Workshop Implementação do CTD

no BrasilIntrodução aos guias M4S (R2) e M4E (R2)

Juliana Schwarz Rocha

14 de março de 2018

Agenda13:30 – 14:00 Introdução aos Guias do ICH M4S (R2) e M4E (R2)

Módulo 4: organização dos relatórios de estudos não clínicosMódulo 5: organização dos relatórios de estudos clínicos

Módulo 2Visão Geral Não Clínico (Módulo 2.4) Resumos Não Clínico (Módulos 2.6)Visão Geral Clínica (Módulo 2.5) Resumos Clínicos (Módulos 2.7)

Guias ICH

2002

2016

Visão Geral

30 páginas

100 à 150 páginas

30 páginas

50 à 400 páginas

M4S (R2) Segurança

M4E (R2)Eficácia

NíV

ELD

E D

ETA

LHE

2.3

2.4

2.6

2.5

2.7

4.1 4.2 4.3 5.1 5.2 5.3 5.4

Módulo 4M4S (R2)

5

Módulo 5M4E (R2)

Módulo 4

Módulo 4

Módulo 5

Separados por Indicação

Módulo 4M4S (R2)

Módulo 5M4E (R2)

o Relatórios de eficácia e segurança devem seguir o guia ICH E3

o Considerar o objetivo principal do estudo para determinar sua localização no M5• Ordem de apresentação

dos estudos (5.3.5): Indicação Tipo de controle (placebo) Duração

o Um documento por relatórioo Estabelece ordem na qual os

estudos devem ser apresentados

• Estudos in vitro antecedem os in vivo

• Ordem de apresentação de estudos similares: espécie via duração (menor primeiro)

Relatório dos EstudosRelatório dos Estudos4.2 5.3

Estrutura do Relatório ClínicoR

ELA

TÓR

IO

2. Sinopses 1; 3 a 15 Clinical Study Report

AP

ÊND

ICES

16

.1

16.1.1 Protocol and Amendments16.1.2 Sample Case Report Forms (CRF) 16.1.3 List of IRBs e consent forms 16.1.4 List and description of investigators and sites16.1.5 Signature page16.1.6 Listing of patients receiving test drugs16.1.7 Randomizations scheme16.1.8 Audit certificates and reports16.1.9 Documentation of statistical methods and analysis plan16.1.10 Interlaboratory standarization methods16.1.11 Publications based on the study 16.1.12 Important publications referenced in the report

16.2.1 Discontinued patients16.2.2 Protocol deviations16.2.3 Patients excluded from efficacy studies16.2.4 Demographic 16.2.5 Compliance and/or drug concentration data16.2.6 Individual efficacy response data16.2.7 Adverse event listings 16.2.8 Listing of individual laboratory measurements by patient

Estrutura do Relatório ClínicoC

RF 16.3.1 CRFs for deaths, other SAEs and withdrawals for AE

16.3.2 Other CRFs submitted

AP

ÊND

ICES

16

.2D

ATA

LI

STIN

GS Data tabulations

Data listings (SDTM)Analysis datasets (ADAM)

Relatório de Estudo ClínicoR

ELA

TÓR

IO D

E ES

TUD

O C

LíN

ICO

1. Title Page2. Synopsis3. TOC4. List of Abbreviations and Definition of Terms5. Ethics6. Investigators and Study Administrative Strucuture7. Introduction8. Study Objectives9. Investigational Plan10. Study Patients11. Efficacy Evaluation12. Safety Evaluation13. Discussion and Overal Conclusions14. Tables and Figures (1. Demo, 2. Efficacy, 3. Safety)15. Reference List

Visão Geral Não Clínico2.4

Visão Geral Clínica2.5

2.6 2.6 Resumo Não Clínico2.6.1 Introdução2.6.2 Resumo descritivo farmacológico2.6.3 Resumo farmacológico (tabela)2.6.4 Resumo descritivo farmacocinético2.6.5 Resumo farmacocinético (tabela) 2.6.6 Resumo descritivo toxicológico2.6.7 Resumo toxicológico (tabela)

2.7 Resumo Clínico2.7.1 Resumo dos métodos biológicos, farmacêuticos e analíticos2.7.2 Resumo dos estudos farmacológicos 2.7.3 Resumo da eficácia clínica2.7.4 Resumo da segurança clínica2.7.5 Referências2.7.6 Sinopses de estudos individuais

2.7

Módulo 2 Resumos

Resumo Não Clínico

2.6.1 Introdução

2.6.2 Resumo descritivo farmacológico

2.6.3 Resumo farmacológico (tabela)

2.6.4 Resumo descritivo farmacocinético

2.6.5 Resumo farmacocinético (tabela)

2.6.6 Resumo descritivo toxicológico

2.6.7 Resumo toxicológico (tabela)

Total de 100 à 150 páginas

2.6

Módulo 2 Resumos

2.6 Resumo Não Clínico

2.6.1 Introdução

– Introduzir o fármaco e produto, incluindo dados sobre a molécula, classe terapêutica, formulação, dose, posologia e indicação

2.6.2 Resumo descritivo farmacológico

– 2.6.2.1 Resumo abreviado (2-3 páginas)

– 2.6.2.2 Farmacodinâmica primária (mecanismos de ação ligados ao efeito do fármaco)

– 2.6.2.3 Farmacodinâmica secundária (outros efeitos do fármaco)

– 2.6.2.4 Estudos farmacológicos de segurança

– 2.6.2.5 Estudos farmacodinâmicos de interações medicamentosas

– 2.6.2.6 Discussão e conclusão

2.6.3 Resumo farmacológico em formato tabelar– M4S guideline - Appendix B

2.6.4 Resumo descritivo farmacocinético

– Resumo abreviado (2 – 3 páginas)

– Métodos analíticos

– Absorção (extensão e taxa de absorção)

– Distribuição (distribuição nos tecidos, ligação proteica, barreira placentária)

– Metabolismo (estrutura e quantidade de metabólitos, vias metabólicas, primeira passagem hepática, estudos do citocromo P450, etc.)

– Excreção (rota e extensão da excreção, excreção no leite)

– Estudos farmacocinéticos sobre interações medicamentosas

– Outros estudos farmacocinéticos

– Discussão e conclusão

2.6.5 Resumo farmacocinético em formato tabelar

2.6 Resumo Não Clínico

2.6.6 Resumo descritivo toxicológico– Visão geral (até 6 páginas)

– Toxicidade de dose única

– Toxicidade de doses repetidas

– Genotoxicidade

– Carcinogenicidade

– Toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento fetal

– Estudos em animais jovens

– Tolerância local

– Outros estudos toxicológicos

– Discussão e conclusões

2.6.7 Resumo toxicológico em formato tabelar

2.6 Resumo Não Clínico

Visão geral dos estudo não clínicos realizados e estratégia utilizada para a definição de tais estudosAnálise crítica e integrada dos dados farmacológicos, farmacocinéticos e toxicológicosComparar os parâmetros farmacocinético em animais e humanosDiscutir os efeitos tóxicos observados, avaliando se há diferenças entre doses, espécies, gêneroAvaliação das impurezas e degradantes encontrados no produto incluindo discussão sobre a concentração dessas substâncias nos lotes utilizados nos estudosAnalisar a relevância clínica dos dados não clínicos

2.4 Visão Geral Não Clínico

Visão Geral Clínica2.5

2.7 Resumo Clínico2.7.1 Resumo dos métodos biológicos, farmacêuticos e analíticos2.7.2 Resumo dos estudos farmacológicos 2.7.3 Resumo da eficácia clínica2.7.4 Resumo da segurança clínica2.7.5 Referências2.7.6 Sinopses de estudos individuais

2.7

Módulo 2 Resumos

2.7 Resumo Clínico

2.7.1 Resumo dos métodos biológicos, farmacêuticos e analíticos (Biopharmaceutics)

2.7.1.1 Contexto e visão geral

2.7.1.2 Resumo dos resultados de cada estudo

2.7.1.3 Comparação e análise dos resultados entre estudos

2.7.1.4 Apêndice

2.7.2 Resumo dos Estudos de Farmacologia Clínica (PK/PD)

2.7.2.1 Contexto e visão geral

2.7.2.2 Resumo dos resultados de cada estudo

2.7.2.3 Comparação e análise dos resultados entre estudos

2.7.2.4 Estudos especiais

2.7.2.5 Apêndices

2.7 Resumo Clínico

2.7.3 Resumo da Eficácia Clínica (por indicação)

2.7.3.1 Contexto e visão geral da eficácia clínica

2.7.3.2 Resumo dos resultados de cada estudo

2.7.3.3 Comparação e análise dos resultados entre estudos

2.7.3.4 Análise de informações clínicas relevantes para as

recomendações de dosagem

2.7.3.5 Eficácia sustentada e taquifilaxia

2.7.3.6 Apêndice

2.7 Resumo Clínico

2.7.4 Resumo da Segurança Clínica

2.7.4.1 Exposição à droga

2.7.4.2 Eventos adversos

2.7.4.3 Avaliação das análises laboratoriais

2.7.4.4 Sinais vitais, alterações físicas e outras observações relacionadas à segurança

2.7.4.5 Segurança em populações especiais e situações específicas

2.7.4.6 Dados pós-comercialização

2.7.4.7 Apêndice

2.7.5 Referências

2.7.6 Sinopses de cada estudo clínico

2.5.1 Racional do desenvolvimento do produto

2.5.2 Visão geral de “biopharmaceutics”

2.5.3 Visão geral da farmacologia clínica

2.5.4 Visão geral da eficácia

2.5.5 Visão geral da segurança

2.5.6 Conclusões da análise de risco-benefício 2.5.6.1 Contexto terapêutico (contextualização da condição clínica e opções terapêuticas disponíveis)

2.5.6.2 Benefícios 2.5.6.3 Riscos 2.5.6.4 Avaliação do Risco-Benefício 2.5.6.5 Apêndice (métodos e resultados detalhados a avaliação de risco-benefício)

2.5.7 Lista de Referências

2.5 Visão Geral Clínica

Apresentar o programa de desenvolvimento e os resultados dos estudos clínicos

Analisar os riscos e benefícios do produto

Discutir os resultados e limitações do programa clínico

Descrever como os restultados dos estudos clínicos suportam as informações da bula.

As informações devem ser resumidas com links para 2.7 e estudo clínicos

30 páginas

2.5 Visão Geral Clínica

Juliana Schwarz Rocha

Consultora em Assuntos Regulatórios

NG Reis Consultoria

jrocha@ngreis.com.br

OBRIGADA