www.psiquiatria.com imgdb archivo doc7164

7/22/2019 Www.psiquiatria.com Imgdb Archivo Doc7164

1/16

ABSTRACT.This a rticle review s the c omplex co nce pts rela ted to ma jordepresin, with an emphas is o n refrac tory depressions.

Se veral antidepressa nt and a ugmentation strateg ies a longthe h is tory o f psyc hopharmac ology a re examined.Structured approac hes d eveloped by several investiga torsto the s tudy of refractory depressions are described.Definitions of clinical terms, course, therapeutic responsea nd prognos is a re presented in order to fac ilitate a betterunderstanding of the topics . Fac tibility a nd a pplica tions ofnew neurobiolog ica l co ncep ts a re briefly examined. Thenew trends on rese a rch in this field, including the S tar-Dprotocol are also described. Finally, useful algorithm modelsof management are presented, with the suggest ion ofposs ibilities s uch a s the s tart of antidepress ant treatmentwith molecules of early generations and gradual introductionof those m ore rece ntly disco vered.

I. INTRODUCCINEn los ltimos 20 aos se ha n introd ucido d iversos

y excelentes antidepresivos, notablemente mejores encua nto a tolerabilida d, s egurida d y e fica cia. Igua lmente sehan producido destacados avances en el diagnstico de

la depresin, como tamb in en el cono cimiento por pa rtede la pob lac in de q ue sta es una enfermeda d frecuentecuyo tratamiento fundamenta l es de tipo farmacolgico.

A pesa r de estos a delantos , s in emba rgo, cont inanexistiendo importantes es co llos e n el log ro de un dese a blexito teraputico. Se reconoce, por ejemplo que, aunqueefectivos en buen nmero de ca sos , los ISRS (inhibidoresselectivos de la recaptacin de serotonina) y la nuevageneracin de antidepresivos no mejoran al 10-30 % delos pacientes. As mismo, en un 12 a 25% de pacientesq ue respond en no se consigue la remisin completa delos sntoma s (respues ta parcial). P or lo ta nto, se puedeafirmar que, en el 50% de los pacientes, no se da unarespues ta s a tisfac toria (Ta bla No. 1).

Tab. No. 1 PORCENTAJE DE RESPUESTA Y NORESPUESTA CON ANTIDEPRESIVOS

U n 4 0 a 5 0 % d e p a c i e n t e s q u e p e r m a n e c e n e nf a r m ac o t e r ap i a p o r 4 a 6 s em an as , r e s p o n den a ltratamiento.

Un 10 a 30% no respond en a nuevos a nt idepresivos .

En un 10 a 25% la respuesta es parcial, sin remisincompleta de los sntomas .

Un 20% de los pacientes no se benefician despus de

DEPRESION REFRACTARIA:

ACTUALIZACIN CONCEPTUAL Y CLNICA

DR. J AIME RAMIRO VENGOEC HEA OQUENDO*

41

P residente , Colegio Lat inoame rica no de Neuropsicofa rmacologa ;P r e s i d e n t e , C o l e g i o C o l o m b i a n o d e N e u r o p s i c o f a r m a c o l o g a ;Doce nte, Depa rtamento de P siquiatra, Po ntificia Universidad J averianaBogot , Co lombia

RESUMEN.El presente artculo revisa, de manera amplia, la complejidad de los conceptos referentes al curso crnico de la

depresin mayor, con e spec ial nfas is en el tema d e las d epresiones resistente y refrac taria, d e gran inters ac tualpor sus altos costos econmicos. Se describen numerosas molculas antidepresivas y estrategias de aumentoenmarcada s e n el desa rrollo histrico de la ps icofarmac ologa, des de 1950 has ta e l presente. S e enumeran los pas oso niveles es tratgicos estructurados pa ra el ab ordaje de la no-respuesta teraputica. S e definen una serie de trminosclnicos de c urso, p rons tico y resp uesta teraputica con e l fin de fa cilitar la c omprensin tem tica . Asimismo, seexamina brevemente la factibilidad de los nuevos conocimientos neurobiolgicos en torno a la depresin. Por susignifica tivo a vanc e cientfico, s e des criben las nueva s tend encias de la inves tiga cin de la d epresin refracta ria, c omolos llamados protocolos Star-D. Por ltimo, se presentan modelos de algoritmos de manejo, de utilidad prctica, tantopa ra el mdico g eneral como pa ra el esp ecialista , sugirindos e la p osibilida d de empeza r el tratamiento con molculasde d iferente generac in ha sta llega r a las de mas reciente desc ubrimiento.


2/16

42

DEPRESION REFRACTARIA: ACTUALIZACIN CONCEPTUAL Y CLNICA

una serie d e ensa yos teraputicos.

Esta s ituac in implica significa tivos a umentos d elcosto del tratamiento para el paciente, su familia y lasoc ieda d en s u conjunto. La incidenc ia d e las enfermeda desmdicas a soc iad as a la de presin, es otro factor importante.Asimismo , el suicidio es una co mplica cin de la d epresinque a umenta m s a n los c ostos indirectos a sumidos porla s ociedad . Por estas razones, clnicos e investiga doreslab oran contnuamente en busca de d iversa s es trateg iast e r a p u t i c a s o a b o r d a j e s a l t e r n a t i v o s q u e s e a nuniversa lmente efec tivos e n el manejo d e la no respues ta ,que beneficien a pacientes refractarios y reduzcan loscos tos, la c omorbilida d y mortalida d a soc iad a a la d epresin.

Este artculo revisa detalladamente los t ipos yca usas de la falta de respuesta teraput ica en cas os d edepresin y ana liza las diversas alternativas disponiblesq ue histrica mente se han ido de sa rrollando hasta el da

de hoy. Pas a revis ta ta mbin a las nuevas polt ica s deinvest iga cin en el contexto de la llama da med icinabas ada en la evidencia .

II. CAUSAS DE LA FALTA DE RESPUESTA TERAPUTICA1. Presencia de comorbilidades mdicas: La presencia deo t r a e n f e r m e d a d a s o c i a d a p u e d e c o n t r i b u i rsignifica tivamente a la falta de respuesta teraputica , ma larespuesta o insuficiente respuesta a antidepresivos. Sedan dos posibilidades en este contexto: una, el posibleerror diag nstico, y otra, el que haya pas ad o de sa percibidoun tra storno a dicional (en c ualquiera de los tres primerosejes de l DS M-IV TR) cuya enverga dura p od ra impac ta rnega t ivamente a la respuesta teraput ica . Adem s d el

importante papel que juegan el abuso y dependencia asusta ncias, a lcohol y ta ba q uismo (influyendo d ecisivame nteen las respuestas farmacoc intica y frmac odinmica ), loss igu ientes son ejemplos que requieren cu idadosaconsideracin:

Eje I: Depres in psic tica , de presin bipolar,dep resin atpica .Eje II: Trasto rnos de persona lida d seve ros ,e s p e c i a l m e n t e e l p a c i e n t e l i m t r o f e oborderline.Eje III: Enfermeda des mdica s c rnica s y de altoriesg o: enfermedad coronaria y ca rdiovasc ular,

hipertensin a rteria l, dia be tes , hiperlipide mia,

os teoa rtritis, etc.

E n c a d a u n o d e e s t o s e j e m p l o s s e d e b eco ntemplar la pos ibilida d d e utiliza r psico frmac os diferentesa los a ntidepresivos en ba se a la presencia de patologaas ociad a. As, en la d epresin psictica s e deb e a ad ir unan t ip s i c t i c o o en s u de f ec t o , r ec u r r i r a t e r ap i aelectroconvulsiva (TEC); en la depresin bipolar, prescribir

un esta biliza do r del humor, usa r un IMAO o un me dica mentotipo b upropin, que no induzc a ciclo rp ido ; igua lmente,en las depresiones atpicas revertir sus caractersticasneurovegetativas mediante el uso de IMAOs, ISRSs oISRNs.

La complejidad diagnstica o comrbida es otropunto que debe tenerse en cuenta entre los factoresc a u s a l e s d e l a f a l t a d e r e s p u e s t a t e r a p u t i c a aan t idepres ivos . Algunos des rdenes a soc iad os a ladepresin da n luga r a c onductas que po r su propia patologainducen al incumplimiento teraputico. Es el caso detras tornos c omrbidos de persona lida d.

2. Incumplimiento teraputico: El ejemplo anterior es unproblema persistente en la prctica mdica. Los pac ientescon tra stornos de la persona lida d, entre los cua les sedes t aca e l t r as torno l im t ro fe 1 t ienden a incumplirs is temt icamente con todo rgimen de medicac in .

Igualmente, las psicos is a soc iad as aumentan el grad o denegacin de la enfermedad y por consiguiente, la noa c e p t a c i n d e l t r a t a m i e n t o , e n e s t e c a s o e l u s oconcomitante de neurolpticos y estabilizadores del nimocon antidepresivos.

La ps icoe duca cin es funda mental para minimiza rel incumplimiento o no-adherencia, al lado de la discusinab ierta s obre los e fectos colaterales. Es til identifica r la sca usas corregibles a travs de estrategias psicoeducativastales co mo informar al pac iente sob re la naturaleza d e lae n f e r m e d a d i n c l u y e n d o s u s c a u s a s b i o l g i c a s yposibil idades de respuesta teraput ica, as como losconceptos de cronicidad, remisin, recada y recurrencia.

Tambin es impo rtante eva luar si el incumplimientodel paciente s e de be a la deso rga nizac in cog nitiva d e lap r o p ia en f e r m edad dep r es iv a , l a c a r en c i a de u nfuncionamiento globa l ac eptable o a fac tores de c arcterpsicodinmico.

Cuando los pacientes padecen enfermedadesmdicas concomitantes , obviamente se requiere usarmedica mentos apropiad os . Hay que recordar que es tosn ec es a r io s e s q u em as p o l if a r m ac u t ic o s gen er animportantes interacciones farmacocinticas, adems delos inconvenientes d erivado s d el la inges ta de una largalista de medicamentos.

Se h an ideado d i f e r en t es es t r a t eg i a s p a r acontrarresta r este problema: me morandums recorda toriosubica dos en de terminad os luga res d el loca l hospitalario o

1El trastorno limtrofe de la personalidad de manera particular, encierraenigmtica s co rrelac iones neurobiolgicas con el deso rden depresivomayor, des tac ndose entre sus s ntomas una gran labi lidad a fect ivas u s c e p t i b l e d e u n t r a t a m i e n t o f a r m a c o l g i c o m s e s p e c f i c o .


3/16

43

DR. J AIME RAMIRO VENGO ECH EA OQUENDO

clnico (puertas, neveras, botiqun), cajas organizadorasde pa stilla s por horas y d a s o e l uso d e un reloj con a larma .En ltima instanc ia, e l farmac oterapeuta ta mbin debe serpsicoterapeuta, discutir todas las dificultades y dudas delpaciente a fin de construir y mantener una slida alianzateraputica.

Po r ltimo, d ebe considerarse otros factores d efalta de respuesta teraputica tales co mo la ad ministrac inde un antidepresivo por tiempo insuficiente (se ma nas ) y lautilizac in d e d osis subteraputica s, a ntes d e c onsideraral medicamento co mo inefica z. Estos do s fac tores, a l igua lque los examinados arr iba, const ituyen el proceso debsq ueda de optimizac in de la respuesta teraputica .

III. PAUTAS PREVIAS DE OPTIMIZACIN ANTES DECALIFICAR A UN PACIENTE COMO DEPRESIVORESISTENTE

La pauta fundamental , antes de et iquetar a un

paciente en la categora de depresin resistente, consisteen ma ximizar e l trata miento inicial; es to implica la revisindel t iempo en q ue debe ma ntenerse a un paciente en elreg imen a ntidep resivo y la revisin sistem tica del rangode dosis ef icaz pa ra c ada agente.

Al ensa ya r un primer a ntide presivo, es importanteevitar la suspensin prematura de la medicacin. Un perodode c uatro sema nas e s co nsiderado c omo mnimo y aunquehis tricamente no hay acuerdo en cuanto a cr iteriosdefinitivos, a lgunos a utores c onsideran q ue a veces hayque prolonga r el t iempo hasta seis semana s o ms . Unes tudio so bre depresin recurrente, rea lizado en P ittsb urgh,identific un grupo de respo nded ores lentos, q ue req uirieron

entre 10 a 16 semanas para mostrar remisin. La tercerap ar t e de lo s p ac ien t es de es t e e s t u d io p r es en t fluctuaciones sintomtica s des pus de la sexta a octa vasema na; es te subgrupo presenta ba patologa d e tipo ejeII, a ltos niveles d e es trs y disfuncin neurob iolgica leve.En todo ca so, no se justifica prolongar el tra tamiento m sa ll de su dura cin est nda r, a menos q ue el pa cienteprese nte una mejora pa rcial de su sintoma tolog a q uejust if iq ue una extensin de la dura cin del ensa yo.

El otro as pec to de la ma ximizacin u optimiza cindel tra tamiento es e l manejo d e la d osis d el antidepresivoen uso. Co n frecuencia se falla por el uso de dos is b ajasde la medicac in. El uso de d osis altas est indica do c on

frmaco s a ntidepresivos q ue hayan de mostrado tener unafarmacocint ica l ineal dos is-respues t a . Los n ivelessanguneos de antidepresivos no se correlacionan biencon la respuesta teraputica . P or ejemplo, d el 5 al 10%de los pac ien tes que toman an t idepres ivos a dos isad ecuad as , muestran niveles subteraputicos . Es clsicala des cripcin de la venta na te raputica d e nortriptilinacon ca racterstica s farmac ocintica s tales que no produc en

respues ta a lguna ni a do sis altas ni a dos is muy ba ja s.

En relacin a los ISRS, se ha encontrado igualrespuesta a fluoxetina con dosis de 20 como de 60 mgdiarios, a l ca bo d e 8 sema nas . Trazodona y bupropin handemostrado mejorar la respuesta en depresin severa endos is a ltas , pero es ta es trategia se ve limitada por losefectos sec undarios de tales dos is . Una revis in de lacorrelac in d osis-respuesta , pa ra todos los antidepresivosseg ura mente se r hecha en el futuro c on el desa rrollo dealgoritmos dictados por las normas de la nueva medicinabasada en la evidencia.

IV. DEFINICIN DE FALTA DE RESPUESTA, REMISIN,RECADA Y RECUPERACIN

G eneralmente se a cepta q ue los pa cientes debe nexperimenta r, por lo meno s, una red ucc in entre e l 40 y50% de la severida d d e los sntoma s d urante las primerasseis sema nas de t rata miento ant idepresivo para que el

resultad o s e c onsidere exitoso. Existen diversa s e sc alasdiseadas para evaluar objet ivamente la respues t at e r a p u t i c a ; s e c u e n t a n e n t r e e l l a s e s c a l a s d eautoevaluacin por parte del paciente tales como elInventario de Depresin de B eck, otras aplica da s por elprofesional tratante, c omo la Esca la de Hamilton pa ra laDepresin, (HAM-D) y finalmente las que pueden serad ministrada s ta nto por el pac iente mismo c omo po r elmdico, por ej., el Inventario para Sintomatologa Depresiva(IDS ).

Como q uiera que es t as esca las no se a p lica ncomnmente en la prc tica profesional, con frecuencia setiende a sobreestimar el progreso teraputico. El uso de

ins t rumentos como los descr i tos permite en toncesevaluac iones complementarias confiab les. Con frecuenciase utiliza n dos is s ubteraputicas y por lo ta nto inefica cesde ant idepresivos , y a l no evaluarse correcta mente larespues t a an t idepres iva , pueden pasar semanas s inintroduc irse un ca mbio apropiad o d el esq uema terap utico.

En la prctica psiquitrica tampoco se utilizanrutinariamente herramientas sencillas de evaluacin comola es ca la d e Impresin Clnica G loba l (ICG ), la c ual es fc ilde a plica r con los a portes de l pa ciente y del clnico . Estaescala consta de siete puntos, en la cual mucho en larespuesta equivale a 2 y muchsimo a 3. Por su lado, laEscala de Evaluacin Global de Funcionamiento (GAF)

mide el estad o g eneral de funcionamiento psicolgico yem o c io n a l de l p ac ien t e en u n r an go de 0 a 1 0 0 .

El profesional no debe contentarse con unareduc cin significa tiva inicial de los sntoma s: sta puedeser slo una me ta temporal del trata miento. Lo idea l esq ue en varias sema nas exista una completa remisin delos sntomas. Por remisin debe entenderse el que los


4/16

44

sntoma s ha yan ce dido y que los niveles d e funcionamientoglobal del pac iente prc tica mente no sean diferentes delos de personas no deprimidas . Es claro que s i no seco nsigue una c ompleta remisin, existe un a lto riesg o d er ec a da c o n s u bs ec u en t e d i s f u n c io n a l idad s o c i a l yprofesional. En otras pa lab ras, una remisin pa rcial no esaceptable y obliga a una reconsideracin o revisin deltratamiento.

De otro lad o, el trata miento co ntina una vez ques e h a lo g r ado l a r em is i n c o m p le t a . E s t a f a s e desos tenimiento o d e prevencin de recadas , llama da poralgunos fas e de terapia co ntinuada de be tener un mnimode s eis mes es d e duracin, antes d e dec larar al pacientecomo recuperado. El plazo se basa en la probabilidadacumulat iva de recadas al descont inuarse la terapiaantidepresiva en la fase ag uda.

V. OTRAS DEFINICIONES RELACIONADAS CON LA

FALTA DE RESPUESTA TERAPUTICAExiste una varieda d, a vec es c onfusa, de trminosutilizad os para denota r los diferentes puntos de ca mbioen el curso d e la d epresin. Trminos simila res c omor ec a da y r ec u r r en c i a , h an s ido u s ado s de m an er ainconsistente y distinta en diferentes estudios y contextos.Se presenta a cont inuacin una lis ta de trminos y susignifica do en el ca mpo te rico -prc tico del estudio de lateraput ica de la depres in en e l momento ac tual :

1. EPISODIO: definido por la presencia de un grupo onmero d e sntomas en un cierto perodo de tiempo. P a rael DSM IV, por ejemplo, en el episo dio d epres ivo ma yor,los sntomas deben haber permanecido, por lo menos,

durante dos s emana s continuas.2. REMIS IN: perod o e n el cua l un individuo no tiene lossntomas ca rac tersticos del desorden. Pa ra algunos puedeexistir la remisin parcia l, en la cua l el pa ciente a n presentasntomas mnimos .3. RECADA: retorno d e sntoma s suficientes pa ra s atisfac erel total de criterios de un episodio que no se recupercompletamente d entro d el primer ao de t rata miento.4. RECUP ERACIN: es una remisin total que pe rmanec epor un perod o d efinido de tiempo . Esto implica el fin deun episod io de la enfermeda d, no de la enfermeda d perse.5. RECURRENCIA: des pus q ue se ha da do la recuperaciny luego d e un ao c ontinuo de trata miento, si se produce

una reapa ricin de sntomas , se hab la de recurrencia, esdec ir de un nuevo episod io.

VI. CONCEPTO DE REFRACTARIEDAD YALTERNATIAVAS TERAPUTICAS

Hoy por hoy se co nsidera q ue un paciente esrefractario al tratamiento antidepresivo, cuando se hanl l e v a d o a c a b o v a r i o s e n s a y o s t e r a p u t i c o s c o n

psicofrmac os a ntidepresivos d e distintas familias q umica sy perfiles clnico s, c a da uno utiliza do durante un pe riod orazonable , no menor de un mes . Se asume que losmedicamentos so n por cierto ad ecuad amente elegidos yad ministrad os e n dosis a propiad as .

Thas e y Rush ha n propuesto una c la sifica cindescriptiva de las etapas del tratamiento de la depresin,derivada del mtodo ut ilizad o por los onclogos en eltratamiento de enfermedades malignas, basado a su vezen la mensurac in del progreso c lnico. Esta s eta pas seenumeran del siguiente mod o:

1. ETAPA I: termina c uand o se ha fra ca sa do e n un ensa yoa d e c u a d o c o n u n a d e l a s p r i n c i p a l e s c l a s e s d eantidepresivos.2. ETAPA II: lueg o de la Etap a I, se ha frac a sa do c on unseg undo ensa yo a dec uado ut ilizando un ant idepresivoto t a lmente d i ferente a l usado en la pr imera e t apa .

3. ETAPA III: se ha n cum plido las eta pa s I y II, y nuevamentes e f r ac as a c o n u n en s ay o adec u ado u t i l i z an do u na ntidepresivo tricclico .4. ETAPA IV: d es pus de cump lir co n la e ta pa III, frac a soclnico con la utilizacin de un antidepresivo IMAO.5. ETAPA V: se ha cump lido co n la s primeras cua tro etapa sy utiliz ndo se a hora terapia electroco nvulsiva (TEC) bila teral,el resultado final es nuevamente ne ga tivo.

Esta sec uencia, ba sa da en obse rvacin clnicacuidadosa del curso y respuesta del paciente, permiteestima r el gra do d e res iste ncia lueg o de un nmero y tipode ensayos teraput icos adecuados , desplazndose demanera jerrquica, de estrategias ms s imples a ms

complejas . La quinta etapa marca el comienzo de larefractariedad con el uso de un tratamiento neurobiolgicopotente como la TEC.

Es te esquema no debe p lan tearse como unalgoritmo a l cual hay q ue a dherirse litera lmente ya q ue,seg n el t ipo de pa ciente, puede q uebrarse el orden d elas etapa s . En pac ientes con d epresiones at pica s , losIMAOS so n med ica cin de p rimera lnea , y en de presionesmelanclica s g raves, lo es la terap ia electroc onvulsiva. Elmode lo supone la utiliza cin, en la s do s primeras e tapa s,de a ntidepresivos de las generac iones posteriores a lostricclicos. El nivel de avance de la farmacologa clnicapermite a vizorar teraputica s diferenciales y mode los m s

precisos b as ad os en la evidencia c ient f ica y el mayore s c l a r e c i m i e n t o d e s u s m e c a n i s m o s d e a c c i n .

VII. ESTRATEGIAS CON MLTIPLES MEDICAMENTOSEl a lgo ritmo a nterior puede va ria r en el cas o de

pac ientes que no han respondido a decuad amente a unensayo ptimo con monoterapia antidepresiva despus

DEPRESION REFRACTARIA: ACTUAL IZACIN CONCEPTUAL Y CLNICA


5/16

45

de la etapa I. En otras palab ras, s e intentara superar laetapa I de varias maneras antes de pasar a la etapa II . Acontinuacin se enumeran tales posibilidades:

1 . Cambiar a o t ro an t idepres ivo de la misma c lase .2 . C am bia r a u n an t idep r es iv o de d i f e r en t e t ip o .3 . U t i l i z a r c o m b i n a c i o n e s d e a n t i d e p r e s i v o s .4. Mantener el mismo antidepresivo inefica z, pero insta landoterapia de aumento (adicionando varios compuestopsicoactivos).5. Pasar a terapia electroconvulsiva.

Se considera que con la disponibilidad actual depor lo menos siete cla ses d e antidepresivos, incluyendomltiples ag entes a proba dos por la FDA dentro d e tres deel las y contndose adems con una amplia gama deag entes a umentadores, puede ser infrecuente el encontrarpacientes que hayan fracasado con todas las opcionesviables.

En nuestro med io, no e xisten norma s o poltica sde ma nejo farmaco lgico racional basa do en la evidenc ia.Encontramos en la prct ica pacientes popularmentellamados toreados, los cuales han recibido mltipleso p c io n es t e r ap u t i c as c o n d i f e r en t es n o m br es deant idepres ivos , f r acasos en los que se observa no-adherencia, adminis tracin de dosis subteraput icas ,duracin insuficiente del tratamiento, etc. , fac tores q ueobviamente a umentan las posibilida des de refrac tarieda d.

VIII. ESTRATEGIAS DE CAMBIOLa norma ms ac eptad a en relac in a estrategias

de c ambios de a ntidepresivos esta blece q ue no se deben

ca mbiar medicamentos hasta que no s e compruebe q ueuno de ellos (monoterapia) es suficiente. Es probable que,e n l o s l t i m o s 3 5 a o s , s e h a y a a b u s a d o d e l adescont inuacin de un agente ant idepresivo por serco nsiderad o inefica z y s e le haya sustituido por uno a lterno,por ejemplo, tricclico por tricclico. Slo el tiempo validaro no la utilidad de esta estrategia y sus limitaciones. Losestudios d e q ue se dispone han demos trad o q ue solamentedel 10 al 30% de los pacientes que no responden a untricclico respondieron a otro compuesto de la mismafamilia.

Al ma rge n de e ste c onc epto, ha existido un criteriotradicional que s e requiere revisa r. El por qu e l ca mbio

de tricclicos mejoraba las depresiones resistentes se haa t r i b u i d o a l h e c h o d e q u e e x i s t e n d e p r e s i o n e sserotoninrgicas y noradrenrgicas . Esta postulac in d et rascendenta l impor t ancia c l n ica ha par t ido de laobs ervac in q ue llev a correla ciones tales c omo d epresina n s io s a = s e r o t o n in rg i c a , d e p r e s i n i n hib i d a =noradrenrgica.

E l debate sobre es te concepto no ar r ib aconclusiones a ceptada s ; mas bien ca y en una e speciede le t argo-olv ido , aun cuando t c i t amente se s igueutilizando por su poder de orientacin clnica. La verdades q ue exis ten de presiones con ca racters t ica s mixtasdepresivo-ansiosa s y ninguna depresin es ab solutamentenoradrenrgica o serotoninrgica. Es ms, con la llegadade n u ev o s an t idep r es iv o s s e h a c o n o c ido q u e l am an ip u lac i n f a r m ac o l g ic a s o br e u n o de lo s do sneurotransmisores o sus receptores , modula al otroo b t en in do s e en t o n c es u n r es u l t ado f in a l c o m n .

La cons iderac in de d epresiones s erotoninrgica sy noradrenrgicas nunca fue a poya da plenamente por lainvestiga cin c lnica , pe ro s u utiliza cin ha persistido .P a ralela mente, s e enc ontr que s iendo la a mitriptilina unantidepresivo serotoninrgico tambin lo poda ser laimipramina, y viceversa; se consideraba que la imipraminaera ms noradrenrgica , pero a la po stre se ha encontrado

tambin accin noradrenrgica con la amitriptilina. A suvez, los m eta bo litos a ctivos de la a mitriptilina (nortriptilina )y de la imipramina (desipramina) son noradrenrgicos. Laclorimipramina es el tricclico con mayor potencia deinhibicin de reca ptac in de serotonina, po r lo q ue a lgunosclnicos sugieren q ue ste de bera s er el ca mbio ms lg icoante una depresin resistente a un primer tricclico , hiptes isque requerira por cierto una reevaluacin estadstica.

En la d ca da del 80 se co ntaba con la posibilida dde girar de un tricclico a un heterocclico (ma protilina yotros), este ltimo grupo considerado entonces como deant idepresivos de segunda generacin. As, algunosestudios e n pac ientes c on de presin resistente a tricclico s

mos t raron una respues t a del 56% con el cambio atrazo dona . La nomifensina q ue fue retirad a del merca do,no mos tr ser efectiva en es ta es tra tegia. La eloxap rotilina,ag ente selectivo de la reca ptac in de norad renalina, mos trefica cia d e ha sta 27 % en depresiones resis tentes Deac uerdo a e stos estudios, los heterocclicos pueden mejoraruna d epresin resistente, e n reempla zo d e tricclico s, e ntreel 20 y el 50% de los c a sos .

En cuanto a la sust i tucin de un tr icclico oheterocclico por un inhibidor de la rec aptac in d e s erotonina(IS RS ), la eficac ia de esto s ltimos cub re el rango del 30a l 70 %. La zimelidina, prototipo de me dica mento pa ra elestudio de los ISRS que ya no se utiliza en la prctica

clnica , present una efica cia d el 25 al 75% en de presionesresistentes a des ipramina y ma protilina. De sde 1988 cuandose introdujo la fluoxetina, se ha reportado gran cantidadde ca sos d e buena respues t a (51 %) en pac ien tesresistentes a tricclicos; de manera similar, con paroxetinala respues ta es superior al 50% en no respond edores aimipra mina, y d e 64% en no respond ed ores a a mitriptilina ;con fluvoxamina esta respuesta se ha reportad o ha sta en



6/16

46

75 %.P or ltimo, e l cam bio d e un tricclico a un IS RS

no ha sido investiga do s uficientemente. Hac e poco s a osse encontr q ue la d esipramina o la maprotilina mostraronrespues ta d el 50% en pa cientes q ue no respo ndieron a laz imel id ina . Aunque no es inadecuado pensar en lasustitucin de un tricclico por un ISRS, la tendenciamoderna pretende imponer apresurada mente un ca mbiohac ia los antidepresivos d e m s reciente generacin. Debereco rda rse q ue la inefectivida d d e un IS RS no vuelve a unpa ciente resistente a otro a ntidepresivo d e la misma familia .

IX. USO DE INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA(IMAOs)

Este grupo de antidepresivos ha sido relegadoen las lt imas t res o cuatro dcadas a una segunda otercera lnea de trata miento. En el esq uema de Thas e yRush ocupan el cuarto lugar, cuando otros medicamentofrac as an y de spus d e ellos s lo cuenta la TEC. La raz n

por la cual los IMAOs se dejaron como alternat ivasposteriores al uso de todos los dems ant idepresivosincluda s las molculas m s recientes (IS NS, NAS A y otros)parece es t r ibar en e l t emor a los e fec tos tx icos einteracciones farmacolgicas y aliment icias de estoscompues tos. S in emba rgo , un buen nmero de c lnicosprobablemente consideraran a los IMAOs como losant idepresivos ms ef icaces . De hecho, deben ser deprimera eleccin en las depresiones atpica s con sntomasneurovegetat ivos inversos . El 50% de los pacientesa ltam ente refra cta rios res ponde n a la tranilcipromina. Engeneral, se ha encontrado que los resultados con IMAOsen pacientes resistentes o refractarios, son similares a laa dicin de litio y a n superiores a la e strateg ia d e a umento

co n hormona tiroidea .

La b raformina , IMAO tipo A selectivo, es mejortolera da q ue la tranilcipromina, y efectiva en pac ientes norespo nde do res a no rtriptilina a m a protilina. Ta mb in s edemostr que la fenelzina es significativamente efectivaen pa cientes deprimidos no b ipolares resis tentes a lai m i p r a m i n a y q u e p r e s e n t a n d e p r e s i n a t p i c a .Eventualmente se pueden utilizar dosis elevadas de IMAOS,pero hay que proceder cuidadosamente en la seleccindel medicame nto y a naliza r muy bien las ca rac terstica sclnica s d el pac iente, pa ra un mejor control de los efectoss e c u n d a r i o s e n c a s o s d e n e c e s i d a d d e d o s i s n oconvencionales.

D e o t r o lad o , Th as e y c o lab o r ado res h a nencontrado que s lo el 33% de los pa cientes c on depresinma yor tpica respo ndieron a los IMAOs, co mpa rado s c onel 80% de a q ullos c on rasg os neuroveg eta tivos (a tpico s).En general no se reco mienda c omb inar tricclico s o ISRScon IMAOS, de bido a pod erosa s intera cc iones , incluyendoel sndrome s erotoninrgico . De otro la do , se ha informado

q ue la co mbinac in de ATCs co n IMAOs es es pec fica menteefica z en pac ientes refrac tarios y puede ser espec ialmentebenfica cuando existe a nsieda d g rave c oncomitante. Seconsidera en general, q ue esta combinacin puede se rsegura dent ro de mrgenes aceptables . Hal lazgosrecientes indica n q ue ella puede disminuir la pos ibilidado riesg o d e crisis hipertensivas , deb ido a las propieda des- bloq ueadoras de la reca ptacin de a minas po r parte delos TCs.

X. USO DE TERAPIA ELECTROCONVULSIVAEste se c onsidera el q uinto pas o en las opciones

de t ratamiento de pacientes que fracasan con ensayosptimos d e medicac in a ntidepresiva. S e trata de uno delos tratamientos neurobiolgicos ms antiguo, altamenteefica z, con porcentajes d e respuesta hasta del 70% o m s.La efectivida d en de presin resistente ha sido co mparad acomo similar al tratamiento con IMAOs, o al aadido del i t io , pero en general se cons idera como la opcin

teraputica superior a toda s las d ems , o de efica cia sinequa nonpa ra depresin refracta ria. Su e st nda r mnimodebe ser de oc ho ses iones y s u limitacin ms sustanciales su carcter emprico.

Es fundamental la diferencia entre descargaunila teral y bilate ral. La bila teral se c onsidera m s efica z.Ta mbin de pende del tiempo q ue d ure la c onvulsin y lamonitorizacin de sta. Bsicamente, se considera que laTEC est indicad a en a q uellos pa cientes que muestranaltas ta sa s d e recada de depresin resistente en el cursode varias es trategias teraput icas . Cuando la terapiaelectroco nvulsiva no ha da do suficientes resultad os, sinembargo se observa que los pacientes se vuelven sensibles

a la medicacin ant idepresiva, sensibil idad que se hac o n s i d e r a d o e s d e p e n d i e n t e d e l o s r e c e p t o r e spostsinpticos utilizados.

Se cuestiona que ste sea el nico trata mientoen psiquiatra que, en general, se suspende o concluyeinmediata mente despus de habe r demostrado su utilida d.P or tal raz n se ha recome ndad o c ontinuarlo c omo terapiade mantenimiento c on una comb inac in d e a ntidepresivostricclicos . S e ha comprobad o q ue esta ltima estrategia,junto con nortriptilina y litio, es eficaz para reducir el riesgode reca da . La es trateg ia de mantenimiento con TEC c omorefuerzo (una o dos veces al mes) es ob jeto d e un es tudiomultic ntrico en m archa .

XI. ESTRATEGIAS DE AUMENTOHistrica mente, a finales de la d ca da de los 70

y comienzo de los 80, la u t i l izac in de mlt ip lesmedica ciones pa ra trata r un solo tras torno psiq ui trico seconsiderab a a natema y ma la prctica . Ms tarde empeza contemplarse la posibilidad de que el uso combinadode medicame ntos, ms bien considerado co mo coofa rmac ia

DEPRESION REFRACTARIA: ACTUA LIZAC IN CONCEPTUA L Y CLNICA


7/16

47

era posible si se utilizaba racionalmente el criterio depotenciacin de mecanismos de accin, es decir un cambiodel equvoco conc epto de po lifarmac ia ha cia un principiopolifarmac oteraputico justifica do. En un comienzo, s epostul por cierto el uso racional de ant idepresivostricclico s, IMAOS , litio y ne urolptico s pa ra el trata mientode la depresin resistente. En las dos ltimas dcadas sedistingue entre comb inac iones racionales e irrac iona lesde ma nera tal que la formulac in conc omitante de dos oms agentes de la misma clase se oriente al logro delllama do e fecto cofa rmac utico .

Actua lmente e l trmino a umento se utiliza pa rades cribir solamente las es trateg ias q ue pretenda n amplia rel mecanismo de ac cin de un compuesto antidepresivoestndar que no haya sido efectivo. Esta ampliacin or e f o r z a m i e n t o p u e d e f u n c i o n a r t a n t o p o r v afarmacodinmica como por va farmacocintica. A estaestrategia tambin se le ha l lama do de potenciac in .

Dentro de es te marco los a gentes m s o mejor estudiadosso n las sa les de litio, la ho rmona tiroidea , pindolol, bus pironay los ps icoe stimulantes . Otros a gentes y otras estrateg iasparecen se r tambin prometedoras.

En oposicin a l trmino e strategia d e a umentose ha sugerido q ue se utilice e l de terapia conjunta enaq uellos c as os en los cuales se aad e un medica mentopara proveer efectos clnicos complementarios, por ejemplocuando se agrega una benzodiacepina para ayudar acontrolar la ansieda d o el insomnio; se dice q ue estasestrategias no a umentan realmente el meca nismo deac cin bs ico de los a ntidepresivos. El uso d e un seg undomed ica mento ps ico trpico co n el fin de revertir los e fectos

colaterales que surgen por el t ratamiento puede serc o n s ider ado c o m o o t r o t ip o de t e r ap i a c o n j u n t a .

El uso co ncomitante de dos medicamentos pa rados indicaciones diferentes o patologas alternas , sedesc ribe mejor como terapia c ombinad a ; tal es el cas o,por ejemplo, del aa dido d e un esta biliza dor de l humor aun antidepresivo para el tratamiento de la depresin bipolar,o de un neurolptico para el tratamiento de la depresinpsictica. S e han considerado ta mbin como terapias dea umento, la fototerapia co n luz blanca y brilla nte, cuand ose a ad e a la farmac oterapia en la d epresin estacional.Otra e strategia d e a umento en pacientes resistentes a losantidepresivos es la privacin parcial del sueo de manera

sostenida, estrategia intensiva y molesta para los sujetosq ue req uieren hospitaliza cin. La psicoterapia enfoca da yor ien tada a l problema se ha cons iderado como o t raalternativa no fa rmacolgica d e a yuda, ya que fa cilita lac ap ac idad de m an e j o de l p ac ien t e , de l e s t r s , l a sdificultades interpersonales y los sntomas depresivospersistentes.

An no se ha de finido cla ramente si la utilizac inde dos ant idepresivos de manera concomitante (casotrazodona) se clasificara como una terapia de aumento ode combinac in . En la prc t ica se ha ensaya do laco mbinac in de ISRS co n ATCs , bupropin, nefaz od onao mirtazapina, pero estos ensayos an no tienen la suficienteevidenc ia cientfica para demos trar si so n m s efectivosq u e l a s im p le es t r a t eg i a de m o n o t e r ap i a c o n u nantidepresivo d e am plio espe ctro c omo la clorimipraminao la venla fax ina . An ms , despus de 30 aos deexperiencia co n la c omb inac in d e ATC sed antes e IMAOs,esta es trategia aun no ha s ido proba da como m s ef icazque el uso exclusivo de IMAOs.

La a lternativa d e usa r un tricclico m s un inhibido rde la reca ptac in de serotonina (IS RS ) merece d isc usin.Se ha o bservado mejora de un 80% con la c ombinacinde fluoxetina y un an tidep resivo tricclico (ATC ) a d os isteraputica s. La es trateg ia se empez a utilizar en ca sos

de pa cientes q ue no respondan a monoterapia c on ATC..A la inversa no se esta bleci el mismo efecto c uandofalla ba la terapia c on fluoxetina s ola y se ad icionaba luegomedicacin tricclica. No se conocen estudios sobre laeficacia del tratamiento combinado de sertralina o paroxetinaad icionando un antidepresivo tricclico, como tampo co sesabe con precisin si la interaccin teraputica entre estosd o s g r u p o s d e a n t i d e p r e s i v o s e s d e c a r c t e rfarmacodinmico o farmacoc intico.

Otro trmino utilizado en este contexto es el depotenciacin, con el cua l se ha q uerido ta mbin sealarla a ce lerac in del tiempo d e res puesta . El ob jetivo de es taalternativa es reducir el co sto de la terapia en la fas e a guda ,

lo c ual constituye una ventaja espec ialmente durante eltrata miento hos pitalario; po r otro lad o, b eneficia a l pacientea l disminuirle la expe rienc ia incap acitante y los se ntimientosde minusvala engendrados por su condicin clnica. Entrelas terapias concomitantes para reducir el t iempo derespuesta teraputica (potenciacin), se encuentran el usotamb in co njunto de hormona tiroidea , litio, be nzodiac epinasy a ntidepresivos simila res.

Eleccin de Monoterapia Alternativa vs. Estrategias deAumento.

L a s e s t r a t e g i a s d e a u m e n t o s u p e r a n a l amonoterapia alternativa (cambio a otro tipo de antidepresivo)en base a dos ventajas potencia les : 1) Se ev i t a la

exacerbacin de sntomas que resulta de la suspensindel a ntidepresivo inicial. 2) S e o btiene una respues ta m srpida. P or estas razones, cua ndo la estrateg ia de a umentoes efectiva, se beneficia el paciente reduciendo su no-ad herencia y la durac in del t iempo d e enfermedad . Ladisminucin d el numero de controles mdicos , ta mbinpermite un mejor manejo f inanciero del segundomedica mento a utiliza rse.

DR. J AIME RAMIRO VENG OEC HEA OQUENDO


8/16

48

Las desventajas s on: 1) Po sible ma yor costo dela droga de potenciacin. 2) El grad o d e c onfianza en laefect ivida d de la es trateg ia. Todo s los ant idepresivosaprobados tienen una mayor ba se emprica de efica cia enestudios clnicos compa rativos c ontrolad os frente a plac ebo,ventaja c on la c ual no cuentan las es trateg ias de a umento.Las monoterapias alternat ivas goza n de otras ventajascomo simplicidad, bajo riesgo de interaccin de drogas ymenos efectos colaterales. Deb en tenerse en c uenta losperiodos q ue es necesario esperar antes de c ambiar a unnuevo a ntidepresivo.

Cuando se debe proceder a la Estrategia de Aumento.En primer luga r se d ebe hac er un ba lanc e c lnico

sob re el uso a dec uado de d osis y duracin del trata miento,y a q u e an t es de c am bia r a u n a n u ev a es t r a t eg i a detra tamiento, el clnico d ebe esta r seg uro de q ue el ensa yopreced ente ha incluido d osis ad ecua da s y aun altas (dos is

teraput ica mxima to lerada o margen teraput ico),a d m i n i s t r a d a s d u r a n t e p e r i o d o s r a z o n a b l e s .

En general se co nsidera q ue las ca rac terstica sde la respuesta antidepresiva temprana pueden ser unfactor til de prediccin de resultad os c uatro a seis sema nasm s ta rde. Este periodo de trata miento con d osis clnica susuales, seguido por un periodo de una o dos semanascon dosis mximas tolerables, sirve como regla bsicapara trans iciones pos teriores a diferentes es trateg ias detratamiento.

XII. DESCRIPCIN DETALLADA DE LAS ESTRATEGIAS

DE AUMENTOEn primera instanc ia se d esc ribirn las estrateg ia sde a umento ms c omunes y mejor estudiad as , en ordencronolgico e histrico de aparicin (Fig. No.1). Luego sedescribirn las estrategias de aumento ms recientes quetienen potenc ial valor heurstico experimental o d irigido(Ta b las 2 y 3).

La estrategia de aumento m s a ntigua provienede la dc ad a d e los 60 y consiste en el uso de e stimulantes .Se bas a en l a am p l i ac i n de l a n eu r o t r an s m is i nnorad renrgica o dopa minrgica (ac cin farmacod inmica)y a dem s, el aumento de los niveles e n sa ngre de losa ntide pres ivos tricclico s (potenc iac in fa rmac oc intica).

Se afirma que puede ser til como terapia conjunta paramejorar la co ncentrac in, la energa y la lbido en pa cientesdeprimidos . En un estudio d e pa cientes co n historia dedis t imia recurrente , u t i l izando es t imulan tes comoaumentadores , se encont r mejor a de los s n tomasdepresivos en todos los casos, actuando especialmentesob re sntoma s co mo fatiga y a pa ta . Mareos, hipotensine irritab ilida d s on los efec tos s ecunda rios ms frecuentes.

El record de esta estrategia es, en trminos generales,dbil, particularmente cuando se le compara con otras.Como quiera que los estimulantes tienen un bien reconocidopotencial de a buso y su efica cia en la e strategia de a umentono ha s ido determinada con estudios cuidadosamentecontrolados, muchos clnicos reservan el aumento cones t im u lan t es p a r a t r a t a r e t ap as m s av an z adas derefractariedad.

La s egunda estrategia de aumento en la c ronologahistrica fue el uso de hormona tiroidea (1970). Susresultado s son variad os, a mbiguos y, en cas os, has ta poc oconvincentes. Inicialmente se pens que esta alternativaaumentaba la funcin noradrenrgica. Hoy en da seco nsidera q ue la ho rmona T3 puede disminuir la funcinde la tiroides intrac elula r y/o s uprimir los niveles de libe rac inde la hormona tirotrpica en el cerebro. P or otro lad o, laadministracin de hormona tiroidea puede corregir unhipotiroidismo subclnico subyacente y, por lo tanto, no

diagnos tica do e inducir una ba ja de la ac tivida d tiroideaintracelular. Se infiere entonces que tener en cuenta losniveles de hormonas t iroideas es muy pert inente enpac ientes q ue no responden a los ant idepresivos . Lospa cientes c on ma yor riesg o de disfuncin tiroidea incluyenmujeres jvenes, a q uellos q ue ha n recibido litio y los q uese q uejan d e a nergia, aumento de pes o e intolerancia alfro , s ntoma s q ue, obviame nte, pueden tamb in esta ras ociados a depresin.

Generalmente se administra L-triyodotironina ados is de 25 a 50 mcg, aa dida a l antidepresivo de ba se.Los es tudios iniciales evide nciaron q ue el inicio s imultne ode hormona tiroidea y antidepresivos tricclicos reduca

adems el t iempo de respuesta en mujeres deprimidas(estrategia de potenciacin-aceleracin de la respuesta).Ta mbin se ha ll q ue el uso d e T3 es muc ho mejor que e lu s o de T 4 , c o n e f i c ac i a s de l 5 3 % v er s u s 1 9 %,respectivamente.

Ta rgum y c olabo rado res e ncontraron tamb in q uela efica cia d el aumento de la hormona tiroidea se limitab aa un grupo de pa cientes q ue, apa rte del cuad ro de presivo,prese ntab a alterac in de la s hormona s TSH o TRH. Unes tudio en e l que se compar p lacebo , l i t io y L-triyod otironina , mos tr q ue la ho rmona T3 era mejor q ueel plac ebo , mientra s q ue la e fectivida d del litio y de la T3fueron s imilares.

En g ene ral el a so cia r un ATC co n T3, L-triyod otironina (25 a 50 mcg ), pa rec e a rroja r una e fica ciadel 25 al 60% de los casos de depresin resistente atricclico s. La efica cia d e la co mb ina cin entre T3 e IS RSno ha sido a n establecida. Un estudio peq ueo pero biencont ro lado demos t r aumento de la veloc idad de larespuesta a TEC c uando se ad ministr con 50 mcg de T3.



9/16

49

P or ltimo, no se ha encontrad o a umento de los e fectosadversos en la combinacin de antidepresivos tricclicoscon la hormona tiroidea , como tampoco riesg o de efectoad ictivo o de toxicidad ca rdiaca .

L a t e r c e r a e s t r a t e g i a d e a u m e n t o q u ehistricamente apareci fue el uso del lit io como tal.P roviene de los a os 1970-1980. Proba blemente es la m spopular y la ms ut il izada con tal f in . Con base en lab s q u e d a d e l a p o t e n c i a c i n d e l a t r a n s m i s i nserotoninrgica y la mo dula cin de seg undos me nsa jerospor el ca mino d el fosfatidil-inositol, s ta se ha co nvertidoen una importante estrategia d e com binacin. Este enfoq ueha recibido hoy en d a el mayor respa ldo emprico . Lasprimeras observaciones en la dcada del 80 reportaronrespuesta s ob servables en perodos sumamente breves,incluso 48 horas despus del comienzo de la administracin.El tamb in positivo efecto de la c omb inac in de litio co n

ATCs y neurolptico s en depresiones resistentes co n rasg ospsicticos, si bien induciendo mejora no a las 48 horaspero s entre la s egunda y sexta s emana de tratamiento,condujo a la postulacin de dos modos de accin: unefecto sinrgico a gudo y un efec to a ntidepresivo prima rioq ue apa recera ms lentamente.

Uno de los repor tes ms pos i t ivos fue lacombinacin de clorimipramina-carbonato de lit io y L-tr iptfano, que se conoci como coctel New Cast le .Posteriormente, el uso de L-triptfano fue proscrito alreporta rse sndrome miostico -eosinoflico se cunda rio a suuso. En otros estudios, se encontr que el tratamiento

simultneo co n fluoxetina y lit io, produca m s efectoscolaterales y reca da s t rans itorias ms frecuentes . Asmismo, la efica cia d el litio a soc iad o c on un antidepresivotricclico o he teroc clico vara dentro d e un ra ngo a mplio,20 a l 100%, cua ndo a dministrad o por lo menos d ura ntecuatro semanas .

Otra s ob servac iones e n torno a l uso de l lit ioco mo es trateg ia d e aume nto incluyen: 1) Litio pote ncia laefica cia a ntidep resiva del ATC en los pa cientes refra cta riosprobablemente a causa de sus efectos reforzadores prey p o s t s in p t ic o s s o b re e l s i s t em a de la 5 H T (5 -hidroxitriptamina o s erotonina); 2) No hay muc hos e stud ios

en cua nto a la efica cia de l litio co mo a umentad or del efectoa ntide presivo d e ISRS s; 3) En relac in al punto anterior sepodra espec ular q ue habra poco ca mpo pa ra ampliar laneurotransmisin se rotoninrgica luego de un ensa yo c onalta dosis de ISRSs. A ello se aade la posibil idad depotenciacin de los efectos c olaterales med iad os po r laserotonina (sndrome serotoninrgico). 4) Recientemente,la co mbinac in d e ATCs co n litio d emo str se r efectiva e n

un nmero limitad o d e pa cientes d epresivos delirantes q ueno resp ondan a l tra tamiento comb inad o co n neurolptico sy ATCs . Esta c omb inacin podra c ons iderarse en el manejode pac ientes d eprimidos bipolares, no slo porque es tegrupo pued e respond er a ATCs , sino tamb in porque e lATC pue de p recipitar episod ios ma nac os (B ipolar TipoIII ) que, entonces , seran prevenidos por el l i t io .

En sntesis, a las sa les d e litio s e les ha o torga doun modesto efecto antidepresivo, particularmente parapacientes del espectro bipolar y, por lo tanto, puedejust if ica rse la c ont inuacin de esta es trategia por unperodo ms largo q ue otras .

L a a s o c i a c i n d e u n n e u r o l p t i c o c o nantidepresivos da ta de fecha s a nteriores a la a paricin delos antipsictico s a tpico s. En realida d, los ne urolptico s

convencionales tienen muy poco efecto antidepresivo,pero se opin q ue en la s de presiones no psicticas podranser benficos por su efecto sedante y ansiol t ico. Seencontr que a lgunas fenotiazinas c omo la perfenazina,pote ncia liza n a los ATCs med iante la inhibicin c omp etitivadel meta bo lismo del antidepresivo. En gene ral, se piensaque el uso concomitante de neurolpticos puede estarc laramente indicado en las formas del i ran tes de lasdepresiones resistentes.

En quinto lugar his tricamente, 1990 vio laapa ricin de la buspirona e n su uso como estrategia d eaumento. Esta molcula ejerce un ag onismo parcial del

receptor 5-HT1A, somatodendrtico, heterorreceptor ypostsinptico, pero tambin produce antagonismo alfa-adrenrgico por va de l meta bo lito 1-(2-pirimidinil piperazina).Actualmente se est n rea liza ndo e nsa yos clnico s a lea torioscontrolad os pa ra esta blecer su efica cia frente a placeb o.E s t a m o l c u l a t i e n e u n a a c c i n n e u r o q u m i c acomplementar ia que se ejerce sobre la t r ansmis inserotoninrgica pre y pos tsin ptica . Este efecto tiene dosfases : luego de un breve lapso de adminis tracin, labuspirona activa los autorreceptores presinpticos de 5-HT1A inhibiend o las ne urona s s erotoninrgica s me dianteun feedb ac k nega tivo; despus , con el uso prolongad o seproduce des ensibiliza cin de los receptores presinpticosde 5-HT1A, da ndo co mo resultad o un incremento en los

niveles de serotonina.

Blier y B erge ron d esc riben tamb in en 1990 eluso c oncomitante de buspirona con pindolol, estab leciendoas una sexta es trateg ia d e a umento. La c ombinacin depindolol con ISRS ha s ido bien tolerada: los efectosad versos ms comunes son nusea s, diarrea y cefalea.



10/16

50


Fig. No. 1 Resumen del meca nismo d e a cc in dea l g u n a s e s t r a t e g i a s d e a u m e n t o . M o d i f i c a d o d eBlier P, Bergeron R and de Montigny C. Adjunct treatmentsfor rapid onset of action and greater efficacy in majordep ress ion en Antidepress a nt Therapy. At The d a wn ofthe third millennium. Editad o p or Briley M a nd Montg omery

Stuart. Martin Dunitz Ltd, London, 1998, pp 279-295.

Los medica mentos a nticonvulsivantes , puedenser una s tima a lternativa, aun cuand o no hay estudioscontrolad os q ue la soporten. En informes de c as os s e hareportado mejora des pus de aa dir ca rba ma cepina (300mg/da) a clorimipramina y cido valproico a fluoxetina oa fluvoxamina. La lam otrigina y e l gab a pentn muestrant am bin ac t i v idad an t im an ac a y an t idep r es iv a . E lga ba pentn, parece ser seg uro y bien tolerado; en c amb io,la lamotrigina requiere cuidado del manejo de las dosis ymonitoriza cin por su potenc ia l produc cin de un ras hsevero. Con topimarato, los resultad os son inconsistentes.

Los mod ernos a n t agonis t as de d opamina, s eencuentran entre las es trateg ias mas recientes en es tudio.Los as llam ad os a ntipsicticos atpicos posee n, entre s usefectos benficos , la induccin de una respuesta directasob re la a nsieda d, el insomnio y la a gitac in a travs delbloq ueo de recepto res 5-HT2, pero tamb in pueden mejora rca racterstica s encub iertas , ca si psicticas ; igua lmente,potencian los efectos antidepresivos por la liberacin demonoa minas en la c orteza prefrontal cuando se ad ministrac o n in h ib ido r es de l a r ec ap t ac i n de s e r o t o n in a .

Exis te un estudio que compar durante seissem a nas fluoxetina 20-60 mg/da e n un grupo frente a otroco n igua l do sis de fluoxetina m s ola nza pina (13.5 mg/da

promedio), y un tercer g rupo c ontrol con s lo o la nza pinam s plac eb o (12.5 mg /da). Los resultad os fa vorecieronconsistentemente al grupo q ue recibi la terapia c ombinada .Estudios ms grandes de este t ipo con olanzapina, seencuentran a ctualmente en varias etapa s d e realizac in.Un pequeo estudio con r isperidona como el agentecoa dyuvante mos tr una respuesta positiva e n puntajesde l HAMD.

El mod a finil se pued e utiliza r como una d rog aest imulante en depresin refractar ia. Ut il izada comomedicacin en la narcolepsia, su indicacin como agentepotenciad or sera raz ona ble, de ma nera simila r a la de losestimulantes dopa minrgicos, a unque su mec anismo deac cin es rela tivamente d iferente (poca afinida d pa ra eltrans portad or de reca ptac in presinptica ), y s e c onsideraque puede trab a jar ta mbin reduciendo la liberac in dec ido a lfa-aminobutrico .

Las estrategias de a umento ms recientes co nvalor heurstico potenc ia l, experimenta l o d irigido se incluyenen la Tab la No. 3. Se pueden me ncionar: a) La comb inac in,en s misma, de a ntidep resivos, frecuentemente utiliza dapero no probada. b) El uso de estrgenos, indicacinl imit ada a mujeres per i o pos tmenopus icas . c) Latestosterona, la cual podra tener efectos colateralespreocupantes para las mujeres ; d) La dexametasona,potente glucoc orticoide sinttico, podra esta r indica da

slo en el caso de que se quiera suprimir la presencia deun hipercortiso lismo persistente en pa cientes s everame ntedeprimidos , c ontrolando la des regulacin de receptoresglucoco rticoides y minera loc ortico ides cerebrales a ctivosen la depresin endgena. e) Con el mismo fin se haensaya do el ketocona zol, medicamento antimictico quefrena ra la co nversin de molcula s este roidea s. f) Ta mbinse han ensa yado los a gonistas de do pamina q ue pudierantener efecto en depresiones retardad as , como es el ca sodel uso del modafinil . g) Por lt imo, medicacionesn u t r a c u t i c a s c o m o e l c i d o g r a s o O m e g a - 3eicos ape ntaenoa to cuyos resultad os ha n sido utilizad osen protoc olos RCT o ECR (Ver Considera ciones pa ra lanueva invest iga cin) con resultad os ha sta ahora poco

concluyentes y hasta d esco ncertantes.

P u e d e s e a l a r s e q u e e s t a s e s t r a t e g i a s d eaumento,, a pes ar de se r menos c omunes podran b eneficiara s u b g r u p o s p e q u e o s d e p a c i e n t e s d e p r i m i d o s ,adec uadamente seleccionados .

Estrategia de aumento

Estimulantes

Tiroides

Litio

Buspirona

Pindolol

A n t i con v u l s iv a n te s ( ca r b a m a z e p in a ,cido valproico, lamotrigina y gabapentin)

AntipsicticosA t p i cos ( r i s p e r idon a y o l a n z a p in a )

Modafinil

Tabla No. 2 ESTRATEGIAS DE AUMENTO MS COMUNES Y MEJ OR ESTUDIADAS,EN ORDEN CRONOLGICO E HISTRICO DE APARICIN

Mecanismo de accin propuesto

Potenciacin d e la neurotransmisin adrenrgica.Aumento de los n iveles en sa ngre de ATC (?)

Potenciacin d e la neurotransmisinnoradrenrgica.Correccin de hipotiroidismo subclnico.Baja regulacin d e la actividad tiroidea intracelular.

Potencializacin de la neurotransmisinserotoninrgicaModulacin del paso fosfatidil-inositol.

Agonismo receptor parcial 5-HT1A(somatodendrtico, heteroreceptor y postsinptico).Antagonismo alfa-adrenrgico (va meta bolito,1-2(pirimidinil)piperazina .

Antagonism o selectivo 5-HT1A(som ato dend rtico).

An no bien esclarecido

Antagonismo sobre receptores 5-HT2(va transmisin serotoninergica)

Medicacin considerada psicoestimulante conpoca afinidad para el transportador de dopamina.Tambin puede ac tuar reduciendo la liberacin delcido alfa-aminobutirco

Dcada de presentacin

1960

1970

1980

1990

1990

1990

1990

2000


11/16

51

C unto tiempo de be c ontinuar la e strategia de a umento?No existe s uficiente ce rteza sob re el tiempo ptimo q uese debe mantener la t erap ia con cualqu iera de lasestrategias d e a umento mencionada s . P art iendo de queel tratamiento sostenido con litio provee cierto grado dee f i c ac i a p r o f i l c t i c a en p ac ien t es m o n o p o la r es eindependientemente del efecto de aumento, se presumeq ue el mismo c oncepto es aplica ble a ps icoes timulantescom o el pindolol y a compues tos c omo la hormona tiroidea.Por ahora no exis te base emprica que rat i f ique s i el

m e d i c a m e n t o a u m e n t a d o r d e b e m a n t e n e r s epa ralelam ente c on el antidepresivo , o por el contrario, s ise d ebe ir disminuyendo cua ndo s e ha lograd o un periodomnimo de remisin estab le de po r lo menos cua tro mese s.

XIII.OTRAS IMPORTANTES ALTERNATIVASTERAPEUTICAS APLICABLES

Estimulacin Manual Transcraneal Repetitiva(EMTr) y Estimulacin del Nervio Vago (ENV).

Estas tcnica s intentan c onstiturse hoy en da enla s principales a lternativa s a la terapia electroco nvulsiva.Han s ido l lamados t ratamientos subconvuls ivos y norequieren uso de anestesia general. De esta manera, la

seguridad se convierte en una ventaja potencial frente aTEC. Otras ventajas incluyen la tolerab ilida d, e l costo ,mnimos efectos colaterales y el hecho d e q ue no se utiliza nsa las de c iruga.

La efica cia d e la EMTr pued e es tar limitada a loscasos de depresin leve o moderada. La evidencia deeficacia en pacientes con depresiones ms severas esesc as a. Los parme tros d e frecuencia de la do sis y durac indel procedimiento todava estn siendo evaluados y seespera mejorar los mtodos que provengan del estmuloma gntico. De su lad o, la EVN prese nt resultad os inicialesp r o m et edo r es ; s in em bar go , ex i s t en da t o s a n n opublica dos sob re un estudio control desc oncertante. En

conclus in , ambas es t ra tegias se pueden cons iderarexperimentales y has ta el momento ninguna d e las dos seconsidera alternativa clara para el tratamiento de pacientesq ue no respo nden a TEC.

Psicociruga.Es ta es t ra tegia ha s ido mater ia de in tensos

debates ticos, pero contina siendo un instrumento til

en casos severos que no responden a n ingn o t rot ra t amiento . Los es tudios han mos t rado x i to conleuco toma es tereot xica . El ndice d e remisin o sc ila entreel 25 y el 50%. Se debe tener en cuenta complicacionesposteriores como epilepsia y cambios irreversibles de lapersonalidad.

XIV. PSICOTERAPIALas psicoterapias tambin son importantes para

enfrentar problemas como dif icultades psicosocialespersistentes, disfuncin ma trimonial de la rga da ta, po breapo yo soc ial y tras tornos de persona lida d ya q ue se hanencont rado var ios de s tos correlac ionados , mejorreplica dos , en pa cientes q ue no respond en a antidepresivos.La psicoterapia puede a mpliar el espec tro d e la e fica ciade los an t idepres ivos . Es te e fec to adic t ivo ha s idodocumentado en estudios con pacientes con trastornosde l humor, d ifciles de trata r (de presin crnica , recurrenteo s evera y bipolar). Hoy se considera q ue a t ravs de

modelos de psicoterapia, existe respaldo de nivel C (verCons iderac iones para la nueva inves t igac in) comoalternat iva para pacientes con depresin refractar ia.

XV. CONSIDERACIONES PARA LA NUEVAINVESTIGACIN

La investiga cin en pacientes q ue no respo ndena antidepresivos es muy difcil de conducir. No se hanhecho suficientes estudios bien controlados dada lama gnitud del prob lema . Ejemplo de es to es q ue se req ueriraenrolar por lo menos 200 pacientes no tratados, paraconducir un es tudio con p lacebo de a lgunas de lasnovedosas estrategias de t ratamiento, para depresinresistente en la eta pa I. Esta propuesta se b as a en que

entre un 40 60% responden al antidepresivo estndarinicial (cifra que representa un equivalente de 80 a 120pa cientes). Asimismo , se prese ntara un ag ota miento c onel protocolo, calculado en un 10 20% (20 a 40 pacientes);exclusin de pacientes por incumplimiento 10 20% (20a 40 pa cientes) y finalmente la pos ibilida d d e co morbilida desserias y desconocidas, 5-10% (10 a 20 pacientes). Estasc i f ras representar an los 200 pac ien tes enro ladosinicialmente. Siguiendo esta lg ica se nec esitara q ue porlo menos 1.000 pacientes nuevos iniciaran un tratamientopara hacer un estudio que pudiera llegar a la etapa IV deresistencia.

Si se tiene en cuenta los a ltos cos tos oca sionado s

pa ra la de presin resistente a l tra tam iento (DRT) y s ob rela ba se de q ue la de presin req uerira una inversin d e50.000 millones de dlares en USA, la mitad de estepresupuesto (25.000 millones de dlares) o ms , looc as iona ra un nmero rela tivame nte menor de pa cientescon d epresiones d ifciles d e tratar. S e ha ca lculado q ueca si el 20% de pac ientes d eprimidos no se benefician co nuna serie de ensayo s teraputicos .


Estrategia

Combinacin antidepresivos

Estrgeno

Tersto ste rona

Dexametasona

KetoconazolAgonistas de dopamina

Tabla No. 3 ESTRATEGIAS DE AUMENTO EXPERIMENTALES O DE USO POTENCIAL

Comentario/LimitantePopular pero no probada

Pos iblemente s lo es til en mujeres pre y postmenop usicas

Efectos colaterales preocupantes en mujeres

Proba blemente indicado slo pa ra suprimir hipercortisolismo

persistente

Igual que el a nteriorPosiblemente efectivos en depresiones retardadas (broncocriptina,pergolida, praipexole)


12/16

52

Dada s es tas c ifras , la estrategia m s a mpliamenteacogida para aumentar la calidad y controlar los costos(costo-efectividad) debe ser la implementacin o uso dealgoritmos de trata miento originados en la llama da medicinabasada en la evidencia, procurando la eliminacin decos tosa s a inefectivas prc tica s en el manejo de pa cientes

co n depresin refra cta ria.Desde esta perspectiva, la evidencia de una estrategia d etrata miento se puede sopes ar en bas e al siguiente esq uema:

D: Informes anec dticos positivos, pe ro s in gran respa ldode paneles de expertos.C: Informes a necdticos y series de ca sos , con respa ldode algunos expertos.B: P or lo menos un ensayo a leatorio pos itivo, ad ems delnivel C de evidenc ia .A: Mltiples ens a yos a lea torios pos itivos y co nfirmac inm et a- an a l t i c a , adem s de l n iv e l B de ev iden c i a .

Como es de comprender, los t ratamientos que tenganrespa ldo cientfico de evidenc ia a nivel A, d ebe n se r la

primera eleccin. Es importante tener en cuenta, s inembargo, los siguientes puntos:

1) Ningn antidepresivo nuevo, aprobado por la FDA, porejemplo, llena los criterios pa ra una clas ifica cin A, o seaque estos agentes no han s ido sometidos a mlt ipleses tudios a leator ios y conf i rmacin meta-anal t ica .

2) Las pa utas lograd as por consenso de los expertos (puntoC), deben a cepta rse tentativamente hasta que se d ispongade m a yor evidenc ia cientfica .

3) La s igla RC T(en ingls Ra ndo m C linica l Tria l, en espa olECR, Estudio Clnico Randomizado) debe reflejar por lomenos un ensayo aleatorio pos itivo, ad em s d el nivel Cde evidencia (punto B).

En e l momento ac tual , muy pocas de es t asestrategias, aun cuando en uso, tienen el suficiente nivelde respa ldo emprico q ue exige la FDA para a proba r unnuevo antidep resivo. Esta s pa utas es tab lece n la realiza cinde por lo me nos d os estudios t ipo RCT/ECR q ue sec o n s ider an f u n dam en t a les y q u e s ean p o s i t i v o s ,controlad os frente a plac ebo. Este c oncepto es vlido engeneral para ca s i todas las es t ra tegias c on pac ien tesrefractarios aqu descritas, incluyendo las alternativas(eta pa I a V) propuesta s po r Thas e y c olabo rado res .

En los prximos a os, s e es pera q ue surja una nueva erade evidencia para las alternativas del tratamiento de ladepresin refractaria, como resultado de una variedad deproyec tos d e investiga cin de largo alca nce c omo e l Sta r*D,auspiciado por el Instituto Nacional de S alud Mental delos Estad os Unidos. Este c omplejo programa (en espa ol,Alternativa s de Trata miento S istem tica s pa ra mitiga r laDepresin), utiliza diversas molculas con protocolosclaros pa ra inquirir en torno a evidenc ias de respues ta e nlos niveles I-V y es tra tegias de a umento. Los p rimerosresultado s ha n sido ya publica dos.

XVI. PAUTAS PARA EL MANEJ O DEL CURSO CLNICODE LA DEPRESIN

El curso c lnico de la depresin unipolar ha sidodividido en fases dentro de un esquema muy simple y muytil, ideado por Kupfer y colaboradores (Fig. No. 2). Elc o n c ep t o s i r v e p ar a e s p ec i f i c a r l o s c o m p o n en t essindrmicos y s intom tico s d el curso de la d epresin pordebajo y por encima de una l nea promedio de base

(normalida d, c omo se denota en la Fig. No. 1). De es tamanera se pueden ident i f icar d i ferentes grados deseverida d. Los pa cientes pueden mejorar co n el trata mientoantidepresivo aun cuando aun pueden permanecer en unnivel s intom tico (remisin pa rcia l).

A pa rtir del ab ordaje teraputico a lo largo d e unao, s e pueden e ncontrar varias etapa s en e l curso c lnicode la depresin.. La primera es la llam ad a a guda , en lacual el tratamiento dura entre seis a 12 semanas. Esteperiodo es c la ve: por un lad o, sea la claramente q ue latotalidad del tratamiento no puede ser solamente de 4meses c omo se d a en es tudios c on muchos productos ;por otro, incide en el hecho de q ue no hay muchos estudiosa l a r go p l az o , o de m s de u n a o de du r ac i n .

La se gunda fa se del trata miento de la enfermeda ddepresiva ma yor es la etapa de c ontinuacin, la c ual vade cua tro a nueve meses. En esta etapa , se recomienda,como se ha enfatizad o a travs de es te artculo, el correctomanejo de las do s is y del t iempo de tra t amiento .Finalmente, se d esc ribe la tercera etapa del trata mientosobre e l curso crnico de la depres in mayor , f asedenom inad a de ma ntenimiento: en ella , es manda torio elseguimiento idntico del tratamiento previo al cual hah ab ido res p u es t a f av o r ab le , p o r lo m en o s h as t acom pleta rse el primer ao .

Fig. No. 2 Fases de la depresin unipolar. Modificada deP syc hopharmac ology The Fourth Generation of Prog ress .(B loo m y Kupfer. Ca p. 61). Editad o po r Bloo m F, y KupferD. Raven P ress, New York,1995, P a g. 1069 ,originalmentetam bien proveniente de ref. Kupfer DJ . Long-term trea tmentof de press ion. J C lin P syc hiatry 1991;52 (S uppl):28-34

La reapa ricin de sntomas se llama reca da , sies tos surgen durante el primer ao de t ratamiento, yrecurrencia cuando se producen despus de ese lapso.En trminos prc tico s, e l propsito del tra tam iento d e lafase ag uda es lograr la remisin de los s ntomas emergentesdel episodio; en la fase de continuacin, estabilizar la



13/16

53

remisin y prevenir el retorno de los s ntoma s de la fa sea guda o reca da ; y en la fas e de ma ntenimiento, prevenirun nuevo episodio dentro del primer ao de tratamientoque equivaldra a la cont inuacin o reemergencia delepisodio original. Mantener el trata miento po r ms de una o previene la recurrencia. P uede oc urrir que los sntoma s

mejoren y ya no alcancen el nivel sindrmico, respuestaca racteriza da po r la disminucin del 50% de los sntomasob servado s a l inicio del trata miento. Fina lmente, la remisintotal refleja un esta do a sintom tico o lo q ue se llama ralnea d e ba se o normalida d.

El esq uema e s muy til porque a parte de d ar unavisin grfica del proceso clnico y sus varia ntes, permiteidentificar a pacientes que se mantienen en el llamadonivel sub-sindrmico . Este esta do s ignifica q ue el pa cienteno mejor suficientemente de la d epresin y puede hab ertrans itad o a l curso c rnico d e la enfermeda d d epresiva.Si bien es cierto que los pacientes, en este momento, notienen una depresin severa con todas las caractersticasde la depresin ma yor, s pueden tener ca rac terstica s eintensidad sintomtica, equivalente a la distimia. Es sabido

que la distimia se combina con la depresin mayor en un30 40%, la denominada depresin doble de Keller ycolabo rad ores. El riesg o d e tener a un pac iente en etapadistmica es q ue en c ualquier momento puede presentarun nuevo episodio depresivo mayor. En la prctica, elmanejo farmacolgico de la distimia es el mismo q ue serecomienda para la depresin mayor.

XVII. PRONSTICO TERAPUTICO

Prcticamente todos los antidepresivos conocidostienen la misma tasa de respuesta, es decir un 67% dep ac ien t es q u e r es p o n den lu ego de 8 s em an as detratamiento (disminucin de por lo menos 50% de lossntomas ) y 33% que no responden a una medica cinpa rticular. As mismo , en ens a yos clnicos controla dos de

los pacientes que reciben placebo, 33% responderndentro del periodo de 8 sema nas . Se concluye entoncesq u e , d e s p u s d e l p r i m e r a o d e t r a t a m i e n t o ,aproximad ame nte el 40 % de los pac ientes c ontinuarnde primidos, otro 40 % experimenta r una rec uperac intota l y los resta ntes se rec uperarn parcialmente odes a rrolla rn distimia .

D e lo s p a c ie n t e s q u e re s p o n d ie ro n a lmedicamento y s e les ca mbi a placeb o, 50% retendrnsus logros d urante un a o, en ta nto q ue el otro 50% sedepr imir nuevamente en e l mismo lapso . Es muysignifica tivo q ue, en ca mbio, un 10 al 15 % de los pa cientesdeprimidos que responden inicialmente al tratamiento conun ant idepresivo experimenten recada s i cont inanmedicados despus de un ao de recuperacin, mientrasq ue el 85% permanec ern a sintom tico s.

En general , el pronst ico de recurrencias deepisodios d e d epresin ma yor ocurre e n el 50% de lospa cientes d espus de l primer episo dio; en el 70% de losca sos despus de un seg undo episodio y en el 90% oms de los ca sos des pus de un tercer episod io. Existeconsenso en cuanto a que, despus de dos episodios ,debe t ra t arse a la mayor a de pac ien tes por t iempoindefinido.

XVIII. BASES PSICOBIOLGICAS DE LA RESISTENCIAY REFRACTARIEDAD AL TRATAMIENTO

Dos fuentes confluyen en el origen del trminoresistencia en psicofarmac ologa, una proveniente del

psicoan lisis y otra de la microbiologa mdica y la terapiaantibitica. Sin embargo, el conocimiento acerca de laneurob iologa de la no respues ta a ntidep resiva, q ue en elpas ad o no se c onoca suficientemente, hoy en da s e haenriq uecido grac ias al entendimiento de los proce sosmoleculares ntimos de neurona s y s inaps is (trans ducc inde seales , t ranscripcin del ncleo y t raduccin deprotenas), as como tambin por marcadores biolgicos,c l n i c o s , d e e s t a d o y d e r e s p u e s t a t e r a p u t i c a .

Impl c i t amente se comprende que fac torespsicosociales y de la personalidad inf luyen en la norespuesta teraputica (condiciones econmicas, pobreapo yo en la red soc ial, niveles de estrs, etc .). En ge neral,las complejas interacciones persona-ambiente pueda tenerefectos patoplsticos a la luz del fenmeno d e la expresin

genotpica . Lo c ierto es q ue trata mientos inad ecua dos port iempos pro longados con dos is subteraput icas deant idepresivos , ca mbios desordenados y a nrquicos demedicame ntos sin raz ones justifica da s, trata mientos depoca duracin en pacientes resistentes, con recadas yrecurrencias, al lado de aquellos fenmenos de interaccinsoc ia l influyen a largo pla zo en la resistencia neurobiolg icaal tratamiento.

El mec a nismo ne urob iolgico de la refra cta rieda des ms complejo y se ha responsa bilizad o intrnseca menteal ncleo d e la neurona y sus me ca nismos trans cripcionalesen fenmenos tales como la falta o irreversibilidad de larespues ta terap utica a los antidepresivos. P or ltimo, losmeca nismos neuroprotectores y des cubrimientos msrecientes implica dos co n la neuroplasticida d d e es tructura s

cerebrales como el hipocampo (posible objetivo de laac cin neuroplstica de los a ntidep resivos) a bren nueva spos ibi l idades de comprens in de es tos fenmenos .

XIX. CONCLUSIONES

La de presin ma yor es un tra storno psiq ui tricoepisd ico y recurrente, frecue nte, s evero y d ifcil de trata r.Es tamb in una enfermeda d md ica con c omplica cionesserias sobre la salud fsica, personal, social y econmicade cualquier comunidad. Su comorbilidad es muy ampliay empeora su pronst ico y t ratamiento. Se acompaafrecuentemente d e d istimia, una forma depresiva crnica .La resistencia y la refrac tarieda d s on puntos lgidos en s utra tamiento y req uieren, por pa rte d el clnico , c onoc imientoac tualizado y el adecuad o ma nejo de todas las estrategiasteraputicas disponibles.

L o s e s q u e m a s t e r a p u t i c o s y p a u t a s d etra tam iento, resultad o d e la investiga cin neurob iolgicay clnica puede n varia r y se r els tico s, pe ro de be n siempreesta r guiado s po r la evidencia c ientfica. En el futuro c erca noseguramente han de implementarse programas de estudiosfarmac og enticos q ue permitan d efinir el perfil de potenc iametabl ica hept ica de pac ien tes , de acuerdo a losdiferentes subtipos genotpicos de metabolizadores (rpidos,



14/16

intermedios, lentos, etc.). Estos subtipos genotpicosdeterminan la respuesta a diversos psicofrmaco s , enpa rticular a los a ntidepresivos de genera ciones recientes.Sobre es t a base , se pueden del inear pos ibi l idadesteraput ica s y suger irse una ga ma de medica mentosant idepresivos potencialmente t iles en cada caso dea cuerdo a l perfil gen tico de me tab oliza cin por enzima spertenecientes a las diferentes fra cc iones del citocromoP450.

S e presentan finalmente, algoritmos q ue puedenser tiles pa ra el md ico ge neral y el psiquia tra (Figs . 3 y4). Las alternat ivas farmacolgicas parten desde losant idepresivos de primera generacin hasta los msrec ientes . Los puntos de par t ida para e scog encia demedica mentos antidepresivos u otros, d eben es tar bas ad osen los c riterios b sicos d e se gurida d, tolera bilida d, eficac ia ,simplicida d en e l ma nejo (do sis y a dministrac in) y co stos .En trminos de seguridad y tolerabilidad, el segundoa lgo ritmo propone iniciar los trata mientos c on a ntidepres ivosde ltima ge nerac in. El co noc imiento, la experiencia clnicay la destreza farmacolgica del profesional tratante sonelementos indispensa bles para la s elecc in ms a dec uadade los a gentes y el esq uema g loba l del trata miento.

Fig. No. 3 Algoritmo para tratar un pacientecon un trastorno depresivo mayor.

Fig. 4 Algoritmo para el tratamiento ambulatoriode un episodio depresivo mayor.

BIBLIOGRAFA

Alarcn RD. Introduccin a la farmacogent ica de ladepresin. P resenta do en el VIII Congreso Colombiano d eNeuropsicofarmac ologa y S eminario Internac ional d eEnfermeda des Afectivas y Psicos is. Bog ot , Octubre, 26 28, 2004.

Blier P, B ergeron R: Effectivenes s o f pindo lol with selectedantidepressant drugs in the treatment of major depression.J C l i n P s y c h o p h a r m a c o l 1 5 : 2 1 7 - 2 2 2 , 1 9 9 5 .

Blier P, Bergeron R and de Montigny C. Adjunct treatmentsfor rapid onset of action and greater efficacy in majorde press ion en Antide press a nt Therap y. At The da w n ofthe third m illennium. Ed ita do por B riley M a nd Montgo meryStuart. Martin Dunitz Ltd, London, 1998, pp 279-295.

Boland, RJ and Keller, MB. Diag nostic Clas sifica tion ofMood Disorders: Historical Context and Implications forNeurob iology en Neurob iology of Menta l Illness . Editad opor Cha rney D y Nestler E. 2da . Edicin. Oxford U niversityP ress , New York, 2004, pp 357-368.

Bo land, RJ a nd Keller, MB. The Co urse o f Depres sionen Neurops ycho pha rmac ology: The Fifth Genera tion ofP rog res s . Editad o po r Davis K y C ols. Lippincott Willia ms& Wil ki ns , P h il a d e lp h i a , 2 0 0 2, p p 1 0 0 9 -1 0 1 5 .

Burke, MJ a nd P reskorn, SH. S hort-Term Trea tment o fMood Disorders With Stand ard en Ps ychopharmac ologyThe Fourth Genera tion of Progress . Editado po r BloomF, y Kupfer D. Ra ven P ress , New York,1995, pp 1053-1066

Ca rpenter LL, J oc ic Z , Ha ll JM, e t a l: Mir ta za p ineaug menta tion in the treatment o f refractory de pression. JClin P syc hiatry 60:45-49, 1999.

D o r d in g C M. A n t idep r es s an t A u gm en t a t io n an d

54



15/16

55

Co mbina tios en The P syc hia tric C linics of North America .2000;Vol. 23 No. 4:743-755.

Dubovsky SL, Davies R, Dubovsky A. Mood Disordersen Textbo ok of Clinica l P syc hia try Edita do po r Hales REy Yodofsky S. American Psychiatr ic Publishing, Inc. ,Wa shingto n, DC , 2003, pp 439-542.

Fra nk E, Prien R, J a rret RB, e t al. Conc eptua liza tion a ndrat ionale for consensus definit ions of terms in majordepressive disorder. Arch Gen Psychiatry 1991;48:851-855.

Hirsc hfeld, RM. P sychos ocial P redictors of Outcome inD ep res s io n en P s y c h o p h a rm ac o lo gy Th e F o u rt hG eneration of P rog res s . Editad o por Bloom F, y KupferD . R av en P r es s , New Yo r k , 1 9 9 5 , p p 1 1 1 3 - 1 1 2 1

Knorring, LV a nd B ingefors K. Res ista nt de pression: theneed for bet ter ant idepressants en AntidepressantTherapy. At The d a wn of the third m illennium . Edita do porBriley M a nd Montg omery Stua rt. Martin Dunitz Ltd, London,1998, pp 319-332.

Kupfer DJ . Long -term trea tment of de pression. J ClinP sy chiatry 1991;52(S uppl):28-34.

Manji HK, Drevets WC, Cha rney DS . The C ellula rNeurobiology of Depression en Nature Medicine. 2001,Vol. 7, No. 5: 541-547.

Miller, IW and Keitner GI. Combined Medication andP syc hotherapy in the Treatment o f Chronic Moo d Disordersen The Psychiatric Clinics of North America. 1996;Vol.19 No. 1:151-171.

Montgomery, SA. Selective Serotonin Reuptake Inhibitiorsi n t h e Ac u t e Tr e a t m e n t o f D e p r e s s i o n e nP syc hopharma cology The Fourth Generation of Prog ress .Editad o por Bloom F, y Kupfer D. Raven P ress, NewYork,1995, p p 1043-1051

Montgomery, Stuart A. Which antidepressant for whichde press ion? e n Antide pressa nt Therapy. At The da wn o fthe third millennium. Editad o po r Briley M a nd Montgo meryStuart. Martin Dunitz Ltd, London, 1998, pp 333-348.

Nemeroff Cha rles B. a nd Kelsey, J effrey E. AffectiveD i s o r d e r s e n P h a r m a c o l o g i c a l M a n a g e m e n t o fNeurological and Psychiatric Disorders. Enna S y CoyleJ . Editores, McG raw -Hill, United S tate s of America , 1998,pp

N e s t l e r E , H y m a n S y M a l e n k a R . M o l e c u l a rN e u r o p h a r m a c o l o g y : A F o u n d a t i o n f o r C l i n i c a lNeuros cience . McG raw-Hill Comp a nies , Inc., New York,2001, pp 327-354.

P ost RM. Anticonvulsivants a nd novel drugs . In: Pa ykelES, ed . Hand bo ok of affective disorders. London: ChurchillLivingstone; 1992:387-417.

P os t, RM and Weiss , SR. B. The Neurobiology o f Treatm ent-Resistant Mood Disorders en P syc hopharmac ology TheFourth Genera tion of Progress . Editado po r Bloom F, yKupfer D. Raven Press, New York,1995, pp 1155-1170

P rien RF. Long-term treatme nt of a ffective d iso rders. In:

Meltzer HY, ed. Psychopharmacology: the third generationof progress. New York: Raven Press; 1987:1051-1058.

P rien RF, Kupfer DJ. Co ntinuation drug thera py for ma jordepressive episodes : how long should it be maintained?Am J P syc hia try 1986;143:18-23.

P rien, RF a nd Koc sis, J H. Long -Term Treatme nt of Moo dDisorders e n P sychopha rmac ology The Fourth G enerationof Progress . Editad o por Bloom F, y Kupfer D. RavenP ress , New York,1995, pp 1067-1079

Robertson MM and Katona C LE. Depress ion and Phys ica lIllnes. Wiley, New York, 1997, 564p.

R u s h , AJ an d R y an , ND . C u rren t a n d E m er g in cTh e r a p e u t i c s f o r D e p r e s s i o n e nNeurops ychopha rmaco log y: The Fifth G enerat ion ofP rogress . Ed ita do por Da vis K y Co ls. Lippinco tt Williams& Wi lk in s , P h il a d e lp h i a , 2 0 0 2 , p p 1 0 8 1 -1 0 9 5.

Spo rn J, B elanoff J K, Scha tzberg A. et a l. P rinciples o fthe Pha rmaco therapy o f Depress ion en Neurobiolog y ofMental Illness . Ed itad o po r Charney D y Nes tler E. 2da .Edicin. Oxford University Press, New York, 2004, pp 491-511.

St ah l , S tephen M. Essent ia l Psychopharmacology :Neuroscientific Basis and Practical Applications. Captulo5 D e p r e s s i o n . C a m b r i d g e U n i v e r s i t y P r e s s ,Cambridge,1996, pp 99-130.

S ussma n, Norma n a nd J offe, Russell T. Augme ntation ofAntide press a nt Med ica tion en J Clin Ps ychiatry 1998;59(supp l 5).

Tha se , ME and Rus h , A. J . Treatme nt-Res is t a n tD ep res s io n en P s y c h o p h ar m ac o lo gy Th e F o u rt hG eneration of P rog res s . Editad o por Bloom F, y KupferD. Raven Press , New York ,1995, pp 1081-1097.

Tha se , Micha el E. Thera peutic Alternatives for Difficult-to-treat Depression: What is the State of the Evidence?en Psychiatric Annals 2003, Vol. 33, No. 12:813-821.

Tha se ME, How land RH a nd Fried ma n ES. TreatingAntidepressant Nonresponders With Augmentat ionS tra tegies: An Overview en J Clin P syc hia try 1998;59(supp l 5).

Vengoec hea, J aime R. Psicofarmaco terapia en la P rc ticaClnica en Psiquiatr a y Psicologa de la Infancia yAdolescencia. Editorial Medica Panamericana S. A., BuenosAires , 2000, p p 1057-1068.

Vengoec hea, J aime R. Neuropsicofarmaco loga en G uaNeurolgica 3 . Asoc ia cin Colombiana de Neurologa,ACN. Exilibris Ed itores S . A., B og ot , 2001, No. 3:203-222.

Vengo echea , J a ime R . Ant ips ic t icos At p ico s enFundamentos de P siquiatra Clnica : Nios, Adolescentesy Adultos . C entro Ed itorial J a veriano , C EJ A, B og ot , 2002,pp 667-674.

Wright, J es se H. C og nitive-beha vior Therap y for ChronicDepression en Psychiatric Annals 2003, Vol. 33, No.12:777-784.



16/16

56


a) La Revista tendr un Director - Editor, hasta tres

Editores Asoc iad os, un Sec retario d e Red ac cin, un

Co mit Editoria l y co rresp onsa les en nmero d e uno

por cad a pas miembro.

b) Los directivos de la revista sern d esignad os por

el Consejo Directivo.

c) Los a rtculos d eb en e nvia rse a l Directo r - Editor o

a un miembro del Comit Editorial.

d) Los traba jos se rn envia dos va co rreo e lectrnico

o en un disq uete de 3 1/2 HD, formatea do ba jo DOS

o Windows. Se util izar un procesador de textos

(Word) de us o c orr iente . Los a r t culos s er n

prepa rado s pa ra una impres in tipo pa pel carta (21.59

por 27.94 cm.), con mrgenes iguales de 1.9 cm

(sup erior, inferior, izq uierdo, de rec ho). El text o de los

prrafos ser escrito con letra fuente No. 10 tipo

Times New R oma n, en minsc ula, co n interlinea do

sencillo y sin ninguna sangra. Alineacin justificada.

e) El trabajo deber comenzar con el t tulo claro

orienta tivo d el tema a trata r, es crito c on letra simila r

al texto, en maysculas y en negril las con fuente

nmero 14 o mayor y a l ineado a l centro . Podr

contener un subttulo con igual tipo de letra y fuente,

pero en minscula.

f) Deb er tener lueg o e l ttulo, no mbre y a pellido de

todos los autores, direccin postal, telfono o fax,direcc in elec trnica de los autores , adems de

referencias curriculares de cada uno de ellos y a pie

de p gina. Ta mbin si corres pond iera, e l nomb re d e

la institucin en la q ue se lleva a ca bo la experiencia

q ue dio luga r al traba jo.

g) Los artculos sern inditos, es critos en c as tellano ,

portugus o ingls, que no excedan 6.000 palabras

(mximo de 20 pginas a doble espacio. Para los

resmenes se utilizar el mismo tipo de letras que

para el texto, pero en cursiva. Cada uno de ellos

deber acompaarse de c inco pa l abras c l aves .

h) Las referencia s bibliog rfica s so n impres cindiblespara la validacin del artculo, irn al final del trabajo

y se l imitarn estrictamente a los citados con un

nmero entre parntesis en el texto. Se ordenarn

de la s iguiente manera:

I. En el ca so de artculos de publica ciones peridicas :

a pellido s e iniciales de l/de los a utores, ttulo d el

trabajo, ttulo de la revista o captulo del libro, ao,

v o l u m e n , n m e r o , p g i n a s i n i c i a l y f i n a l .

II. En el caso de libros: a continuacin del autor (o

los a utores ), ttulo de l tra ba jo o ca ptulo, ttulo de l

libro, ciudad de edicin, editorial, ao de la edicin,

pginas citada s.

i) Ta blas , g rfico s e ilustrac iones , s e prese ntar n en

forma apar te , luego de l a b ib l iogra f a , con l a

referencia apropiada. Se indicar en el texto el lugar

de su entrada en el mismo.

j) El Comit Editorial, la Comisin Editora y los

Co nsejos Ase so res d e la APAL, cons ide rarn la

aceptacin y la oportunidad para la publicacin deltrabajo. El autor principal ser notif icado por el

Director-Editor.

k) Los trab ajos ac eptad os no pod rn ser reproducidos

en otra publicacin sin previo acuerdo con el Director

- Editor de la Revista .

INSTRUCCIONES A LOS AUTORES

REGLAMENTO DE APAL:Cap. VIII (De Las Publicaciones)

www.psiquiatria.com imgdb archivo doc7164

Documents