayarlaması gerekir

– Venöz Tromboflaksi ; EXPRESS çalşıması * (melagatran/ximelagatran veya enoxaparine randomize edilen 2764 major ortopedik cerrahi hastası

Ximelagatran tedavisi, enoxaparin tedavisi ile karşılaştırıldığında proksimal DVT ve PE insidansını % 63 oranında azaltır

- VTE tedavisi :; ximelagatran’ın enoxaparin ile mukayese edildiği ve 2489 hastayı kapsayan Faz III, plasebo – kontrollu, kör bir çalışma **

Reküran VTE oranı : sırasıyla % 2.1ve % 2.0, major kanama : sırasıyla %1.3 ve % 2.2

Sonuç : Ximelagatran ile VTE tedavisi en az LMWH kadar etkili ve güvenilir * Blood 2002;100:299** J thromb Haemost 2003;1(suppl):OC003

42

PE’nin İdame Antikogulan Tedavisinde Süre Ne Kadardır ?

3 - 6 ay

≥ 6 ay

12 ay - yaşam boyu

Reverzibl veya zamana bağlı risk faktörlerinin olduğu ilk atak

• cerrahi• travma• immobilizasyon• ostrojen kullanımı

İdiyopatik PE, ilk atak

Kanser, iyileşene kadarAntikardiyolipin ant.Antitrombin eksikliği vb. olan ilk atakİdiyopatik veya trombofili bulunan rekürran atak

Hyers TM et al. Chest 2001: 119 :176S -193S

43

Guidelines for the diagnosis, treatment, and follow up of pulmonary embolismUresandi F. et al.(SEPAR Recomm.) Arch Bronchoneumol 2004;40(12) :580-94

Pulmoner embolizm

Antikoagulan tedavi için kesin kontrendikasyon

VCI filtresi Evet Hayır Stabil Unstabil 1-2 doz / gün Trombolitik ajan LMWH ardından LMWH veya UFH

Ciddi kanama VCI filtresi

Warfarin veya LMWH