• Warfarin sodico (emivita 32-46 ore)

Coumadin cpr 5 mg

• Acenocumarolo ( emivita 12 ore)

Sintrom cpr 4mg e 1 mg

• Fenprocumone ( emivita 5,5 giorni)*

Marcumar cpr

* non disponibile in Italia

Principali farmaci anticoagulanti orali in uso

Warfarin e Acenocumarolo( long-acting vs short acting)

Non esiste una differenza clinicamente significativa nella gestione clinica della TAO

con i due farmaci

Barcellona; 1998 Thromb Haemost 80: 899-902

Anticoagulanti orali: caratteristiche farmacologiche

• Rapido assorbimento intestinale

• Elevata biodisponibilità

• Legame con l’albumina ( 97-99%)

• Metabolismo epatico (citocromo P450)

Anticoagulanti orali: relazione dose risposta

Notevole variabilità della dose necessaria per ottenere lo stesso effetto fra individui diversi

Variabilità della risposta nel tempo dello stesso individuo

Anticoagulanti orali: relazione dose-risposta

Fattori genetici

Mutazioni del gene codificante per il citocromo P450 CYP2C9, responsabile del metabolismo

ossidativo del warfarin

Mutazioni del gene codificante per l’enzima vitamina K epossido-reduttasi (VKORC19)

FCSA e ACCP (8° Consensus Conference):sconsigliano l’uso di ricerche genetiche nei

pazienti in previsione di trattamento con anticoagulanti orali

Anticoagulanti orali: relazione dose-risposta

Fattori ambientali

• Scarsa compliance• Interazioni farmacologiche• Malattie intercorrenti• Dieta

Monitoraggio di laboratorio della TAO: il tempo di protrombina ( PT)

• Il PT è il tempo di cogulazione sensibile alla carenza dei fattori II, VII e X, che dipendono per il completamento della loro sintesi dalla vitamina K.

• Il PT può essere espresso in secondi, come attività percentuale, preferibilmente come INR, sistema accettato dall’OMS nel 1983 per esprimere i risultati del PT nel controllo della TAO

• Il risultato espresso in INR supera il limite della variabilità tra i laboratori in relazione al reagente tromboplastinico utilizzato.

Indicazioni e PT-INR raccomandato per la TAO

Controindicazioni alla TAO e condizioni a rischio di complicanze

• Controindicazioni assolute - gravidanza - emorragia maggiore a rischio vitale• Condizioni a rischio di complicanze - Mal.cardiovascolari - Mal.renali - Mal.neurologiche - Mal.gastrointesinali - Mal.epatiche - Mal.ematologiche - Paz. non collaborante - Alcolismo

Raccomandazioni per l’inizio della TAO

• Si raccomanda l’inizio della TAO con una dose compresa tra 5 mg e 10 mg per il primo o i primi due giorni per la maggior parte dei pazienti e il dosaggio successivo basato sul controllo del PT-INR ( Grado 1B).

• Senza l’evidenza da studi randomizzati, si sconsiglia l’iniziale dosaggio del warfarin basato su test di farmacogenetica per individualizzare la dose ( Grado 2C)

ACCP 2008

Raccomandazioni per l’inizio della TAO

• Nei pazienti anziani o nei pazienti debilitati, malnutriti, con scompenso cardiaco, malattia epatica, recente chirurgia maggiore, assunzione di farmaci ( es.amiodarone), si raccomanda l’uso di una dose iniziale di ≤ 5 mg con successivo dosaggio basato sul controllo del PT-INR

( Grado 1C).

ACCP 2008

Raccomandazioni per la frequenza del monitoraggio della TAO

• All’inizio della terapia si suggerisce che il monitoraggio dell’INR sia iniziato dopo le prime due o tre dosi di anticoagulante (Grado 2C).

• Per i pazienti che ricevono una dose stabile di anticoagulante orale, si suggerisce un monitoraggio dell’INR ad un intervallo non superiore alle 4 settimane (Grado 2C).

ACCP 2008

Raccomandazioni per la gestione del sovradosaggio e delle complicanze emorragiche

• INR al di sopra del range terapeutico, ma inferiore a 5, in assenza di sanguinamento maggiore: riduzione o sospensione della dose,monitoraggio piu’ frequente e ripresa della terapia ad una dose ridotta quando l’INR è a livello terapeutico (Grado 1C)

• INR al di sopra del range minimamente o in presenza di un fattore transitorio causale, può non essere richiesta la riduzione della dose (Grado 1C) ACCP 2008

Raccomandazioni per la gestione del sovradosaggio e delle complicanze emorragiche

• INR ≥ a 5, ma < 9 in assenza di sanguinamento maggiore: sospendere una o due dosi,monitoraggio piu’ frequente e ripresa della terapia ad una dose ridotta quando l’INR è a livello terapeutico. In alternativa sospendere la TAO per un giorno, somministrare vitamina K(1-2,5 mg po),soprattutto in presenza di fattori di rischio emorragici (Grado 1C).

ACCP 2008

Raccomandazioni per la gestione del sovradosaggio e delle complicanze emorragiche

• INR > a 9, in assenza di sanguinamento maggiore: sospendere la TAO, somministrare dosi superiori di vitamina K (2,5-5mg po) con l’aspettativa di una riduzione sostanziale dell’INR in 24-48 ore (Grado 1B). Monitoraggio piu’ frequente, uso addizionale di vitamina K se necessario e ripresa della terapia ad una dose ridotta quando l’INR è a livello terapeutico.

ACCP 2008

Raccomandazioni per la gestione del sovradosaggio e delle complicanze emorragiche

• Emorragia maggiore e sovradosaggio: sospendere la TAO somministrare vitamina K ( 10mg infus.ev lenta) somministrare concentrati del complesso protrombinico (CCP) o plasma fresco congelato (PFC) o rVIIa, in rapporto all’urgenza della

situazione la vitamina K può essere ripetuta dopo 12 ore

(Grado 1C) ACCP 2008

Raccomandazioni per la gestione del sovradosaggio e delle complicanze emorragiche

• Emorragia maggiore a rischio vitale (es.emorragia intracranica) e sovradosaggio:

sospendere la TAO somministrare vitamina K ( 10mg infus.ev lenta) somministrare concentrati del complesso protrombinico (CCP) o plasma fresco congelato (PFC) o rVIIa, in rapporto all’urgenza della

situazione ripetere il trattamento in base all’INR (Grado 1C) ACCP 2008

Classificazione degli eventi emorragici

Emorragie maggiori• Fatali ( la morte è avvenuta per emorragia)• Intracraniche ( con conferma TAC e/o RMN)• Intraoculari ( con riduzione del visus)• Intra-articolari ( articolazioni maggiori)• Retroperitoneali• Necessità di soluzione chirurgica o comunque

manovra invasiva• Riduzione di Hb > 2g/dl o necessità di trasfondere 2

o piu’ unità di sangue Emorragie minori• Tutti gli eventi emorragici non maggiori

Gestione delle complicanze emorragiche

• In presenza di emorragie minori senza sovradosaggio è opportuno ricercare possibili cause locali di emorragia e mantenere l’INR nel range terapeutico o ridurlo se indicato dalla situazione clinica.

• In presenza di emorragie minori associate a sovradosaggio è opportuno riportare rapidamente l’INR al target terapeutico.

• In presenza di emorragie maggiori occorre ottenere una rapida e completa normalizzazione della coagulazione.

Incidenza delle complicanze emorragiche

• L’incidenza delle complicanze emorragiche è piu’ bassa quando la TAO è monitorata da parte di un Centro di Sorveglianza rispetto alla conduzione da parte del MMG e, a maggior ragione, alla automedicazione da parte del paziente stesso.

• Studio ISCOAT: l’incidenza globale delle complicanze emorragiche è relativamente bassa: 7,5% anni/pz con 0,25% fatali, 1,1% maggiori, 6,2% minori.

Fattori di rischio delle complicanze emorragiche

• Valori di INR > 4,5• Indicazione alla TAO costituita da una

vasculopatia arteriosa periferica o cerebrale• Età anziana > 75 anni• I primi 90 giorni di trattamento• Presenza di tumore attivo

Fallimenti trombotici

Studio ISCOAT: incidenza globale di complicanze trombotiche è stata del 3,5%a/pz con i seguenti fattori di rischio associati:

• i primi 90 giorni di trattamento• età > 70 anni• patologia di tipo arterioso quale indicazione al

trattamento• per valori di INR< 1,5 incidenza del 17,5% a/pz, del 2,3%

per valori di INR compresi 2-3 Recentemente è stato segnalato che maggior tempo

trascorso con INR < 1,5 durante i primi 90 gg, in pz con pregresso TVE si associa ad un piu’ alto rischio di recidiva tromboembolica

Gli interventi chirurgici e le manovre invasive in corso di TAO

Interventi/ procedure senza sospensione della TAO:• Chirurgia cutanea• Cataratta con anestesia topica• Artrocentesi e iniezioni in tessuti molli e articolari• Punture e cateterismi di vene ed arterie superficiali• Puntura sternale e biopsia osteomidollare• Ecocardiogramma transesofageo• Procedure odontoiatriche semplici ( avulsioni dentarie e

altre procedure) Interventi/ procedure con sospensione della TAO: tutti con esclusione di quelli citati

Gli interventi chirurgici e le manovre invasive in corso di TAO

I pazienti che vanno incontro a interventi chirurgici/procedure invasive vengono distinti in due categorie di rischio:

rischio di tromboembolismo elevato - protesi meccanica mitralica - protesi meccanica aortica non recente o associata a fibrillazione atriale - protesi valvolare con pregresso TE arterioso - F.A. con pregresso TE arterioso o valvulopatia mitralica - pregresso TE cardiogeno o non spiegato - tromboembolismo venoso recente (< 3 mesi) rischio di tromboembolismo basso-moderato - tutti gli altri pazienti in TAO

Bridging nei pazienti ad alto rischio

• La TAO deve essere sospesa, per interventi non urgenti, 5 giorni prima dell’intervento con inizio dell’eparina a b.pm. al giorno -3 ( se in range terapeutico al momento della sospensione) ogni 12 ore in quantità pari al 70% della dose terapeutica ( FCSA).

- In pz con tromboembolismo venoso o arterioso entro 1 mese occorre evitare interventi chirurgici, se non possibile, sospendere la TAO 5 gg.prima e iniziare eparina ev. o a b.p.m. a dosi terapeutiche quando l’INR <2 ( Grado 1C ACCP).Ultima somministrazione di eparina a b.p.m. 24 ore prima dell’intervento.

-TVE entro due settimane e alto rischio di sanguinamento con il bridging necessita filtro della vena cava inferiore.

Bridging nei pazienti ad alto rischio

• Controllare INR prima dell’intervento ( INR< 1,5).• Ripresa dell’eparina alle stesse dosi 24 ore dopo

l’intervento se emostasi sicura.Dopo valutazione clinica ed in genere dopo almeno 48-72 ore se il rischio emorragico è molto alto ( neurochirurgia, prostatectomia,chirurgia laparoscopica,interventi sulla retina).

• La TAO deve essere ripresa ad una dose del 50% superiore a quella abituale quando l’emostasi è sicura e il pz si alimenta per os, continuando l’eparina fino ad un INR >2 ( >2,5 per target 3) per 2 giorni consecutivi.

Bridging nei pazienti a rischio Basso-Moderato

• Sospensione della TAO 5 giorni prima dell’intervento con inizio dell’eparina a b.p.m al giorno -3 ( se in range terapeutico al momento della sospensione) a dosi profilattiche ogni 24 ore.

• Sospensione dell’eparina almeno 12 ore prima dell’intervento.

• Controllo INR prima dell’intervento ( INR< 1,5).• Ripresa dell’eparina e della TAO come in alto rischio.• Uptodate: stop TAO 5 gg prima e non meno per

normalizzare INR (Grado1B); ad emostasi chirurgica avvenuta ripresa della TAO 12-24 ore dopo l’intervento (Grado 1C).