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Wirkungen und Nebenwirkungen von Analgetika

Prof. Dr. med. Gerd Mikus

Abteilung Klinische Pharmakologie und PharmakoepidemiologieUniversitätsklinikum Heidelberg

[email protected]

Wirkungen und NebenwirkungenVon Analgetika


Was ist Schmerz?Der Schmerz ist eine unangenehme Sinnesempfindung, die mit einem

unangenehmen Gefühlserlebnis verbunden ist und mit einer Gewebeschädigung verbunden

sein kann.


Was ist Schmerz?

Unterscheidung zwischen emotionalen und sensorischen Aspekten

Schmerzen sind auch dann Schmerzen, wenn keine organischen Ursachen vorliegen.

• Schmerz trägt im Vergleich zu den anderen Sinnen wenig zum Erkennen der Umwelt bei.

• Schmerzsinn gibt nur Information über den Zustand des Körpers, über Bedrohung von innen und außen.

• Zum Erkennen der Schmerzursache werden die anderen Wahrnehmungsapparate benötigt.


Schmerzdifferenzierung: Dauer

Akuter Schmerz

• Warn- und Schutzfunktion

• bewirkt schmerzmeidendes bzw. heilungsförderndesVerhalten (Bettruhe, Humpeln)

• endet, wenn Körper wieder hergestellt (Sekunden bis max. Wochen)


Schmerzdifferenzierung: Dauer

Chronischer Schmerz• per Definition länger als 6 Monate oder periodisch• Dauerschmerz (Tumor), periodischer Schmerz (Migräne)• Ausdruck bleibender pathophysiologischer Veränderung,

d.h Dauerschaden (Arthrose)• vegetative Begleitreaktionen: Herzfrequenz, Blutdruck,

Pupillenerweiterung, Reflexe, Muskelspannungen, Gänsehaut, Schweißausbrüche

• affektive Begleiterscheinungen: Angst, emotionaler Streß, Depressionen

• psychologische Ursachen möglich• Umbau von Nervenzellstrukturen, Überempfindlichkeit

(Schmerzgedächtnis)


Schmerztherapie

Stufe-I:Periphere Analgetika: Acetylsalicylsäure, Paracetamol, Metamizol, NSAR.Bei einer dauerhaften Anwendung über Monate oder Jahre können allerdings durch manche dieser Medikamente Schäden an der Magen- und Darmschleimhaut entstehen.

Stufe-II:Schwache Opioide: Tilidin, DHC, Tramadol.Die Kombination von zentralwirksamen schwachen Opioiden mit Medikamenten der Stufe-I verbessert die Schmerzlinderung.Die Substanzen der Stufen I+II greifen jeweils an unterschiedlichen Stellen im Körper an.

Stufe-III:Opiate: Morphin, Hydromorphon, Oxycodon, FentanylErsatz der Opiode der Stufe-II.Die Substanzen der Stufen I+II greifen wie Stufe-II jeweils an unterschiedlichen Stellen im Körper an.

Ko-Medikation:Unterstützung der Wirkung durch verstärkende Stoffe, die alleine nicht analgetisch wirksam sind.


3 Grundsätze

1. Nach Stufenschema2. Oral3. Festes Zeitschema


Wirkungen der Opioide

Zentrale Wirkungen

analgetisch

sedativ

tranquillisierend

euphorisierend

atemdepressiv

antitussiv

emetisch/antiemetisch

antidiuretisch (AVP)

Miosis

Sucht – nicht bei Schmerz!

Periphere Wirkungen

Pyloruskonstriktion

spastische Obstipation

erhöhter Tonus- der Gallenwege

- der Blasenmuskulatur

Dilatation der Blutgefässe (Hypotonie)

HistaminfreisetzungHautrötung

UrtikariaJuckreiz

Bronchospasmus

MorphinTrias


Individuelle Opioid-Rezeptor-Bindung

Wirkstoff Opioid-Rezeptorμ κ

Pethidin + + +

Pentazocin #++ ++ +

Codein + +

Morphin +++ + ++

Oxycodon +++ +

Methadon +++ + ++

Buprenorphin ++/# #/++ +++

Fentanyl +++ + +

#-antagonistisch


Individualisierung der Opioid-Therapie

Verschiedene Opiatrezeptoren

Genetische Varianten der Rezeptoren

Dynamik der Rezeptoren

Unterschiedliches Bindungsverhalten der

verschiedenen Opioide an die Rezeptoren


WHO-Stufenschema

Paracetamol, Ibuprofen,Acetylsalicylsäure

+ unterstützende Maßnahmen

Stufe 1

Nicht-Opioidanalgetika

Stufe 2

Schwache Opioide

Codein, TramadolDihydrocodein, Tilidin

+ Nicht-Opioidanalgetika


Stufe 3

Starke Opioide

Morphin, Buprenorphin,Pethidin, Fentanyl, Oxycodon, Hydromorphon

+ Nicht-Opioidanalgetika



Stufe 1 WHO-Schema

• saure, antipyretisch-antiphlogistischeAnalgetika– Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Diclofenac

• nicht saure, antipyretische Analgetika– Paracetamol, Metamizol, Phenazon,

Propyphenazon• Analgetika ohne antiphlogistische und

antipyretische Eigenschaften– Flupirtin, Nefopam


Codein (Stufe 2 WHO-Schema)

Wie wirkt Codein?

NH

CH3

HO

H3CO

O

H

H

O

H3CO

CH3HN

O

COOH

OH

OH

OH

O

Codein-6-glukuronidMorphin

CH3NH

HO

O

H

HO

H3CO

NHH

HO

O

H

Norcodein

Codein

Norcodein-6-GlukuronidNormorphinNormorphin-3-GlukuronidNormorphin-6-GlukuronidMorphin-3-GlukuronidMorphin-6-Glukuronid

CYP2D6


Nortilidin

Tilidin

CYP3A4CYP2C19

Bisnortilidin

?

Bioverfügbarkeit 8 %Renale Ausscheidung 90 %Nortilidin ist die Wirksubstanz

Tilidin (Stufe 2 WHO-Schema)

Weiss et al., Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol,2008


Nortilidin

Tilidin

CYP3A4CYP2C19

Bisnortilidin

?

20

0.75

3

Voriconazol

Tilidin Interaktion


Analgetika der WHO-Stufe 3: Morphin

PHARMAKOKINETIK Darreichungsformen Oral, instant release, retard, Suppositorien, Tropfen,

Injektion, Infusion Wirkdauer – 24 h First-pass Metabolismus führt zu geringer

Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe (~30%). 30% Plasma Protein Bindung

VORTEILE: Applikationsformen für fast jeden Bedarf vorhanden Gute analgetische und anxiolytische Wirkung

NACHTEILE: Kein Einsatz bei Durchbruchschmerzen

(Retardierung)

MorphinMorphin



N

O

HO

HO

HO

HO

CH3

O

N

H

H

H O

COOH

OH

OH

HO OH

H

H

HO

O

CH3

O

N

COOH

OH

OH

HO

Morphin

Normorphin

Morphin-3-glucuronid


55-60%

4%5-10%

N

O

CH3

HO

HO

N

O

HO

HO

HO

HO

CH3

O

N

H

H

H O

COOH

OH

OH

HO OH

H

H

HO

O

CH3

O

N

COOH

OH

OH

HO

Morphin

Normorphin



55-60%

4%5-10%

N

O

CH3

HO

HO



M Holthe et al., Pharmacogenomics Journal 2003.

METABOLISMUS ÜBER GLUCURONYL-TRANSFERASEN UGT B > UGT 1A1, UGT 1A3

ENTEROHEPATISCHE RECIRCULATION

AUSSCHEIDUNG DER GLUCURONIDE ÜBER DIE NIERE

!! KUMULATION !!


Analgetika der WHO-Stufe 3: Hydromorphon

PHARMAKOKINETIK Darreichungsformen Oral, retardiert und nicht retardiert

Wirkdauer – 24 h First-pass Metabolismus, Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe ~30-40% 8% Plasma Protein Bindung

VORTEILE: Keine aktiven Metabolite Geringes Interaktionspotential Geringes Kumulationsgefahr

NACHTEILE: Eher ungeeignete Substanz zur Einstiegsmedikation der Stufe 3 Kein Einsatz bei Durchbruchschmerzen (Retardierung) Retardgalenik: Kapsel ist zu öffnen


Analgetika der WHO-Stufe 3: Hydromorphon

HO

O

O

HH N

CH3H

HO

O

O

HH NH

H

HO

HO

O

HH N

CH3H

hydromorphone

norhydromorphone

hydromorphol (6a +6b)

-3-conjugates

CYP3A4

• Kaum Interaktionen bekannt, wird aber mit bekannten CYP3A4 Hemmstoffen verabreicht (z.B. Erythromycin, Itraconazol)

• Keine systematischen Untersuchungen zu Interaktionen

• Einzelne alte Fallberichte


Analgetika der WHO-Stufe 3: Oxycodon

PHARMAKOKINETIK Darreichungsformen Oral retardiert, inject

Wirkdauer – 12 h First-pass Metabolismus nicht so stark

ausgeprägt, Bioverfügbarkeit nach oralerGabe (~60%).

30% Plasma Protein Bindung

OxycodonOxycodon

VORTEILE: Große therapeutische Breite Gute geeignete Substanz zur Einstiegsmedikation der Stufe 3 Wenig Interaktionsstudien

NACHTEILE: Kein Einsatz bei Durchbruchschmerzen (Retardierung) Retardgalenik geht beim Zermörsern verloren


Oxycodon

oxymorphol (6a +6b)

O

HO

O

HOH N

CH3H

H3C

O

O

O

HOH N

CH3H

H3C

HO

O

O

HOH N

CH3H

O

O

O

HOH NH

H

H3C

HO

O

O

HOH NH

H

HO

HO

O

HOH N

CH3H

oxycodone

oxycodol (6a +6b)

oxymorphone

noroxymorphone

noroxycodone

CYP2D6

conjugates

CYP3A4


Unerwünschte Wirkungen von Opioiden

Toleranzentwicklung in Bezug auf Nebenwirkungen ist möglich.Aber: Gerade die Obstipation verschlimmert sich im Lauf der Zeit!

Toleranzentwicklung in Bezug auf Nebenwirkungen ist möglich.Aber: Gerade die Obstipation verschlimmert sich im Lauf der Zeit!

Mutschler et al.: Arzneimittelwirkungen kompakt, Stuttgart 2006

Häufige Opioid-bedingte Nebenwirkungen

Übelkeit

Erbrechen

Müdigkeit

Obstipation

initial unter Langzeittherapie


Primär Antagonist an den µ-Rezeptoren (κ, δ)

Keine Agonisten Aktivität

Initialdosis 0.4 - 2 mg i.v., i.m., s.c.

Wirkdauer des Antagonismus nur 30-45 min

NaloxonNaloxon


GEHIRNGEHIRN

LEBERLEBER KÖRPERKÖRPER

HERZHERZ

DARMDARM

Zentraler Antagonismus

Naloxon – intravenös


GEHIRNGEHIRN


HERZHERZ

DARMDARM

Hoher

first-p

ass

Metabol

ismus

Naloxon – oralBioverfügbarkeit 2 %


OxycodonOxycodon NaloxonNaloxon

Oxycodon/Naloxon2:1

Retardierung


GEHIRNGEHIRN


HERZHERZ

DARMDARM

Lokaler AntagonismusLokaler Antagonismus

Keinzentraler

Antagonismus

KeinKeinzentraler zentraler

AntagonismusAntagonismus

RetardierungRetardierung

OxycodonOxycodon Naloxon – oral


Oxycodon + Naloxon

Änderung der Darmfunktion (Bowel Function Index) in Abhängigkeit von der Naloxon-Dosis

Hopp et al. Schmerz 19 (2005) Suppl. p. 103

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(ITT

)

-22

-20

-18

-16

-14

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

2nach 1 Woche nach 4 Wochen nach 2 Wochen ohne Naloxon (follow up)

Naloxon PlaceboNaloxon 10 mgNaloxon 20 mgNaloxon 40 mg

NA

S (0

-10

0)

Erhaltungsphase

+ 40-80 mg Oxycodon


Zusammenfassung• Schmerzen lassen sich nicht objektiv beschreiben

• Variabilität in der Pharmakokinetik und der Rezeptorausstattung

• WHO Stufenschema zur Schmerztherapie

• Stufe 2: Pro-Drugs mit Interaktionsmöglichkeiten

• Stufe 3: Morphin Goldstandard?

• Lange Wirkdauer der stark wirksamen Opioide durch Retardierung bzw Pflasterapplikation

• Neue Möglichkeiten zur Reduktion der Nebenwirkungen

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