Scientfic activities/WHO-OMSA ctiviUes scientfiques

Bulletin of the World Health Organization, 58 (4): 573-577 (1980)

Immunodiagnostic techniques inmalaria research*

The development and application of immunodiag-nostic tests in malaria research was the subject of thethird meeting of the Scientific Working Group on theImmunology of Malaria held in Panama on the 4-6June, 1979. There was general agreement that con-siderable interaction is needed between laboratory-based and field research projects in this area. Thefollowing research programme was proposed:

1. The production of antigens crucial to the furtherdevelopment, standardization, and utilization ofimmunodiagnostic tests should be increased. Thiscould be done by mass production from in vitrocultures, the use of suitable animal models, or the useof cell-free systems. The analysis and characterizationof antigens should continue; the recently introducedhybridoma technology should prove of value in thisarea and would also provide monoclonal referenceantibodies. In addition to physicochemical andstructural analysis of antigens, their biologicalproperties should be characterized, particularly thoseresponsible for the induction of a protective immuneresponse.

2. New test systems are required, especially forassessing protective immunity to various stages of themalaria parasite. For epidemiological purposes it isalso important to detect low-grade infection, to differ-entiate between current and past malaria experience,to distinguish primary infections from relapses orrecrudescences, and to measure immunologicalmemory. The development of new tests should bebased on the use of defined antigens in classical andrecently introduced systems. There is also a need for

* The Scientific Groups referred to in the first three items of this"Scientific Activities" section all form part of the UNDP/WorldBank/WHO Special Programme for Research and Training inTropical Diseases. Persons requiring further information on the workof the Special Programme are invited to contact the Director, SpecialProgramme for Research and Training in Tropical Diseases, WorldHealth Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland.

the development of entirely new systems such asimmunoassays using defined antigenic components ofthe parasites.

3. The standardization of available and newimmunodiagnostic tests and their reagents, especiallyantigens and reference antibodies, is essential for bothlaboratory-based and epidemiological research. Whilethe standardization of procedures and materialsshould be the responsibility of reference laboratories,it will be necessary to test both techniques and reagentsin collaborative studies, and ultimately to make themavailable for wider use.The introduction and evaluation of immunodiag-

nostic tests in epidemiological research have beenimpeded in the past, largely by the lack of standard-ized reagents, particularly antigens. This impedimentcould now be removed, at least as far as P.falciparumantigens are concerned, provided that the presentscale of in vitro cultivation is successfully enlarged. Inorder to propagate the use of available serologicaltechniques and ultimately the use of new, and prefer-ably simpler, methods, it is essential to train scientistsand technicians in their use, to establish inter-laboratory links, to increase expertise in the analysisof sero-epidemiological results, and to conductstudies for the validation of new techniques.

Field research in schistosomiasis

The first meeting of the Scientific Working Groupon Applied Field Research in Schistosomiasis was heldin Geneva on 21 and 22 June 1979. Its aim was toformulate priorities and recommendations forresearch to improve the methods employed in schisto-somiasis control programmes. The following pointswere emphasized:- The field research projects should adopt a multi-

disciplinary approach to the testing and developmentof control strategies based on a combination of tactics(e.g., chemotherapy, snail control, and health

3976 573 -

574 WHO SCIENTIFIC ACTIVITIES

education) rather than on a single control technique.These projects would, of necessity, involve sub-

stantial financial expenditure and manpower require-ments, as well as the commitment of support fromnational institutions.

Many of the research priorities are related totechniques and methods currently being intensivelyinvestigated in small-scale field projects or in thelaboratory. These projects are administered by theEpidemiology Section of the Scientific WorkingGroup for General Research in Schistosomiasis, thusproviding a link between the two Working Groups.

With reference to antischistosomal chemotherapy,the Group recognized that while previous control pro-grammes had aimed at the interruption of transmis-sion, as evidenced by declining prevalence andincidence rates, a more practical future goal might bethe control of disease or morbidity. This implied that,although transmission might continue, it would be atsuch a low level that little or no morbidity wouldensue. Several approaches to this goal were suggested,and investigations into their effects are urgentlyneeded.The Group also set out priorities for research on the

control of intermediate snail hosts. These includestudies on techniques of molluscicidal application,biocontrol, and physical modification of habitats.The investigation of the geographical and time pat-terns of schistosomiasis transmission within specificareas was considered to be particularly important.The Group discussed the role of human ecology in

both the transmission and control of the disease,including such aspects as behavioural characteristics,health education, and long- and short-term popu-lation movements. It was considered that manystudies in these areas were ultimately bound up withhuman epidemiology and were, in general, to beencouraged as part of more comprehensive assess-ments of geographical areas. It was thought particu-larly desirable to stimulate research in healtheducation practices and their evaluation. In addition,the effects of human settlement around man-madewater impoundments and new irrigation schemesmerited attention.As regards epidemiology, the Group recommended

studies to compare and validate new diagnostictechniques in different transmission situations andurged the adoption of multifocal immunodiagnostictrials with standard antigens. Various clinical studieswere considered necessary in connexion with controlcampaigns, including an investigation of the changingmorbidity patterns of schistosomal infection. Diag-nostic techniques, whether parasitological orimmunological, should be explored to determine theircost-effectiveness for epidemiological monitoring.The need for more detailed studies of the pathology

of schistosomiasis was emphasized, and assessment bystandardized techniques of the comparative morbiditydue to single and double species infection was recom-mended. Further investigation of the associationbetween schistosomiasis and cancer of the bladder andthe bowel was also considered important.The Group noted that comparative evaluations of

the computer programmes and techniques at presentemployed in epidemiological studies of schisto-somiasis were urgently needed, and suggested that aninformal meeting of epidemiologists and statisticianswould be useful in this connexion.

Research on Chagas' disease

A plan for research on Chagas' disease was devel-oped at the first meeting of the Scientific WorkingGroup (SWG) on Chagas' Disease in November1977.a The objectives of this plan were endorsed bythe Chemotherapy and Parasitology component(CHEMCHA) and the Immunology component(IMMCHA) of the SWG, both of which held theirsecond meetings in Geneva in April 1979. However, inview of budgetary restrictions, both groups found itnecessary to reassess their research programmes.The main objectives of the chemotherapy section of

CHEMCHA are: (1) the development of drugs suit-able for the treatment of patients from all parts ofLatin America suffering from any stage of Chagas'disease and (2) the development of safer and moreeffective substances which can be added to bloodintended for use in transfusion. The overall schemeenvisaged comprises six interrelated phases: basicresearch, chemical synthesis of new drugs, primaryscreening, secondary screening, safety testing, andclinical trials with the selected drugs.The parasitology section ofCHEMCHA reassigned

priorities for the next three years and grouped thetopics under four main headings: parasite detection,cultivation and harvesting of parasites, species andstrain characterization, and parasite/host relation-ships. It was considered that all four were of majorimportance and should be studied concurrentlyaccording to assigned priorities.The IMMCHA component of the SWG felt that it

was necessary to review priorities and to narrow theshort-term objectives of the programme. Accord-ingly, it defined three interrelated lines of researchwhich should be undertaken in parallel. These are:- development of an animal model of Chagas'

disease for study of pathogenesis, and drug trials;- study of the mechanisms involved in the chronic

manifestations of the disease;

a See Bulletin of the World Health Organization, 56: 736 (1978).

WHO SCIENTIFIC ACTIVITIES 575

- development of an effective immunoprophy-lactic regime for the prevention of infection.

Progress in the control of Chagas' disease willdepend also on a better knowledge of its epidemi-ology. Guidelines for multidisciplinary research onthe epidemiology of Chagas' disease were formulatedby a Workshop held in Brasilia from 16 to 19 July1979. Methodological instruments were agreed uponfor use in the following four areas of research:- determination both of the pathogenesis of the

disease and of the geographical variations in its clinicalforms;- study of its distribution and prevalence;- the dynamics of its transmission;- procedures for its epidemiological surveillance.

Another important aspect discussed was the train-ing of the staff responsible for conducting the researchin the above areas.The main goal of this meeting was to produce

uniform protocols for epidemiological research thatwould include the basic requirements both for preva-lence studies and for longitudinal studies and wouldensure that comparable results are obtained in thedifferent geographical areas selected for carrying outthese studies.The participants stressed the need to pay due atten-

tion to the socioeconomic and cultural aspects thatexert a determining effect on the prevalence of thedisease.The knowledge obtained through the epidemio-

logical studies will be used to establish the necessaryguidelines for devising improved control strategies tobe applied and evaluated in the areas concerned.

Research in bacterial enteric infections

The WHO Diarrhoeal Diseases Control Pro-gramme is undertaking a global research programmein acute bacterial enteric infections. Organismsincluded in the programme are Vibrio cholerae 01 andrelated vibrios, V. parahaemolyticus, Escherichia coli,Campylobacter jejuni, Salmonella spp. (includingS. typhi), Shigella spp., and Yersinia enterocolitica.Research proposals in the areas of microbiology,epidemiology, immunology, or vaccine developmentwill be considered. Priority will be given to projects ofmost direct relevance to the prevention and control ofdiarrhoeal diseases in developing countries, to becarried out in or in collaboration with these countries.

In 1980-81, contracts of up to US$ 25 000 perannum and per project will be awarded. Scientistsinterested in receiving support should submit a letterbriefly describing their past experience and the objec-tives and outline of their proposed project to: The

Programme Manager, Diarrhoeal Diseases ControlProgramme, World Health Organization, 1211Geneva 27, Switzerland. Full details and a standardproposal form will be provided.

Similar research programmes in viral diarrhoeasand in drug development and management of acutediarrhoeal diseases are being initiated.

Requirements for immunoassay kits

The use of immunoassay kits for the estimation of awide variety of analytes in body fluids is now wellestablished, and the kits produced by many manu-facturers and individual laboratories are making asubstantial contribution to health care throughout theworld. Nevertheless, some ofthese kits may fail to givereliable and uniform results. Several national andinternational bodies are therefore preparing specifi-cations for diagnostic kits.To help avoid the problems that might arise from

differences in the various sets of specifications, WHOhas set down the requirements for immunoassay kitsand their components. These guidelines replace anearlier set of recommended criteria for the assessmentof radioimmunoassay reagents, published byWHO in1975,/ and are intended to apply to all immunoassaykits used in health care, whether assembled by manu-facturers or by national or individual laboratories.The assembly of kits is a complex process demand-

ing considerable experience, expertise, and financialinvestment and should not be undertaken without acareful preliminary cost-benefit analysis. The purposeof the requirements issued by WHO is to help ensurethat sufficient pertinent information is supplied tonational control authorities to enable them to decidewhether a kit is suitable for the purpose stated by themanufacturer.

Appropriately characterized reference preparationsare needed for each system, in order to check its speci-ficity and ensure that the estimates are not affected byother substances that may be present in the testsamples. Each national control authority shouldsupply or approve the reference materials needed toassess the specificity of a kit.The calibration of kits for the estimation of

different analytes presents different problems for eachanalyte. Kits intended for the assay of pure chemicalssuch as steroids and certain drugs should be calibratedwith reference to samples of the chemicals in thepurest form available. Kits intended for the assay ofpeptides, proteins, and other biological substancesthat cannot be characterized entirely by chemical andphysical means should be calibrated in terms ofsuitable attested reference biological materials.

b WHO Technical Report Series, No. 565, 1975.

576 WHO SCIENTIFIC ACTIVITIES

The detailed requirements cover the manufacture,assembly, and labelling of immunoassay kits andcomponents. Guidelines are given for assessing theperformance of immunoassay kits for health care, andan annex contains a glossary of terms relating toimmunoassay methodology.

Copies of the requirements for immunoassay kitsand other protein-binding systems are available, onrequest, from Chief, Biologicals, World HealthOrganization, 1211 Geneva 27, Switzerland.

Venoms and antivenoms

An informal WHO meeting was held in Zurich,Switzerland, from 24 to 27 September 1979 to discussthe coordination of work in progress throughout theworld on the characterization of venoms and thestandardization of antivenoms.

Injuries and deaths due to snake bites, spider bites,and scorpion stings occur in many parts of the world,especially the tropics, where they are often a signifi-cant public health problem. Unfortunately knowledgeof their epidemiology is fragmentary, mainly becauseof a lack of reliable statistical data because they arenot reportable events. Figures mentioned at themeeting included: 8000 bites by venomous snakes inthe USA each year, with about 12 deaths; 300 000cases of scorpion stings in Mexico each year, withabout 1000 deaths; more than 100 000 deaths annuallyfrom snake bites in South-East Asia. The participantsagreed that the use of immunodiagnostic methodssuch as ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay)for assessing venoms and antivenoms, as well ascollaboration with anthropologists and traditionalhealers, should greatly improve the epidemiologicaldata on venomous bites and stings.The meeting discussed the clinically important

features of envenoming and reviewed the availabilityof venoms and their pharmacology in detail. While itwould be impracticable to obtain venoms from everyspecies of snake, it was considered that it should bepossible to obtain them from all those causing majorhealth problems. Difficulties arising in thestandardization of antivenoms, their clinical efficacy,and the problem of adverse reactions to them were allexamined. It was agreed that there is a need for adetailed and comprehensive report on clinicalindications for the use of antivenoms, and that thereshould be a manual on the treatment of the bites andstings of poisonous creatures. More attention shouldbe paid to the species of snake or scorpion involved,and clinical trials of antivenoms in man, rather than inanimal models, should be encouraged.The meeting recognized that international reference

reagents of venoms are needed both for researchpurposes and for the preparation of international

standards for antivenoms. The assay methods used inmeasuring the potency of antivenoms, including theirability to neutralize the lethal, defibrinating, haemorr-hagic, and necrotizing properties of venoms, shouldbe standardized. More research is needed on the valueof immunodiagnostic tests in the diagnosis and treat-ment of people who have been bitten or stung, as wellas on the paraspecific effects of antivenoms, particu-larly where no specific antivenom is available. Moreaccurate information is needed on both early and latereactions to envenoming, and a special effort shouldbe made to find more effective tests for predictingpossible reactions to antivenoms.

Copies of the report of the meeting in Zurich areavailable on request from Chief, Biologicals, WorldHealth Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland.

Rheumatic fever and rheumatic heartdisease

An interregional meeting was held at the WHORegional Office for South-East Asia from 21 to 23November 1979 to review the experience gained in aWHO project on the community control of rheumaticfever and rheumatic heart disease, and to outline astrategy for the worldwide prevention of rheumaticheart disease with special reference to developingcountries.The project,c coordinated by WHO Headquarters,

started in 1972 and was carried out at seven centres:Barbados, Cairo, Cyprus, Lagos, New Delhi,Teheran, and Ulan Bator. The study was extended bythe WHO Regional Office for the Americas in1975-76, to a number of Latin American countries.There were three main objectives:- to establish surveillance of known cases of

rheumatic fever and rheumatic heart disease in thecommunities concerned, with a view to preventingrelapses- to demonstrate the feasibility of the community

control of rheumatic heart disease in pilot pro-grammes, which can then be extended to a widerpopulation- to acquire information on the incidence and

prevalence of the disease, its natural history, theburden it represents for the community, the cost ofpreventive programmes, and patient response (includ-ing such factors as missed appointments, the propor-tion of drop-outs, and the effects of migration intoand out of the areas studied).

In the course of the cooperative study, nearly 3000patients with rheumatic fever and rheumatic heart

c A full report of this study will be published in a later issue ofthe Bulletin.

WHO SCIENTIFIC ACTIVITIES

disease have been registered at the seven centres.Approximately 5500 follow-up record forms havebeen received, representing 54%o of the numberexpected. The monthly figures showed an unevendistribution of initial registrations, which could not beaccounted for by possible seasonal trends. It was alsoapparent that the coverage at certain centres wasbiased in favour either of child or adult patients.Although only partial coverage of the projectcommunities was achieved, a great deal of valuableinformation has nevertheless been gained.The regular administration of penicillin to prevent

recurrence of the disease was mentioned in thehistories of about 25%o of all subjects who had hadactive rheumatic fever. The others had either had noprophylactic treatment at all (35%7o) or were receivingpenicillin only occasionally. Penicillin prophylaxiswas given 10 or more times to 38.3% of patientsduring the first follow-up year, 58.4% during thesecond, 66.6%7o during the third, and 79.8%7o during thefourth. There had thus been a trend towards moreregular prophylaxis, at least in those subjects forwhom follow-up records were available. Non-compli-ance by the patient was the most frequently quotedreason for not giving prophylactic treatment.As regards the effects of prophylaxis, the propor-

tion of patients who had had streptococcal infectionswas approximately three times greater among thosewho had received no, or only occasional, prophylactictreatment than among those on the full regimen. Evenmore important is the fact that the proportion ofsubjects with a history of one or more bouts of activerheumatic fever was ten times greater in those at thelowest level of prophylaxis than in those enjoying fulltreatment. There were also clear-cut differences inhospital admissions: 17.50%o of those at the lowest levelof prophylaxis were admitted to hospital on one

occasion during the first follow-up year, comparedwith 5.8% of those on full prophylaxis.Data from the Latin American countries partici-

pating in the study initiated by the WHO RegionalOffice for the Americas-i.e., Argentina, Bolivia,Brazil, Chile, Colombia, Ecuador, Peru, andVenezuela-are still incomplete, but an interimanalysis showed some general tendencies. A total of2546 patients have been registered since October 1975;28% of them had an acute episode of rheumatic feverat the time of the initial registration, and 87% of thesewere in the age group 5-14 years. The prophylacticprogrammes with the best compliance rate on the partof the patients seemed to be those that were mostclosely integrated with existing health services andthose with the most active support from thecommunity.

It is clear from experience in the project to date thatthe community control of rheumatic fever and rheu-matic heart disease in developing countries is feasible,though fraught with difficulties. Even with a follow-up rate of only about 50%, the benefits have beenconsiderable, particularly as regards reducingexpenditure on health care. It has been shown that,while full prophylaxis is highly effective and thereforedesirable, partial prophylaxis is better than none at all.Thus developing countries should not be deterredfrom establishing programmes for the control ofrheumatic fever, even when they are unlikely to reacha very high standard of efficiency.The meeting reviewed reports from a number of

countries which showed that rheumatic fever andrheumatic heart disease are of great public healthimportance in the developing world generally. Thetactics and strategies for their prevention and controlwere discussed in detail, with particular reference todeveloping countries.

577

Bulletin de l'Organisation mondiale de la Sante 58 (4): 579-584 (1980)

Activites scientifiques OMS*

Techniques immunodiagnostiquesdans la recherche sur le paludisme*

La troisieme reunion du groupe de travail scienti-fique Immunologie du Paludisme qui s'est tenue APanama du 4 au 6 juin 1979 a eu pour sujet la mise aupoint et l'application d'epreuves immunodiagnos-tiques dans le cadre de la recherche sur le paludisme.Tous les participants ont estime que, dans ce domaine,une importante interaction est n&essaire entre lesprojets de recherche en laboratoire et sur le terrain. Leprogramme de recherche ci-apres a et propose:

1. La production d'antigenes qui coinditionne lesprogres dans la mise au point, la standardisation etl'utilisation des epreuves immunodiagnostiques doitetre developp&e. Ce resultat peut etre obtenu par uneproduction a grande echelle a partir de cultures invitro, par l'utilisation de modeles animaux appro-pries, ou l'emploi de systemes acellulaires. L'analyseet la caracterisation des antigenes doivent etre pour-suivies; les r&entes techniques utilisant les hybri-domes devraient se reveler utiles dans ce domaine;elles fourniraient egalement des anticorps de ref&rence constitues d'immunoglobuline monoclonale.Outre leur analyse physicochimique et structurale, ilconviendrait de caracteriser les proprietes biologiquesdes antigenes, en particulier de ceux qui suscitent unereponse immunitaire protectrice.

2. De nouveaux systemes d'epreuve sont n&ces-saires, notamment pour evaluer l'immunite protec-trice a l'egard de differents stades du parasite dupaludisme. A des fins epidemiologiques, il est egale-ment important de d&celer les infections de faibleintensite, de differencier le paludisme en cours del'infection passee, de distinguer l'infection primairedes rechutes ou recrudescences et de mesurer lamemoire immunologique. La mise au point denouvelles epreuves doit etre fondee sur l'utilisationd'antigenes bien dMfinis dans des systemes classiques

* Les groupes mentionnes dans les trois premiers textes de cetterubrique font tous partie du programme speial PNUD/Banquemondiale/OMS de recherche et de formation concernant les maladiestropicales. Les personnes qui desirent de plus amples informationssur les activites entreprises dans le cadre de ce programme peuventprendre contact avec le Directeur du programme sp&cial de rechercheet de formation concernant les maladies tropicales, Organisationmondiale de la Sante, 1211 Geneve 27, Suisse.

et d'autres r&emment introduits. I1 est egalementn&essaire de mettre au point des syst6mes totalementnouveaux tels que des titrages immunologiques utili-sant des fractions antigeniques definies des parasites.

3. Pour la recherche en laboratoire comme pour larecherche epidemiologique, il est essentiel destandardiser les epreuves immunodiagnostiquesclassiques et nouvelles, ainsi que leurs reactifs, enparticulier les antigenes et les anticorps de reference.La standardisation des procedures et des materielsdoit incomber au laboratoire de reference, mais il seranecessaire d'eprouver les techniques comme lesreactifs dans des etudes collectives et, enfin, de lesrendre disponibles pour un usage plus large.

Dans le passe, un important obstacle a l'introduc-tion et A l'evaluation des epreuves immunodiagnos-tiques dans la recherche epidemiologique a &etconstitue par l'absence de reactifs standardises, etparticulierement d'antigEnes. Cet obstacle pourraitmaintenant etre leve, au moins en ce qui concerne lesantigenes de P.falciparum, a condition que l'onparvienne A depasser nettement l'&helle actuelle de laculture in vitro. Afin de diffuser l'utilisation des tech-niques serologiques existantes, puis l'application dem'thodes nouvelles et de preference plus simples, ilest essentiel de former des chercheurs et des techni-ciens A leur utilisation, d'etablir des liens entre leslaboratoires, d'accroltre les competences dans ledomaine de l'analyse des resultats sero-epidemiolo-giques et de realiser des etudes en vue de verifier lavaleur des techniques nouvelles.

Recherche pratique sur laschistosomiase

La premiere reunion du groupe de travail scienti-fique Recherche appliquee de terrain concernant laschistosomiase s'est tenue A Geneve les 21 et 22 juin1979. Elle avait pour objectif de definir des prioriteset de formuler des recommandations relatives auxrecherches visant A ameliorer les methodes employeesdans les programmes de lutte contre la schisto-somiase. L'accent a ete mis sur les points suivants:- Les projets de recherche pratique (sur le terrain)

doivent adopter une approche pluridisciplinaire pour

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580 ACTIVITES SCIENTIFIQUES OMS

la mise A I'epreuve et le developpement de strategiesde lutte fond'ees sur une combinaison de tactiques (parexemple, chimiotherapie, lutte contre les mollusqueset education pour la sante) plut6t que sur unetechnique unique de lutte.

Ces projets exigeraient necessairement desubstantiels moyens financiers et en personnel, dememe qu'un engagement de soutien de la part d'insti-tutions nationales.

Parmi les recherches prioritaires, nombreusessont celles qui touchent A des techniques ou desmethodes qui sont actuellement l'objet d'etudesintensives dans des projets effectues sur une petiteechelle sur le terrain ou en laboratoire. Ces projetssont administres par la section Epidemiologie dugroupe de travail scientifique general Schistosomiase,ce qui etablit un lien entre les deux groupes de travail.

En ce qui concerne la chimiotherapie contre laschistosomiase, le groupe a note que si les pro-grammes de lutte anterieurs avaient vise A l'interrup-tion de la transmission, comme en temoigne le delindes taux de prevalence et d'incidence, un objectif pluspratique pour l'avenir pourrait etre la lutte contre lamaladie ou la morbidite. Cela impliquerait que, memesi la transmission se poursuivait, elle serait si faiblequ'elle n'entrainerait que peu ou pas de morbidite.Plusieurs approches applicables A la poursuite de cetobjectif ont ete suggerees et des investigations surleurs effets sont n&essaires et urgentes.Le groupe a egalement etabli des ordres de priorites

pour la recherche sur la lutte contre le mollusque hoteintermediaire; il s'agit notamment d'etudes sur lestechniques d'application des molluscicides, la luttebiologique et les modifications physiques deshabitats. Les etudes sur les aspects geographique etchronologique de la transmission de la schistosomiaseA l'interieur de zones determinees ont ete considereescomme particulierement importantes.Le groupe a examine le r6le de l'ecologie humaine

tant dans la transmission de la maladie que dans lalutte contre cette derniere, y compris des elements telsque les caracteristiques de comportement, l'educationpour la sante, et les mouvements de population A longterme comme A court terme. II a ete estime que denombreuses etudes dans ces domaines etaient en defi-nitive li&es A l'epidemiologie humaine et devaient, engeneral, etre encouragees en tant qu'elementd'evaluation plus complete des zones geographiques.Il a paru particulierement souhaitable de stimulerla recherche sur les pratiques d'education pour lasante et leur evaluation. En outre, les effets del'etablissement humain autour de collections d'eauartificielles et des nouveaux projets d'irrigation meri-tent l'attention.En matiere d'epidemiologie, le groupe a recom-

mande de proceder A des etudes visant A comparer de

nouvelles techniques diagnostiques dans differentessituations de transmission et A verifier leur validite; ila aussi insiste pour que soient effectues des essaisimmunodiagnostiques plurifocaux A l'aide d'anti-genes standardises. I1 a juge que diverses etudes clini-ques etaient n&essaires en ce qui concerne lescampagnes de lutte, y compris une recherche sur lesmodifications de l'allure de la morbidite dans l'infec-tion A schistosomes. Les techniques diagnostiques(parasitologiques ou immunologiques) doivent etreexplorees afin de determiner leur rapport cout/effica-cite pour la surveillance epidemiologique.La necessite d'etudes plus detaillees sur l'anatomo-

pathologie de la schistosomiase a ete soulignee et il ae recommande d'evaluer, par des techniquesnormalisees, la morbidite comparative due A l'infec-tion par une ou par deux especes. II a egalement etejuge important de poursuivre les recherches surl'association entre la schistosomiase et le cancer de lavessie et de l'intestin.Le groupe a note que des evaluations comparatives

des programmes et techniques informatises actuelle-ment employes dans des etudes epidemiologiques surla schistosomiase etaient indispensables et urgentes etil a suggere qu'une reunion informelle d'epidemiolo-gistes et de statisticiens serait utile A cet egard.

Recherche sur la maladie de Chagas

Un plan de recherche sur la maladie de Chagas a eteelabore A la premiere reunion du groupe de travailscientifique Maladie de Chagas en novembre 1977.aLes objectifs de ce plan ont ete approuves par lacomposante Chimiotherapie et Parasitologie(CHEMCHA) et la composante Immunologie(IMMCHA) du groupe de travail scientifique, qui onttoutes deux tenu leur deuxieme reunion A Geneve enavril 1979. Neanmoins, compte tenu des restrictionsbudgetaires, les deux groupes ont estime necessaire dereevaluer leurs programmes de recherche.

Les principaux objectifs de la section de chimio-therapie de CHEMCHA sont: 1) la mise au point demedicaments pour le traitement des malades, detoutes les parties de l'Amerique latine, atteints d'unstade quelconque de la maladie de Chagas, et 2) lamise au point de substances plus sires et plus activessusceptibles d'etre ajoutees au sang destine aux trans-fusions. Le projet global envisage comprend sixphases reliees entre elles: recherche fondamentale,chimiosynthese de medicaments nouveaux, selectionprimaire, selection secondaire, controle de l'innocuiteet essais cliniques des medicaments retenus.La section Parasitologie de CHEMCHA a etabli una Voir Bulletin de l'Organisation mondiale de la Sante, 56:

745-746 (1978).

ACTIVITES SCIENTIFIQUES OMS

nouvel ordre des priorites pour les trois prochainesannees et a groupe les sujets sous quatre rubriquesprincipales: detection des parasites, culture et recoltedes parasites, caracterisation des especes et dessouches, relations parasite/hote. II a ete estime que lesquatre etaient d'importance majeure et devaient etreetudiees concurremment, selon les priorites fixees.La composante IMMCHA du groupe de travail

scientifique a estime qu'il etait n&essaire de reviser lespriorites et de restreindre les objectifs A court termedu programme. En consequence, elle a defini troistypes de recherche relies entre eux qui doivent etreentrepris parallelement. Ce sont:

- la mise au point d'un modele animal de lamaladie de Chagas pour l'etude de la pathogenie et lesessais de medicaments;- l'etude des mecanismes intervenant dans les

manifestations chroniques de la maladie;- la mise au point d'un schema immunoprophy-

lactique efficace pour la prevention de l'infection.

Les progres dans la lutte contre la maladie deChagas dependront aussi d'une meilleure connais-sance de son epidemiologie. Des directives derecherche pluridisciplinaire sur l'epidemiologie de lamaladie de Chagas ont ete formulees par un atelier quis'est tenu A Brasilia du 16 au 19 juillet 1979. I1 a etedecide des moyens methodologiques destines A etreutilises dans les quatre secteurs de recherche ci-apres:- determination de la pathogenie de la maladie

ainsi que des variations geographiques de ses formescliniques;

etude de sa distribution et de sa prevalence;dynamique de sa transmission;procedures de surveillance epidemiologique de

la maladie.

Un autre aspect important a ete examine, A savoir laformation du personnel charge de conduire la re-cherche dans les domaines ci-dessus.Le principal objectif de cette reunion etait d'etablir

des protocoles uniformes pour la recherche epide-miologique, comportant les normes de base destineestant aux etudes de prevalence qu'aux etudes longi-tudinales et qui assureraient l'obtention de resultatscomparables dans les differentes regions geogra-phiques choisies pour y realiser ces etudes.

Les participants ont insiste sur la necessited'accorder toute l'attention voulue aux aspects socio-economiques et culturels qui exercent un effetdeterminant sur la prevalence de la maladie.

Les connaissances fournies par les etudes epidemio-logiques serviront A etablir les principes necessaires Al'elaboration de meilleures strategies de lutte destineesA 8tre appliquees et evaluees dans les regionsconcernees.

Recherches en matiere d'infectionsintestinales bactbriennes

Le Programme OMS de lutte contre les maladiesdiarrheiques entreprend un programme de recherchemondial sur les infections intestinales bacteriennesaigues, qui portera notamment sur les micro-organismes suivants: Vibrio cholerae 01 et vibrionsapparentes, V. parahaemolyticus, Escherichia coli,Campylobacter jejuni, Salmonella spp. (y comprisS. typhi), Shigella spp. et Yersinia enterocolitica. Despropositions de recherche dans les domaines de lamicrobiologie, de l'epidemiologie, de l'immunologieou de la mise au point de vaccins seront examinees.Priorite sera donnee aux projets touchant le plusdirectement la prevention et la lutte en matiere demaladies diarrheiques dans les pays en developpe-ment, et destines A etre executes dans ces pays ou encollaboration avec eux.En 1980-81, il sera accorde des contrats A concur-

rence de $25 000 par an et par projet. Les scientifiquesdesireux de recevoir un soutien sont invites A exposersuccinctement leurs activites et travaux anterieurs,ainsi que les objectifs et les grandes lignes du projetqu'ils proposent, dans une lettre adressee auDirecteur du Programme de lutte contre les maladiesdiarrheiques, Organisation mondiale de la Sante,1211 Geneve 27, Suisse. II leur sera fourni ulterieure-ment toutes precisions utiles et une formule type deproposition de recherche.Des programmes de recherche analogues sont

actuellement entrepris dans les domaines des diar-rhees a virus ainsi que de la mise au point de medica-ments et du traitement des maladies diarrheiquesaigues.

Normes relatives aux necessaires pourtitrage immunologique

L'emploi de n&essaires pour titrage immuno-logique en vue de mesurer une grande variete desubstances A doser (<<analytes»>) dans les liquidescorporels est maintenant bien entre dans l'usage et lesnecessaires produits par de nombreux fabricants etlaboratoires particuliers facilitent considerablementles soins de sante dans le monde entier. Cependant,certains de ces necessaires peuvent ne pas toujoursdonner des resultats fiables et uniformes. Plusieursorganismes nationaux et internationaux preparentdonc des specifications pour les necessaires diagnos-tiques.

Afin d'eviter les problemes qui pourraient surgir dufait de differences dans les diverses specificationsformulees, I'OMS a etabli des normes relatives aux

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necessaires pour titrage immunologique et leurscomposants. Elles remplaceront un ensemble decriteres recommandes anterieurement pourl'evaluation des reactifs destines au titrage radio-immunologique, publies par l'OMS en 1975,/ et ellessont censees s'appliquer A tous les n&essaires pourtitrage immunologique utilises dans les soins de sante,qu'ils soient assembles par des fabricants ou par deslaboratoires nationaux ou prives.Composer des necessaires est un processus

complexe qui exige une experience, des competenceset un investissement financier considerables et qui nedoit pas etre entrepris avant une minutieuse analysecout/efficacite preliminaire. Les normes formuleespar l'OMS ont pour objet d'aider A garantir qu'il estfourni suffisamment de renseignements pertinentspour permettre aux autorites nationales de contr6lede decider si un necessaire convient aux fins indiqueespar le fabricant.

Des preparations de reference correctementcaracterisees sont indispensables pour chaque systemeafin que sa specificite puisse etre verifiee et pourassurer que les valeurs obtenues ne sont pasinfluenc&es par d'autres substances susceptibles d'etrepresentes dans les echantillons eprouves. Chaqueautorite nationale de controle doit fournir ouapprouver les materiels de reference indispensablespour evaluer la specificite d'un necessaire.

L'etalonnage des necessaires pour la mesure desdiverses substances A doser pose des problemes diff&rents pour chacune d'elles. Les necessaires destines autitrage de substances chimiques pures telles que lessteroides ou certains medicaments doivent etreetalonnes par comparaison avec des &hantillons deces substances chimiques sous la forme la plus purequi soit. Les n&essaires destines au dosage despeptides, proteines et autres substances biologiques,qui ne peuvent etre completement caracterises par desmoyens chimiques et physiques, seront etalonnes parcomparaison avec des substances biologiques dereference convenables, dument etablies.

Les normes detaillees couvrent la fabrication, lacomposition et l'Ftiquetage des necessaires pourtitrage immunologique et de leurs elements. Des indi-cations sont donn&es pour l'evaluation des resultatsque fournissent les necessaires pour titrage immuno-logique dans les soins de sante, et l'annexe contient unglossaire des termes touchant A la methodologie destitrages immunologiques.

Des exemplaires des normes relatives aux neces-saires pour titrage immunologique, et d'autressystemes utilisant la liaison des proteines, peuvent etreobtenus sur demande adressee au Chef du service desProduits biologiques, Organisation mondiale de laSante, 1211 Geneve 27, Suisse.

b OMS, S&ie de Rapports techniques, N° 565, 1975.

Venins et anti-venins

Une reunion informelle de l'OMS s'est tenue AZurich (Suisse) du 24 au 27 septembre 1979 pourdiscuter de la coordination des travaux en cours dansle monde entier sur la caracterisation des venins et lastandardisation des anti-venins.

Les morsures de serpents et d'araignees et lespiqufres de scorpions produisent des 1esions et desdeces dans de nombreuses parties du monde, surtoutsous les tropiques ofi ils constituent souvent unimportant probleme de sante publique. Malheureuse-ment, les connaissances sur leur epidemiologie sontfragmentaires, principalement en raison de I'absencede donn&es statistiques fiables car ce ne sont pas desevenements sujets A notification. Parmi les chiffresmentionnes lors de la reunion, on notait: 8000morsures de serpents venimeux chaque annee auxEtats-Unis, avec 12 deces environ; 300 000 cas depiqfires de scorpions au Mexique chaque annee, avecenviron 1000 deces; plus de 100 000 deces annuels parmorsures de serpents en Asie du Sud-Est. Les partici-pants ont estime que l'utilisation de methodesd'immunodiagnostic telles que ELISA (titrage avecimmuno-adsorbant lie A une enzyme) pour evaluer lesvenins et les anti-venins, de meme que la collabora-tion avec des anthropologistes et des guerisseurs tradi-tionnels, devraient constituer un apport precieux auxdonnees epidemiologiques sur les piqfires venimeuses.

La reunion a examine les caracteres cliniquesimportants de 1'envenimation et etudie en detail ladisponibilite de venins et leur pharmacologie. It seraitirrealisable dans la pratique d'obtenir du venin dechacune des esp&es de serpents, mais il a ete jugepossible de se procurer ceux de toutes les especes quicausent des problemes majeurs de sante. Les ques-tions des difficultes rencontrees dans la standardi-sation des anti-venins, de l'efficacite clinique de cesderniers et des problemes que posent les reactionsadverses qu'ils suscitent, ont toutes e examin&es.I1 a ete decide qu'il etait necessaire de preparer unrapport detailIe et complet sur les indications cliniquesde l'utilisation des anti-venins, de meme qu'unmanuel sur le traitement des piqOfres d'animauxvenimeux. It convient d'accorder une plus grandeattention aux especes de serpents ou de scorpions quijouent un role important, et d'encourager des essaiscliniques d'anti-venins sur l'homme plutot que sur desmodeles animaux.

Les participants A la reunion ont note que desreactifs internationaux de reference pour les veninssont n&essaires A des fins de recherche comme pour lapreparation d'etalons internationaux d'anti-venins. Itconvient de standardiser les m'ethodes de titrageutilisees pour la mesure de 1'activite des anti-venins,notamment leur capacite de neutraliser les proprietes

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letales, defibrinantes, hemorragipares et necrosantesdes venins. De nouvelles recherches sont necessairessur la valeur des epreuves immunologiques dans lediagnostic et le traitement des personnes qui ont etepiquees, ainsi que sur les effets paraspecifiques desanti-venins, particulierement dans les cas oiu l'on nedispose pas d'un anti-venin specifique. II convient dereunir des renseignements plus precis sur les reactionsprecoces comme sur les reactions tardives a l'enveni-mation, et un effort particulier doit etre fait pourdecouvrir des epreuves plus efficaces pour prevoir depossibles reactions aux anti-venins.On peut se procurer des exemplaires du rapport de

la reunion de Zurich, sur demande au Chef du servicedes Produits biologiques, Organisation mondiale dela Sante, 1211 Geneve 27, Suisse.

Rhumatisme articulaire aigu etcardiopathie rhumatismale

Une reunion interregionale s'est tenue au Bureauregional OMS pour l'Asie du Sud-Est du 21 au 23novembre 1979 afin de passer en revue 1'experienceacquise grace A un projet OMS de lutte contre lerhumatisme articulaire aigu et la cardiopathie rhuma-tismale dans la collectivit6, et d'esquisser une strategiepour la prevention de la cardiopathie rhumatismale al'echelle mondiale et particulierement dans les pays endeveloppement.Ce projet,c coordonne par le Siege de l'OMS et

commence en 1972, a ete effectue dans sept centres: laBarbade, Le Caire, Chypre, Lagos, New Delhi,Teheran et Oulan Bator. L'etude a ete elargie a uncertain nombre de pays d'Amerique latine en1975-1976 par le Bureau regional OMS pour lesAm6riques.

Les trois principaux objectifs etaient:

e'tablir une surveillance des cas connus derhumatisme articulaire aigu et de cardiopathie rhuma-tismale dans les collectivites concernees, en vue deprevenir les rechutes;

demontrer la faisabilite de la lutte contre lacardiopathie rhumatismale dans les collectivites pardes programmes pilotes qui pourraient ensuite etreetendus a une plus vaste population;

recueillir des renseignements sur l'incidence et laprevalence de la maladie, son histoire naturelle, lefardeau qu'elle represente pour la collectivite, le coOtdes programmes preventifs et la reponse des malades(y compris des facteurs tels que rendez-vous manques,proportion des abandons et effets de la migration-entrees et sorties-dans les zones etudiees).

c Un rapport complet sur cette etude sera pubfie dans un numeroulterieur du Bulletin.

Au cours de l'etude collective, pres de 3000 maladesatteints de rhumatisme articulaire aigu et de cardio-pathie rhumatismale ont e enregistres dans les septcentres. Environ 5500 fiches d'observations ont erecues, mais cela ne represente que 54% du nombreprevu. Les chiffres mensuels montraient une distri-bution irreguliere des enregistrements initiaux, qui nepouvait pas s'expliquer par d'eventuelles tendancessaisonnieres. II est egalement apparu que, danscertains centres, la couverture des malades etaitbiaisee en faveur soit des enfants, soit des adultes.Quoiqu'une couverture seulement partielle des collec-tivites visees dans le projet ait ete assuree, une grandequantite de renseignements precieux a e neanmoinsrecueillie.

L'administration reguliere de penicilline en vue deprevenir les rechutes de la maladie etait mentionn6edans les antecedents d'environ 25% de l'ensemble dessujets qui avaient eu un rhumatisme articulaire aiguevolutif. Les autres n'avaient recu aucun traitementprophylactique (350o) ou ne recevaient de la penicil-line que de temps A autre. Une prophylaxie par lapenicilline avait ete administree dix fois ou plus A38,3% des malades au cours de la premiere ann&ed'observation, A 58,4% pendant la deuxieme, A66,6% pendant la troisieme et A 79,8% pendant laquatrinme. II y a donc eu une tendance A une prophy-laxie plus r6guliRre, au moins parmi les sujets pourlesquels on disposait de fiches d'observation. L'indo-cilite du malade etait la raison la plus frequemmentcitee pour expliquer la non administration de traite-ment prophylactique.En ce qui concerne les effets de la prophylaxie, la

proportion de malades ayant eu des infectionsstreptococciques ttait A peu pres trois fois plus elev6eparmi ceux qui n'avaient pas requ de traitementprophylactique ou n'en avaient requ que de temps entemps, que chez ceux qui avaient requ la seriecomplete. Fait encore plus important: la proportionde sujets ayant dans leurs antecedents une ouplusieurs crises de rhumatisme articulaire aigu etaitdix fois plus elevee chez les sujets ayant requ laprophylaxie la plus reduite que chez les sujets quiavaient beneficie de la totalite du traitement. I1 y avaitegalement des differences tres nettes au point de vuedes admissions A l'hopital: ainsi, pendant la premiereannee d'observation, 17% de ceux qui avaient requ laprophylaxie la plus reduite ont ete une fois admis Al'hOpital, contre 5,8% de ceux qui avaient requ laprophylaxie complete.

Les donnees provenant des pays d'Amerique latineparticipant A l'etude entreprise par le Bureau regionalOMS pour les Ameriques, A savoir l'Argentine, laBolivie, le Bresil, le Chili, la Colombie, l'Equateur, lePerou et le Venezuela, sont encore incompletes, maisune analyse intermediaire montrait certainestendances generales. Au total, 2546 malades ont ete

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enregistres depuis octobre 1975; 28%/o d'entre eux pre-sentaient un episode de rhumatisme articulaire aiguau moment de l'enregistrement initial et, parmi ceux-ci, 87% appartenaient au groupe d'age 5-14 ans. Lesprogrammes prophylactiques auxquels le taux le pluseleve de malades se sont plies semblent etre ceux quietaient le plus intimement integres aux services desante existants et ceux qui recevaient le soutien le plusactif de la collectivite.

D'apres l'experience acquise A ce jour dans ceprojet, il est clair que la lutte contre le rhumatismearticulaire aigu et la cardiopathie rhumatismale dansles collectivites des pays en developpement est chosefaisable bien qu'elle se heurte A de nombreuses diffi-cultes. Meme lorsque la proportion des malades suivisne representait qu'environ 50%, les benefices ont eteconsiderables, particulierement en ce qui concerne lareduction des depenses pour soins de sante. II a e

montre que, si la prophylaxie complete etait haute-ment efficace et donc desirable, une prophylaxiepartielle etait preff&able A l'absence de touteprophylaxie. Ainsi, les pays en developpement nedoivent pas etre d&courages d'etabfir des programmesvisant A lutter contre le rhumatisme articulaire aigumeme s'il est peu probable qu'ils atteignent un degretres eleve d'efficacite.La reunion a examine les rapports en provenance

d'un certain nombre de pays montrant que le rhuma-tisme articulaire aigu et la cardiopathie rhumatismaleont une grande importance au point de vue de la santepublique dans les pays en developpement, d'unemaniere generale. Les tactiques et strategies appli-cables a la prevention et A la lutte ont fait l'objet d'unexamen approfondi, surtout en ce qui concerne lespays en developpement.

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