xolair® (omalizumab) anti-ige · reacción hipersensibilidad tipo i holgate st. qjm 1998 febrero...

XOLAIR®(Omalizumab) anti-IgE

Dr José Meseguer Arce

Sección de Alergología

Hospital Ntra Sra del Rosell. Cartagena. Murcia (España).

www.alergomurcia.comFebrero 2005

INDICACIÓN COMERCIAL (Xolair®)

Prevención de las exacerbaciones de asma y control de los síntomas administrado como tratamiento adicional en adultos y niños (> 12 años) con asma alérgico grave persistente que no este correctamente controlado a pesar de la utilización de esteroides inhalados (BDP > 1000 mcg/dia o equivalente) y un beta-2 agonista inhalado de larga duración.


ASMA BRONQUIAL

150 millones de asmáticos en el mundo

Aumento de la prevalencia en la mayoría de estados

Causa significativa de absentismo escolar y laboral

Gasto sanitario elevado

1 millón de muertes cada 10 años

GINA 2002


Th2-cellTh2-cell

B-cellB-cell

Eosinophil

IL-4

IL-13

Mast cell

FcεRI

IgE

HistamineLeukotrienesProstaglandinsCytokines

Atopicdisease

IL-5

Antigen-presentingcell

Allergen

Respuesta inflamatoria mediada por IgE:Reacción hipersensibilidad tipo I

Holgate ST. QJM 1998 www.alergomurcia.comFebrero 2005

Febrero 2005

Inflammatorymediators

Allergic rhinitis

AsthmaAtopiceczema,urticaria

Foodallergy

Adapted from Roitt J. Essential Immunology 1994

Allergen IgEsynthesis

Mast celldegranul-

ationClinical symptoms

Xolair® (anti-IgE) bloquea la unión de la IgE a las células efectoras

Allergenavoidance

Hypo-sensitization

Mast-cellstabilization:

cromones,isoprenaline

Late-phaseinhibitors:

steroids

Mediatorantagonists:

antihistamines,antileukotrienes

Mechanism

Treatment

Racional para el tratamiento anti-IgE

Febrero 2005

FcεRI FcεRII(CD23)

γ γ

β

α

Receptores de alta y baja afinidadpara la IgE

FcεRI FcεRII



VL

CL

Cε2

Cε3

Cε4Cε1

VH

FcF(ab')2

Estructura de la IgE humana

La región Cε3 se une a los receptorescelulares de superficie FcεRI y FcεRIIFebrero 2005

Membrana celular

CCLLCε1

CCεε22

α2 α1

α β γ γ

IgE

Unión al alergeno

Holgate ST. QJM 1998

Unión de la IgE al receptor (FcεRI) de alta afinidad

CCεε33 CCεε44

VVHH VVLL

FcεRIout

inFebrero 2005

Xolair®(omalizumab)anti-IgE monoclonal antibody

IgG1 kappa humana en la que se colocan un 5% de regiones murinas (MW ~150kD) responsables de la actividad

Fija la IgE libre circulante

Previene que la IgE se fije a los receptores de alta y baja afinidad

Riesgo mínimo de anafilaxis

Forma complejos pequeños omalizumab:IgE biológicamente inertes

No fija el complementowww.alergomurcia.com

Febrero 2005

Murine MAb IgG humanizadaXolair®

Humanización del anticuerpo monoclonal anti-IgE: Xolair®

5% residuos murinos


FcεRI

Alergeno

Cε3

Alergenos y mastocitos

Binding site

IgE

Mast cellFebrero 2005

Xolair® bloquea la cascada alérgica

B-cellB-cell

IgE

Xolair® complejosCon la IgE libre

Xolair®Mast cell

Secrecuión de IgE

por las células B

FcεRI


Xolair®:IgE forma complejos pequeños

Se forman heterotrímeros Xolair®:IgE con ratios molares >1 (exceso Xolair®) o <1 (exceso IgE)

Se forman hexámeros Xolair®:IgE con ratios molares~1:1

Los complejos no son mayores que la IgM (~1000kD)

El tamaño de los complejos no representa un problema para la seguridad


300mg administrados una vez al mesdurante 48 semanas en pacientes con asmamoderado-grave

Dia 0 = screening (n=93)

Dias)

Reducción en la IgE serica libretras administración subcutánea de Xolair®

Dia 1 post-dosis

0

300

200

100

0 1 3 7 14 112 168 252 336

media IgE libre (ng/mL)

Source: Extension Study Report 8Cwww.alergomurcia.com

‘downregulation’ de los receptores para la IgE durante el tratamiento con Xolair®

MacGlashan D et al. J Immunol 1997

Controles

Media

p=0.0022Media

Densidad de receptores (por basofilo)

Pretreatmiento 90 dias

106

105

104

103


METAANALISIS

Walker S, Monteil M, Phelan K, Lasserson TJ, Walters EH. Anti-IgE forchronic asthma (Cochrane Review) In: The Cochrane Library, issue 3, 2003.Oxford: Update Sofware.

2037 pacientes asmáticos: 1147 con Omalizumab y 890 con placebo8 ensayos clínicos (1997 - 2001)


Febrero 2005

Descripción:

Asma severoSubcutáneo (1)/44 semanas

Asma moderado/severoSubcutáneo (3) (1 niños)/28s(2)/60s(1)Intravenoso (1)/30s

Asma leveIntravenoso (2)/9s(1)/10s(1)Inhalado (1)/12s

Dosis iv: 5,8 mcg/kg/ng IgE/ml – 2,5 mcg/kg/ng IgE/ml c/2 semanas (Milgrom 1999)2 mg/kg – 1mg/kg c/2 semanas (Boulet 1997)0,5 mg/kg c/semana (Fahy 1997)

Inhalado: 1 ó 10 mg (Fahy 1999)www.alergomurcia.comFebrero 2005

Tabla de dosificación

Subcutáneo: 0,016/mg/kg/IgE (IU/mL)Dosis ≤ 300mg cada 4-semanas, en una administración cada 28 díasDosis > 300mg cada 4 semanas, en dos administraciones con un intervalo de 14 días

Baseline IgE(IU/mL) 20–30 >30–40 >40–50 >50–60 >60–70 >70–80 >80–90 >90–150>30–100 150 150 150 150 150 150 150 300>100–200 150 150 300 300 300 300 300 450>200–300 150 300 300 300 450 450 450 600>300–400 300 300 450 450 450 600 600>400–500 300 450 450 600 600 750 750>500–600 300 450 600 600 750>600–700 450 450 600 750>700–800 450 600 750>800–900 450 600 750>900–1,000 600 750>1,000–1,100 600 750>1,100–1,200 600>1,200–1,300 750

Peso corporal (kg)


XOLAIR® subcutáneo - farmacocinética

Biodisponibilidad media del 53-71%

Máxima concentración plasmática a los 10 días

Vm 3 semanas

No diferencia edad, sexo o raza


Run-in

4–6 semanas

Periodo estable

16 semanas

Retirada esteroides

12 semanas

Extensióndoble ciego

20 semanas

rhuMAb-E25o

placebo+

BDP estable

Aleatorización

rhuMAb-E25o

placebo+

disminución BDP

rhuMAb-E25o

placebo±

BDPBDP

optimización

BDP = dipropionato de beclometasona

Eficacia28 semanas total

Seguridad48 semanas total

rhuMAb-E25 en asma alérgico: diseño de los estudio

ASMA MODERADA/SEVERA

Exacerbaciones: Menos duración y frecuencia

Disminución uso medicación de rescate

No cambios en la función pulmonar respecto al placebo

Disminución síntomas

Aumento calidad de vida

Uso de esteroides inhalados:

- Disminución >50% dosis en 76% pacientes con asma moderada.

- Omalizumab sucutáneo gran nº retiraron corticoide y 34% mantuvieron retirada.


ASMA MODERADA/SEVERA

Parece tener efecto ahorrador de esteroides sistémicos a corto-medio plazo

Buena adherencia al tratamiento con Omalizumab subcutáneo

Leve o moderada urticaria en 2 ocasiones (1 niño)


ASMA LEVE

Omalizumab iv:

- Sólo hubo mejoría significativa en la provocaciónbronquialespecífica.

- Urticaria en 1 paciente

- No se detectaron Ac anti-Omalizumab

Omalizumab aerosol:

- No afecta niveles de IgE total

- No eficacia


DISCUSIÓN

Definir mejor lo que es asma severa

Relación coste/beneficio

¿Eficacia a largo plazo?

Función pulmonar sin cambios y sin relación con otros parámetros

Seguridad: Urticaria local, prurito (sólo en niños), cefalea, parestesias.

¿Seguridad a largo plazo y con parasitismo endémico?

¿Eficacia en otras patologías mediadas por IgE?: Rinitis, d. atópica, polisensibilizados


DISCUSIÓN

Debido al coste y tiempo sería conveniente poder identificar a los potencialmente respondedores (de momento no se sabe)


OMALIZUMAB

Uso a más largo plazo

Investigación en pacientes pediátricos

Más investigación en exclusivamente asma severa

Más investigación en pacientes con múltiples alergias

Investigar coste/beneficio en asma crónico

Comparar con corticoides inhalados con o sin agonistas beta-2 de larga duración


Omalizumab en el tratamiento de comorbilidadde asma y rinitis

Vignola et al (2004) (incluye % pacientes con LABA): Omalizumab sucutáneo 28 semanas

- 33% reducción pacientes requirieron corticoides orales

- 36% reducción episodios exacerbaciones (menos que placebo pero sin significación estadística)

- 6% dejaron CI aunque no diferencias en la dosis media de CI respecto al placebo al final del estudio

- 58% pacientes significativa mejoría en la calidad de vida

- Control síntomas de rinitis alérgica persistente

- Uso de agonistas beta-2 de rescate y antihistamínicos fue similar en pacientes con Omalizumab y placebo


ITA + Anti-IgE en rinitis alérgica estacional abedul y gramíneas

Joachim Kuehr el al (2002) (6 meses: antes y durante estación polínica)

- Eficaz

- 48% reducción de síntomas en comparación con ITA solo

- Anti-IgE 45 días antes comienzo de la estación polínica

·Podría ser eficaz en pacientes polisensibilizados

·Efecto complementario con ITA


Omalizumab en el tratamiento de la Rinitis Alérgica perenne

Chervinsky et al (2003) (Omalizumab subcutáneo 16 semanas):

- Mejoría sintomática incluso entre pacientes con no respuesta previa a ITA ni corticoides tópicos nasales

- Dismunución anti-H1 de rescate

- Mejora calidad de vida

- 53% pacientes control completo o marcada mejoría de los síntomas


Xolair® (%)n=1763

Placebo (%)n=1278

Xolair® resumen de seguridadanalisis conjunto estudios de fases IIB/III

acontecimientos adversos más frecuentes (≥5% pacientes)

Viral infection 23 28Headache 23 24.5Upper respiratory tract infection 20 22Pharyngitis 12 12Sinusitis 11.5 16Rhinitis 8 10Cough 8 11Back pain 7 8Bronchitis 5 7Fever 5 5Arthralgia 5 5Diarrhea 4 5Dyspepsia 3.5 6

Acontecimiento adverso


Xolair® (%)n=1619

Placebo (%)n=1133

Any injection site reaction 45 43

Injection site reaction* 42 38.5

Pain 16.5 16

Induration 5 5.5

Mass 0.2 0.1

Inflammation 0.1 0.2

Unknown 0.1 -

*Includes bruising, redness, warmth, burning, stinging, itching and hives

Acontecimiento adverso

Xolair® resumen de seguridadanalisis conjunto estudios de fases IIB/III

tolerabilidad local)


xolair® (omalizumab) anti-ige · reacción hipersensibilidad tipo i holgate st. qjm 1998 febrero...

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