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●症 例

要旨：67歳女性．平成 14年および 18年に Mycobacterium aviumによる肺非結核性抗酸菌症（NTM）に対し化学療法を行った．平成 21年 6月より 37℃台の発熱が持続し，胸部CTで NTMの病変部に一致して輪状の空洞性病変が両肺に複数出現した．気管支鏡検査では抗酸菌は検出されず，MPO-ANCA陽性と判明，胸腔鏡下肺生検により空洞を伴う壊死性肉芽腫と壊死性血管炎を認めWegener 肉芽腫症（WG）と診断した．陳旧性の抗酸菌感染病巣と考えられる乾酪壊死を伴う硝子化結節も認められた．肺限局型WGであり，ステロイドとメトトレキセートによる治療を行い，症状および陰影は改善した．WGは抗好中球細胞質抗体（ANCA）関連血管炎の 1つであり，ANCA産生の過程に感染症が関与する可能性が従来から指摘されている．本例はNTMの病変分布に一致してWGの病変が確認された貴重な症例であり，ANCA産生の機序を考える上でも示唆に富むものと考えられた．キーワード：ウェゲナー肉芽腫症，非結核性抗酸菌症，MPO-ANCA

Wegener’s granulomatosis，Non-tuberculous mycobacteriosis，MPO-ANCA

緒 言

Wegener 肉芽腫症は病理組織学的に①上気道と肺を主とする壊死性肉芽腫，②壊死性半月体形成腎炎，③全身の壊死性肉芽腫性血管炎を呈し，高率に PR-3 ANCA

（C-ANCA）の上昇を認める難治性血管炎である．病因については従来から抗好中球細胞質抗体（ANCA）の関与が指摘されているが，不明な点も多く黄色ブドウ球菌，真菌，抗酸菌などの感染症との関連を指摘する報告も散見される１）２）．今回，肺非結核性抗酸菌症治療後の病変部に一致して発症した Wegener 肉芽腫症を経験したため報告する．

症 例

症例：67 歳，女性．主訴：発熱．既往歴：扁桃腺摘出，虫垂炎，帯状疱疹，変形性関節

症．気管支喘息の既往なし．家族歴：姉が肺非結核性抗酸菌症で治療歴あり．生活歴：喫煙歴：なし，飲酒：機会飲酒，ペット：な

し．アレルギー歴：サルファ剤．職歴：事務職．現病歴：平成 11 年頃より咳と痰があり慢性気管支炎

といわれていた．平成 14 年 8 月に右上葉と左下葉に粒状影が出現し，他院で気管支鏡検査を施行，右 B3の気管支洗浄液で抗酸菌塗抹陽性，Mycobacterium avium（M.

avium）PCR および培養陽性のため，肺非結核性抗酸菌症（NTM）に対して 9 カ月間化学療法がおこなわれた．平成 17 年 6 月，転居のため当科を紹介受診した．経過観察されていたが，咳と痰及び胸部陰影が悪化し，喀痰より M. avium が検出されたため，平成 18 年 8 月よりリファンピシン，エタンブトール，クラリスロマイシンによる再治療を 10 カ月間行った．改善したため再び経過観察されていたが平成 21 年 6 月より 37～38℃ 台の発熱が持続し，胸部 CT で右上葉と左下葉に複数の空洞性病変が出現した．NTM の再燃と考え外来で同じ 3 剤が再開されたが 2 週間内服後も改善なく，7 月中旬に精査目的で入院となった．また平成 20 年 2 月より両肩，両肘，両手指などに多関節痛があり，20 年 5 月～6 月整形外科を受診し，関節リウマチは否定的とされ経過をみていた．

入院時現症：身長 158cm，体重 40kg．意識清明，体温 38.0℃，血圧 117�70mmHg，脈拍 82�分・整，SpO2 97％

（室内気）．眼瞼結膜：貧血なし．眼球結膜：黄染なし．表在リンパ節は触知しない．呼吸音：心音；純，呼吸音；ラ音なし．腹部：平坦，軟．皮疹なし．両手指の遠位指

非結核性抗酸菌症治療後に発症した Wegener 肉芽腫症の 1 例

福住 宗久１）３） 宮崎 健二１） 柴田 雅彦１） 相澤 豊昭１）４）

酒井 俊彦１） 武村 民子２） 戸島 洋一１）

〒143―0013 東京都大田区大森南 4―13―211）労働者健康福祉機構東京労災病院呼吸器内科2）日本赤十字社医療センター病理部3）国立病院機構災害医療センター呼吸器科4）公立阿伎留医療センター呼吸器内科

（受付日平成 22 年 7 月 22 日）

日呼吸会誌 49（1），2011．

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Table　1　Laboratory data on admission

Hematology C4 43.0 mg/dlWBC 12,300/μl CEA 0.7 ng/ml

Neutro 77.1% MPO-ANCA 116 EUEosino 2.0% PR3-ANCA ＜10 EUMono 4.2% ANA ×80.0Lympho 16.5% β-D-glucan 9.3 pg/ml

RBC 377×104/μlHb 10.6 g/dl UrinalysisPlt 39.7×104/μl pH 7.5

RBC (－)Biochemistry WBC (－)

Total Protein 5.3 g/dl Protein (－)Alb 2.5 g/dl Occult blood (－)AST 17 IU/l

ALT 18 IU/l Arterial blood gas analysis (room air)LDH 127 IU/l pH 7.471BUN 8 mg/dl PaCO2 40.2 mmHgCr 0.45 mg/dl PaO2 78.2 mmHg

HCO3－ 28.9 mmol/l

SerologyESR 132 mm/1h Sputum cultureCRP 6.0 mg/dl Mycobacterium smear (－), culture (－)KL-6 122 U/ml H.parainfluenzae (3＋)RF 320 IU/ml Tb-PCR (－)Anti-CCP Ab ＜0.6 U/ml MAC-PCR (－)C3 152 mg/dl

Fig.　1　Chest X-ray film on admission showing a small cavity in the right middle lung field and granular opacities in the right lower lung field.

節間関節に変形あり．神経学的所見：明らかな異常は認めない．入院時検査成績（Table 1）：白血球数高値，軽度の貧

血，赤沈，CRP の上昇を認めた．リウマチ因子は上昇していたが，抗 CCP 抗体は陰性，補体価は正常範囲で

あった．入院時に提出した血液培養は陰性，喀痰検査で抗酸菌は検出されなかった．入院後の検査で，MPO-ANCA 116EU と上昇していたが，PR3-ANCA は陰性であった．

胸部 X 線写真（Fig. 1）：右中肺野外側に小空洞影を認め，右下肺野に複数の小粒状影を認めた．

胸部 CT 写真（Fig. 2）：平成 18 年の非結核性抗酸菌症再燃時（a，b）と比較して右上葉と左下葉の非結核性抗酸菌症の病変部と思われる小粒状影および浸潤影に一致して輪状の空洞性病変が複数出現した（c，d）．

経過：NTM の再発を疑い，気管支鏡検査（右 B3a より擦過，洗浄）を施行したが抗酸菌は検出されず，入院後も 38～39℃ 台の発熱が持続した．肺空洞性病変を伴う疾患の鑑別目的で各種自己抗体を検査したところ，MPO-ANCA 陽性が判明したため，確定診断目的で第 16病日，胸腔鏡下に右 S3の空洞を含んで上葉の部分切除を行った．典型的な病理所見より Wegener 肉芽腫症と診断，空洞性病変とは別に切除標本の一部に陳旧性の抗酸菌感染病巣と考えられる乾酪壊死を伴う硝子化結節が認められた．腎機能や尿所見に異常なく，眼科，耳鼻科的検索では明らかな異常所見を認めなかった．また入院時に認められた手指関節の変形に関しては X 線検査などから変形性関節症とされていたが，両肩，両肘，両膝

非結核性抗酸菌症治療後に発症したウェゲナー肉芽腫症 39

Fig.　2　a/b: Chest CT taken 3 years before admission. Granular and small branching opacities are seen in the right upper lobe (a) and in the left lower lobe (b). Focal consolidation opacities are also seen in (b). c/d: Chest CT on admission. Thin-wall cavitary lesions are seen in the right upper lobe (c) and in the left lower lobe (d). Note that cavitary lesions exist in the same areas where granular and branching opacities existed.

a

b

c

d

Fig.　3　Chest CT on admission (a) and taken 2 months after the initiation of treatment (b). The cavitary lesions in the left lung disappeared after treatment.

関節などの多関節痛は続いていた．肺病変，血管炎による発熱，多関節痛，組織所見を満たし，他疾患の除外から肺限局型 Wegener 肉芽腫症と診断し，入院後 26 日目からメトトレキセート 8mg�週とプレドニゾロン 40mg（1mg�kg�日）の内服で治療を開始，プレドニゾロンは 2 週間後に 20mg，8 週間後に 10mg まで比較的急速に漸減したが症状（発熱，関節痛）は速やかに消失し，胸部陰影は改善傾向で血清 MPO-ANCA 値は 28.0EU

（入院時 116EU）まで低下した．この間，抗酸菌症に対する治療は行っていない．治療開始約 2 カ月後の CT では左下葉の空洞影は消失した（Fig. 3）．経過は順調であったが，約 7 カ月後にメトトレキセートによる薬剤性肺炎を起こし，現在（治療開始後 10 カ月）はステロイド単独で治療を継続している．MPO-ANCA 値は基準値内となり，現在までのところ WG の再発はない．

病理所見（Fig. 4，5）：生検で得られた組織は，四角

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Fig.　4　a: Low-magnification image of the resected right S3 showing a cavitary lesion with basophilic ne-crosis. b: Geographic, basophilic necrosis with palisading granuloma located close to a bronchiole (He-matoxylin-eosin (HE) stain, ×50). c: Higher-magnification image of palisading granuloma of (b) and a gi-ant cell (arrow) (HE, ×200). d: High-magnification of a subpleural nodule showing a hyalinizing granuloma with caseous necrosis in the center (Elastica van Gieson (EVG) stain, ×100).

Fig.　5　Necrotizing vasculitis of an interlobular vein showing a microabscess (arrow) with palisading his-tiocytes in the wall (HE stain, ×100).

内の空洞を中心として壊死，肉芽腫などの病変が存在し（Fig. 4a），空洞周囲には多数の地図状，好塩基性壊死が認められ，微小膿瘍も散在していた（Fig. 4b）．地図状

壊死を取り囲んで柵状肉芽腫がみられ，マクロファージや多核巨細胞も散見された（Fig. 4c）．肺動脈（主に筋性肺動脈～筋性・弾性混合型動脈）では血管壁において，やや分節的に外膜から内膜にかけてのリンパ球，形質細胞，好中球浸潤がみられ，中膜の部分的破壊や内弾性板の破壊像がみられた．また内膜の線維性肥厚を認めた．小葉間静脈ではしばしば内膜から中膜にかけて微小膿瘍がみられ，その周囲に組織球が柵状に配列する像がみられた（Fig. 5）．また静脈壁の弾性線維の断裂も認められた．その他の所見として空洞からやや離れた胸膜下に，小葉間隔壁を含んで直径 1mm ほどの硝子化結節がみられ，その中心に乾酪壊死を認める病変もあり陳旧性の抗酸菌感染が示唆された（Fig. 4d）．チール・ニールセン染色は陰性，抗酸菌培養も陰性であった．以上より WGおよび陳旧性抗酸菌感染症と診断した．

考 察

Wegener 肉芽腫症（WG）は，上気道と肺の壊死性肉芽腫性病変，壊死性半月体形成性腎炎，および全身の中

非結核性抗酸菌症治療後に発症したウェゲナー肉芽腫症 41

小サイズの血管の壊死性肉芽腫性血管炎を三徴とする全身性炎症性疾患である．三徴のそろった全身型と腎病変のない限局型に分類されている．病因については不明な点が多いが，ANCA の関与が指摘されており，プロテイナーゼ 3（PR3）に対する抗体（PR3-ANCA）は WGで感度 65～67％，特異度 86～89％ で疾患特異性が高い３）．また 5～10％ の症例ではミエロペルオキシダーゼ

（MPO）に対する抗体（MPO-ANCA）が陽性と言われている４）５）．PR3-ANCA 陽性例と比べ MPO-ANCA 陽性例は診断時に既に腎不全を呈する例が多く，線維性半月体や間質の線維化などの慢性所見の頻度が高く，顕微鏡的多発血管炎（MPA）に類似し６），治療抵抗性が高いとの報告もある．一方 PR3-ANCA 陽性例は気道や肺病変ともに寛解導入後の再発しやすさとの関連が報告されている７）．本症例は MPO-ANCA 陽性，PR-3ANCA 陰性であったが肺病変のみで腎病変はなく，発熱，組織所見から肺限局型 WG と診断し，治療への反応性は良好であった．

PR-3 ANCA 陽性の WG は欧米で多く，わが国ではMPO-ANCA 陽性の微小血管炎や腎限局型血管炎が多い．この違いの原因は十分解明されていないが，人種的遺伝的要因が推測される．WG 患者の多くに副鼻腔炎が認められること，上気道の感染症が発症や再発に関連することが多いこと，黄色ブドウ球菌を保菌する患者では再発が多いこと，一部の抗菌薬が有効なことなどから，WG の発症や再発に細菌感染やスーパー抗原が関与する可能性が推測されてきた．

抗酸菌との関連については Toyoshima らが抗結核薬に反応した WG を報告している８）．両側の多発結節影を呈し開胸肺生検で中心性乾酪壊死を認めたため結核として 2 回の化学療法を施行したが，再発を繰り返し，病変の一部が空洞形成したため再度開胸肺生検を施行，WGと診断，抗結核薬に感受性のある微生物が WG の発症に関与している可能性を指摘している．以前から結核はANCA 陽性を示す疾患の一つと考えられており，結核患者においては血清 ANCA の陽性率が有意に高いことが報告されている９）．Chaiamnuayらは MPO-ANCA 陽性の肉芽腫性血管炎で Mycobacterium avium intracellulare

を検出した症例に対し抗結核薬を投与し部分的な改善を得た症例を報告しており，ANCA 関連血管炎と抗酸菌感染症の関連を指摘している１０）．

本症例では CT 画像上抗酸菌症の病変部に一致して空洞性病変が出現しており，病理所見で WG に典型的な地図状壊死，柵状（palisading）肉芽腫に近接して陳旧性の抗酸菌症に矛盾ない中心部乾酪壊死を伴う硝子化結節を認めたことから，抗酸菌感染症と WG の発症との関連性が示唆された．

ANCA 産生の機序についてはいくつかの仮説がある．Pendergraft らは autoantigen complementarity（自己抗原相補性）とよばれる PR-3 ANCA の産生機序を証明した１１）．これは PR-3 のアンチセンス DNA 鎖から翻訳されたペプチド（相補的 PR-3，cPR-3）もしくはこのペプチドの類似体が cPR-3 に対する抗体（もしくは類似体に対する抗体）を産生し，その抗体がイディオタイプ反応を引き起こして本来の PR-3 抗原と反応する抗体

（抗イディオタイプ抗体）を産生するという機序である．黄色ブドウ球菌のような細菌の遺伝子シークウェンスの一部が PR-3 のアンチセンス DNA と相同性を有し，それから翻訳されたペプチドが cPR-3 の類似体となることにより，本来の PR-3 に反応する ANCA 産生の引き金になると考えられている．

もう一つの仮説は好中球アポトーシスに関連した機序である１２）．アポトーシスに陥った好中球は通常マクロファージに貪食されるが，ある条件下では抗原提示細胞である樹状細胞に貪食されることがある．好中球細胞質内の顆粒は細胞表面に移動しており，これが抗原と認識されることにより，特異的な T 細胞が活性化され，自己免疫反応が生じるというものである．

細菌感染と ANCA 関連血管炎との関連性については他にも，細菌のトキシンがスーパー抗原になる，ブドウ球菌の酸ホスホターゼが血管内皮細胞に結合して抗原として作用する，ブドウ球菌のエンテロトキシン A に誘導されるグランザイム B が PR-3 と同じセリンプロテアーゼで類似性がある，などの抗原に関する仮説，そして感染症が TNF-α などのサイトカインを増加させることで PR-3 などの抗原を細胞表面に移動させる，リンパ球の活性化を引き起こすなどの仮説が報告されている１３）．

本例では WG の発症時は抗酸菌感染症の活動性は低下しており，菌も証明されなかった．従来の報告では活動性の感染症と血管炎の同時発症例が多く，本例のように治療後 2 年間経過してからの発症例は検索しえた範囲ではなかった．細菌感染と血管炎発症までの時間差については，繰り返される抗原刺激（慢性感染）により ANCAが産生され，ANCA が産生されてから血管炎を発症するまでに期間を要した可能性が考えられたが，本例のWG 発症のメカニズムについてどのような仮説が適合するかは不明である．ANCA の産生から血管炎の発症までに時間がかかるとすると，前駆した感染症の存在が気づかれない場合もあると思われる．Xiao ら１４）によりANCA 自体が病原性をもつことが証明されており，ANCA 産生には粉塵曝露や細菌感染などの環境因子の関与が重要視されている．関与する因子によって病型や経過，そして治療方法までも変わる可能性があるかもし

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れない．治療に関して，近年の報告では，生命の危険性や重要

臓器不全の危険性のない早期軽症例にはシクロフォスファミドよりも毒性の弱いメトトレキセートで治療可能であるとされ１５），欧州血管炎グループにより証明されたステロイド急速減量法で寛解導入できるとされている１６）．本症例は肺限局型であり，メトトレキセートとプレドニゾロンの併用で治療を開始後，比較的急速にステロイドを減量したが，現在までのところ再燃はなく経過している．

本論文の要旨は第 187 回日本呼吸器学会関東地方会において報告した．

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非結核性抗酸菌症治療後に発症したウェゲナー肉芽腫症 43

Abstract

A case of Wegener granulomatosis after treatment for non-tuberculous mycobacteriosis

Munehisa Fukusumi１）３）, KenjiMiyazaki１）, Masahiko Shibata１）, Toyoaki Aizawa１）４）,Toshihiko Sakai１）, Tamiko Takemura２）and Hirokazu Tojima１）

1）Department of RespiratoryMedicine, Tokyo Rosai Hospital2）Division of Pathology, Japanese Red Cross Medical Center

3）Department of Respiratory Diseases, Disaster Medical Center4）Department of RespiratoryMedicine, Akiru Municipal Medical Center

A 67-year-old woman with a history of non-tuberculous mycobacteriosis due to Mycobacterium avium in 2002and 2006 was admitted because of low-grade fever and cavitary lesions in both lungs on chest computed tomogra-phy (CT). Bronchial brushing cytology by bronchoscopy did not yield mycobacterium. Her serum antineutrophilcytoplasmic antibodies (MPO-ANCA) level was elevated and PR3 ANCA was negative. A surgical lung biopsy re-vealed basophilic necrosis with cavitary lesions and necrotizing vasculitis compatible with Wegener granulomato-sis (WG). In the resected specimen, several hyalinizing nodules with caseous necrosis, probably associated withprevious mycobacterium infection, were also seen. Because her disease was limited to the lungs, we successfullytreated her with corticosteroids and methotrexate. WG is considered to be a type of ANCA-associated vasculitis,and microbial infections have been associated with initiation and relapse of WG. This case clearly demonstratedthat lesions of WG occurred after mycobacterial infection in the lung. We believe that this case was ANCA pro-duction in association with bacterial infection.