Andres de Andres de

la Cerdala Cerda

Enero 2005Enero 2005

Definicion

• Es una enfermedad autosomica resesiva del metabolismo del cobre, la que determina una acumulacion toxica del cobre en el higado, cerebro, riñon, ojo y hueso.

Epidemiologia

• La prevalencia es estimada en 1/30.000

• Hombres y mujeres son afectados por igual

• Se inicia entre los 10 a 40 años con un pick en los 20 años

• Casos raros en edades tempranas y sobre los 50 años

Genetica

• Herencia autosomica resesiva, gen identificado el ATP7B ubicado en el cromosoma 13.

• Existen mas de 150 mutuaciones.

• ATP7B codifica a ATP asa ligadora de cobre de membrana.

Fisiopatologia

• El cobre es un elemento traza, actua como cofactor de numerosos sistemas enzimaticos.

• Los requerimiento son de 1mg/dia, si hay un exceso de 0,25mg/dia debe ser excretado por la bilis . Tiene que estar unido a ceruloplasmina. Libre es toxico llevando a muerte celular.

• Presumiblemente el exceso de cobre fomenta la formacion de radicales libres de oxigeno llevando a la muerte celular.

Fisiopatologia• Se especula que la ATPasa anormal, no cumple

la funcion de incorporar cobre a la ceruloplasmina y excretarlo por la bilis.

• Cobre libre se acumula en el higado donde su capacidad de acumularlo se supera, llevando a la acumulacion en otros tejidos.

• La excrecion urinaria de Cu aumenta pero es incamas de adecuar la sobrecarga de Cu.

• Los niveles de ceruloplasmina estan bajos en el Wilson, debido a mayor destruccion mas que falla en la produccion.

• La ceruloplasmina unida a Cu es resistente a proteasas, sin union es vulnerable.

Presentacion clinica

• Puede tener diversas manifestaciones sin embargo tres subtipos clinicos se reconocen. Hepatico, neurologico y siquiatrico.

Presentacion clinica. Hepatico• Puede ir de una hepatitis fulminante, hepatitis cronica,

cirrosis o insuficiencia hepatica.• La hepatitis aguda y cronica asemeja a una hepatitis

viral excepto que la serologia es negativa (excepto en los expuestos previamente)

• Los con falla fulminante son mas frecuentemente mujeres con ictericia, ascitis, encefalopatia, transaminasas y fosfatasas alcalinas elevadas moderadamente, coagulopatia mas una anemia hemolitica coombs (-). La mortalidad es elevada

• La forma cirrotica asemeja a una alcoholica pero sin el antecedente de ingesta de OH.

Presentacion clinica. Neurologica.

• Incluye parkinsonismo, temblor, distonia (cervical focal/cranial o generalizada), disartria y ataxia cerebelosa.

• El temblor es el sintoma mas frecuente ocurre en 50% casos. Se ve de reposo, postural o de accion. Proximal o distal y variable en amplitud.

• El temblor de extremidades de alta amplitud “wing beating”es caraceristico como el risus sardonicus.

Presentacion clinica. Neurologica.

• La cerebelosa combinan ataxia de la marcha, temblor de intencion, incordinacion y scanning disartria. El corea es poco comun.

• La edad de presentacion es mas tardia que la hepatica. Muchos wilson neurologicos tienen falla hepatica subclinica

• Crisis convulsivas son mas frecuentes que la poblacion general con una prevalencia estimada en 6,2%. Es comun en jovenes y post inicio de tto.

Presentacion clinica. Psiquiatrica.

• Generalmente ocurre despues del inicio de los sintomas hepaticos o neurologicos.

• Presentan distrctibilidad, labilidad emocionalcon irritabilidad, depresion, sicosis con catatonia, paranoia, impulsividad, preocupacion sexual, comportamiento autodestructivo. Falla moderada cognitiva ocurre pero demencia es raro

Otras manifestaciones

• Los signos oftalmologicos incluyen el anillo de Kayser Fleisher causado por la deposicion de cobre en la membrana de Descemet’s en la cornea y cataratas en girasol por la acumulacion el el cristalino.

• La patologia de huesos y articulaciones incluye osteoporosis,osteomalacia, raquitismo, articulaciones hipermoviles y osteoartrosis prematura.

Otras manifestaciones

• Las manifestaciones renales incluyen la aminoaciduria, hipercalciuria, hiperfosfaturia y nefrocalcinosis.

• La piel presenta hiperpigmentacion en la zona anterior de las extremidades inferiores.

• Se menciona ademas anemia hemolitica coombs (-)

Evaluacion diagnostica

• La clave esta en sospechar esta enfermedad en todo joven con movimientos anormales. El tratamiento temprano previene la progresion y el daño de la enfermedad.

Ceruloplasmina serica

• Esta baja en el 75% de los Wilson hepaticos y en un 90% de los neurologicos.

• Ceruloplasmina normal no descarta la enfermedad

• 10 a 20% de los portadores asintomaticos tiene niveles reducidos indicando un resultado falso positivo

Cobre urinario en 24 horas

• La excrecion urinaria de cobre en los Wilson sintomaticos siempre excede los 100ug/día

• Por algunos es considerado el test mas util dentro de los noinvasivos.

• Puede estar elevado en sinfrome nefrotico, falla hepatica de otra causa, etc.

Examen con lampara de hendidura

• La mejor manera de detectar el anillo de kayser fleisher es con lampara de hendidura examinada por un oftalmologo.

• Siempre esta presente en los neurologicos y siquiatricos aunque hay casos descritos de ausencia

• No esta presente en los presintomaticos o en los hepaticos

Biopsia hepatica

• Es considerado el parametro de oro para el diagnostico de Wilson.

• Debido a lo invasivo se deja solo cuando no se logra el diagnostico con los no invasivos

• Los presintomaticos o sintomaticos generalmente tienen elevados los niveles hepaticos de cobresobre los 200ug/gr tejido seco (normal es 20 a 50ug)

Cobre serico

• El cobre serico total no es diagnostico ya que puede estar bajo, alto o normal

Test de cobre radioactivo• Se administra Cu radioactivo oral, se mide el

Cu sanguineo radioactivo a las 24 y 48 hrs.

• El patron normal muestra un ascenso inicial en sangre seguido de una reduccion debido al depuramiento por el higado, luego un nuevo ascenso por la union a la ceruloplasmina que vuelve al torrente sanguineo.

• En Wilson por la disminucion de ceruloplasmina siempre esta bajo o normal.

RNM

• Atrofia generalizada que incluye ganglios de la base, sust blanca subcortical, mesencefalo y puente.

• Se aprecian regiones hipodensas envueltas por regiones con aumento de señal, presumiblemente debido a edema o desmielinizacion

Spectroscopia y PET

• El NAA es marcador neuronal mientras que colina es marcador de sintesis de fosfolipidos y acetilcolina.

• Niveles de NAA y Cho estan reducidos en gl base en Wilson. El primero por perdida neuronal el segundo se desconoce

• PET con fluoro-desoxiglucosa muestra metabolismo anormal en striado y cerebelo en Wilson.

Tratamiento

Penicilamina

• Es el primer medicamento desarrollado efectivo para el tto de Wilson

• Actua como quelante de cobre• El Cu unido se excreta por la orina a razon de

10-15mg/24 hrs• Se administra con estomago vacio en dosis de

250mg• La mejoria aparece en algunas semanas a

meses. El temblor y el sd cerebeloso mejora mas que la distonia o sintomas SQ

Penicilamina

• 1/3 de los pacientes empeora su sintomatologia con el inicio de la terapia

• Ocurre al movilizar cobre se deposita en el cerebro.

• Puede aparecer rash oesinofilia, trombocitopenia y linfoadenopatias en forma aguda

• En forma cronica se descibe supresion medular, LES like, sd goodpasture y penfigo

Triantene

• Quelante de Cu con mecanismo similar a PCM

• No es tan poderoso como PCM, pero no tiene hipersensibilidad, no preduce deterioro inicial.

• Indicado en casos de intolerancia a PCM

Zinc

• Actua reduciendo la absorsion gastrointestinal de cobre. Induce formacion de metaliotonina el cual atrapa al CU en las celulas inyestinales eliminandolo posteriormente en las heces con la descamacion de estas.

• Hay un delay de 2 semanas en la formacion de metaliotonina

• No tiene efecto teratogenico. Se da 50 mg/dia.• Uso preferente como terapia de mantencion oen

Wilson presintomaticos.

Tetratiomolibdato

• No ha sido aprobado por la FDA.

• Reduce la absorsion gastrointestinal de Cu formando un complejo con la albumina impidiendo el paso por la mucosa intestinal. Se elimina por las heces

• Mas rapido que Zn.

• Dosis de 20-60mg por 3 veces.

Transplante de higado

• Unica terapia efectiva en pacientes que debutan con hepatitis fulminante, ya que la mortalida es alrededor de 100%

• No esta indicada para mejora neurologica en ausencia de falla hepatica

• Si en pacientes con falla cronica hepatica con hipertension portal.

Plasmaferesis

• Existe muy poca experiencia al respecto

• Existe un solo reporte donde mejoro la anemia hemolitica en un paciente con hepatitis fulminate. Evento que compenso al paciente para el trasplante.

• Muchas gracias